Beyaz Madde Hasarında Astrosit Mitokondri Bölüm 4

Glial Hücre Etkileşimleri ve Beyaz Madde Fonksiyonunda Astrosit Mitokondrinin Rolü

İşlevsel olmayan mitokondrinin glial hücre fonksiyonundaki rolü ve bunun nöronal homeostazis ve beyaz madde fonksiyonu üzerindeki etkileri büyük ölçüde yeterince araştırılmamıştır. Bunun altında yatan nedenlerden biri, beyaz madde ve glial hücrelerin nöronlara göre hasara daha dayanıklı olması nedeniyle ölmedikleri veya yaralanmadıkları şeklindeki yanlış algıdır.

Bellekle İlişkideki Bozukluklar İster fiziksel ister psikolojik olsun, işlev bozukluğu belleğe zarar verebilir. Çünkü hafıza, insan beyninin işleyişinin önemli bir parçasıdır ve işlev bozukluğu, beynin düzgün çalışmadığının bir işaretidir.

Örneğin, fiziksel işlev bozukluğu, kişinin fiziksel ve zihinsel sağlığını etkileyen faktörler olan uyku eksikliği, yetersiz beslenme, egzersiz eksikliği vb.'yi içerir. Bu faktörler kişinin vücudunun yük altına girmesine ve doğal olarak iyileşememesine neden olabilir. Vücuda yük geldikten sonra beyin de etkilenir. Sonuç olarak, bu işlev bozuklukları konsantre olma, muhakeme etme ve esneklik yetersizliğine yol açarak hafızayı etkileyebilir.

Psikolojik bozukluklar arasında kaygı, depresyon, stres vb. yer alır. Bu duygular, olumsuz duygulara ve olumsuz düşüncelere yol açabilir. İnsanlar bu duygular içindeyken beyin, nöron bağlantılarını ve dopamin üretimini etkileyerek hafıza kaybına yol açar.

İyi sağlık ve daha iyi hafıza sağlamak için sağlıklı beslenmeyi, yeterli uykuyu, orta düzeyde egzersizi ve azaltılmış stresi içeren sağlıklı bir yaşam tarzını sürdürmemiz gerekir. Bu, beynin daha iyi çalışmasına yardımcı olur, hafızayı ve bilişsel işlevi geliştirir, yaşam kalitesini ve mutluluğu artırır.

Kısacası, iyi bir fiziksel ve zihinsel sağlık, iyi bir hafızayı korumanın anahtarıdır. Olumlu ve sağlıklı bir yaşam tarzına ve zihniyete uyum sağlayarak, işlev bozukluklarının olumsuz etkilerini daha iyi önleyebilir, üstesinden gelebilir ve beynimizi sağlıklı ve verimli çalışır durumda tutabiliriz. Hafızayı geliştirmemiz gerektiği görülebilir ve Cistanche Deserticola hafızayı önemli ölçüde geliştirebilir çünkü Cistanche Deserticola, hafızayı geliştirmek de dahil olmak üzere birçok benzersiz etkiye sahip geleneksel bir Çin tıbbi malzemesidir. Cistanche Deserticola'nın etkinliği, tanik asit, polisakkaritler, flavonoid glikozitler vb. dahil olmak üzere içerdiği birçok aktif bileşenden gelir. Bu bileşenler, beyin sağlığını çeşitli şekillerde geliştirebilir.

Belleğinizi geliştirmenin yollarını bilin'e tıklayın

Gerçekten de oligodendrositler, astrositler ve mikroglialar, enerji üretmek için öncelikle glikolize bağımlı olduklarından ve nöronlardan daha yüksek bir antioksidan kapasiteye sahip olduklarından, mitokondriyal fonksiyonun bozulması üzerine dejenere olmazlar. Ancak oligodendrositler, aksonlar ve miyelin, Ca2+ sinyalindeki değişiklikler, iltihaplanma ve oksidatif stres nedeniyle uzun süreli hasara neden olur ve beyaz madde fonksiyonunun bozulmasına neden olur.

Dahası, son kanıtlar mitokondriyal metabolizmanın ve sinyallemenin glial hücre fonksiyonunda ve yakındaki nöronal destekteki rolünü vurgulamaktadır. Tablo 1, astrosit mitokondrinin fizyolojik, patofizyolojik durumu veya yaşlanmanın rolüne ilişkin temel bulgulara genel bir bakış sunmaktadır.

Astrositler ve oligodendrositler embriyonik ektodermden kaynaklanırken, mikroglia mezodermden kaynaklanır ve embriyogenez sırasında omurgalı beynine girer. Gelişmeler sayma teknikleri, nöronların glial hücrelere genel oranının beyindeki farklı bölgeler arasında değişmesine rağmen, insan beyninin tamamında ~1:1 glia/nöron oranının mevcut olduğunu göstermiştir [170].

Oligodendrositler, akson miyelinasyonundan sorumludur ve aksonlara, boşluklarla ayrılmış miyelinin düğümler arası bölümleri (Ranvier düğümleri) tarafından düzenli aralıklarla kesilen sinir uyarısı iletimini artıran bir "yalıtım kaplaması" sağlar [171].

Oligodendrositler hem gri maddede hem de beyaz maddede bulunur, ancak bunlar beyaz maddedeki tüm hücrelerin büyük bir kısmını oluşturur. Mikroglial hücreler merkezi sinir sistemi (CNS) boyunca dağılmış yerleşik makrofajlardır [172].

Doğuştan gelen bağışıklık hücreleri olan mikroglialar enfeksiyon, doku hasarı veya ksenobiyotikler tarafından aktive edilir. Aktivasyon üzerine mikroglia sitoplazmik uzantılarını geri çeker ve hasar bölgesine göç eder, orada çoğalır ve antijen sunan hücreler haline gelir. Astrositlerde, IFN uyarımı MHCII ekspresyonunu artırırken, antijenlerin yüzeyde tutulmasını uzatmak için endositoz inhibe edilir [173].

Mikroglia fagositozu dejenere eden hücreler, sitokinler, kemokinler ve nörotrofik faktörler gibi immün düzenleyici ve nöromodülatör faktörlerin kaynağı olarak görev yapar. Mikroglia, endotoksinler, sitokinler, kemokinler, yanlış katlanmış proteinler, serum faktörleri ve ATP için hücre yüzeyi reseptörleri tarafından aktive edilebilir. Hafif aktivasyon önemli bir adaptif immün yanıt olsa da, mikrogliaların sürekli aktivasyonunun veya aşırı aktivasyonunun nörodejenerasyona katkıda bulunduğu düşünülmektedir [174-176].

Farklı deney koşulları altında astrositlerde ve mikroglialarda apoptoz raporlarına rağmen, bu glial hücrelerin kaybı veya dejenerasyonu ile ilgili insan hastalıklarıyla ilgili çok az bilgi vardır. Bunun tersine, oligodendrositlerin multipl skleroz gibi demiyelinizan bozukluklarda dejenere olduğu ve çoğu hastalıktan doğrudan veya dolaylı olarak etkilendiği bilinmektedir. iskemi, travma ve nörodejenerasyon dahil olmak üzere CNS'de bilinen bozukluklar.

Glutamat/Ca2+ eksitotoksisitesi, iltihaplanma (sitokinler) ve oksidatif stres, bu patolojik durumlarda oligodendrosit hasarının yaygın tetikleyicileridir. Oligodendrositlerin yüksek lipid ve demir içeriği aynı zamanda onları sitokinlerin neden olduğu oksidatif hasara karşı duyarlı hale getirir [177].

Daha da önemlisi, mitokondriyal solunum/metabolizma öncelikle oligodendrosit farklılaşmasında rol oynuyor gibi görünürken glikoliz, miyelin sonrası (farklılaşmış) oligodendrositleri korumak için yeterli görünüyor [178]. Buna göre, mitokondriyal fonksiyon bozukluğuna bağlı demiyelinizasyon bozuklukları, öncelikle artan oksidatif hasar ve Serbest Yağ Asidi (FFA) metabolizmasındaki değişikliklerle bağlantılı gibi görünmektedir, ancak enerji yetmezliği ile bağlantılı değildir [179-181].

Glial mitokondri disfonksiyonu beyaz madde fonksiyonuna zarar verebilir ve çeşitli nörodejeneratif hastalıkları tetikleyebilir ve bunlara katkıda bulunabilir. Mitokondriyal Ca2+ sinyalleme modeli ve inflamasyonu ve oksidatif stresi başlatma ve bunlara katkıda bulunma kapasitesi, birlikte çeşitli hastalık patolojilerine katkıda bulunan ana yaralanma mekanizmalarını kapsar. Ancak mitokondriyal Ca2+ homeostazisinin glial sinyalleme üzerindeki etkisi hakkında çok az şey bilinmektedir.

Diğer hücre tiplerinde olduğu gibi fonksiyonel mitokondri, astrositler ve oligodendrositler, inositol1,4,5-trifosfat (IP3) reseptörlerinin (IP3R) aktivasyonu ve Ca{{6} salınımıyla oluşturulan Ca2+ dalgalarını düzenler. } endoplazmikretikulumdan (ER) [182–184]. Mitokondriyal Ca2+'nın ayrıca, sinaptik iletişimi ve uyarılabilirliği modüle eden astrositlerden vesikülerglutamat salınımını düzenlediği de gösterilmiştir[185].

Mitokondride Ca2+ birikimi aynı zamanda oksidatif fosforilasyonu ve enerji üretimini de modüle eder. ER'den Ca2+ salınımı, astrositlerde mitokondriye bağımlı enerji üretimini uyarır [186]. Yakın zamanda yayınlanan bir rapor, NCX yoluyla Ca2+ salınımının, depo tarafından işletilen Ca2+ girişine (ER depolarından Ca2+ tükenmesi tarafından tetiklenen) bağlandığını ve astrosit proliferasyonunu ve eksitotoksik glutamat salınımını düzenlediğini gösterdi [72, 187, 188].

Bu nedenle, mitokondri yalnızca Ca2+ birikimini ve dinamiklerini düzenlemekle kalmaz, aynı zamanda salınımını da düzenler. Ultrastrüktürel analiz, beyaz madde astrositlerinin mitokondrilerinin gri madde astrositlerindeki mitokondrilerden daha uzun olduğunu ortaya çıkardı [189], fakat bunun nasıl katkıda bulunduğu Hücreler arası etkileşim ve fonksiyon henüz araştırılmamıştır.

Yerel etkisine ek olarak, astrosit ağının mitokondriyal Ca2+ sinyalini ağırlaştırıp yayarak yaralanma merkezinden uzağa yayabileceğini, daha fazla hücre toplayıp beyaz maddedeki nörodejeneratif hastalıkların ilerlemesine katkıda bulunabileceğini unutmayın.

Mitokondriyal işlev bozukluğunun esas olarak aktivasyonu takiben mikroglial mitokondriyal metabolizmada meydana gelen değişiklikler nedeniyle inflamatuar yanıtları tetiklediği tespit edilmiştir. Sonuç olarak, mikroglia'nın (M1-benzeri fenotip) klasik aktivasyonunun yakın zamanda mitokondriyal OXPHOS'tan glikolize metabolik bir geçişle paralel olduğu rapor edilmiştir. bu da Pentoz Fosfat Yoluna (PPP) karbon akışını artırır [190-192].

İlginç bir şekilde, kompleks I aktivitesinin inhibisyonu mikroglial hücreleri aktive eder [193-195], mitokondriyal fisyonun bozulması ise proinflamatuar sinyallerin üretimini azaltır [196]. M2- benzeri fenotipin indüksiyonu, mitokondriyal oksijende gözlemlenebilir hiçbir değişiklikle sonuçlanmaz. tüketimi veya laktat üretimi [191]. Bununla birlikte, 3-nitro propiyonik asit ve rotenon gibi mitokondriyal toksinler, IL-4 tarafından indüklenen M2-benzeri fenotipe geçişi bozar [197].

Bu sonuçlar, mikrogliadaki mitokondriyal fonksiyon bozukluğunun, proinflamatuar M1 fenotipini şiddetlendirebileceğini ve nörotoksikproinflamatuar sitokinlerin salınmasına ve ROS/RNS oluşumunun artmasına neden olabileceğini göstermektedir [198]. Mikrogliadan salınan proinflamatuar sitokinler aynı zamanda mikroglia aktivasyonunu güçlendirmek için TNF de üretebilen astrositleri "aktive eder". Enflamasyon çoğu nörolojik bozukluğun önemli bir nedenidir.

Sonuç olarak, mikroglia ve astrositlerin ortak kültürleri, her iki aktif hücre tipinin tek başına ürettiğinden daha fazla nörotoksik faktör üretir [199]. Astrositlerin birincil kültürlerini kullanan çalışmaların çoğu, tostosit aktivasyonuna önemli ölçüde katkıda bulunan en az %5 mikroglia içerdiğinden, mikroglia yokluğunda astrositlerin etkinleştirilip etkinleştirilemeyeceği hala belirsizdir [200, 201].

Astrosit mitokondrisinin nöronlarla karşılaştırıldığında yetersiz mitokondriyal solunuma ve artmış ROS oluşumuna sahip olmasına rağmen, astrositlerde oksidatif hasara karşı artan direnç gözlemlenmiştir [202]. İlginç bir şekilde karşılaştırmalı bir çalışma, astrositlerin oksidatif hasara karşı mikroglia veya oligodendrositlerden daha dirençli olduğunu göstermiştir[203].

Astrositler daha yüksek seviyelerde endojen antioksidanlar ve NADPH ve G6PD (glikoz-6-fosfat dehidrojenaz) içeren antioksidan sistemler içerir. Astrositlerin nöronal redoks homeostazisi için önemi, astrositlerin koşullu tükenmesinin oksidatif stres nedeniyle nöronal hasarı teşvik ettiğini gösteren yeni bir çalışmayla ortaya konmuştur [204].

Bu çalışma, astrositler ve nöronlardaki redoks homeostazisinde mitokondrinin rolünün ne olduğu sorusunu gündeme getirmektedir. Nöronlara aktarımı nedeniyle veya elektrofillerin detoksifikasyonu nedeniyle GSH kaybının, astrositleri GSH öncüllerini yenilemeye teşvik etmesi beklenir. İlginç bir şekilde, GSH tükenmesi astrositlerdeki mitokondriyal aktiviteyi artırır [205], ancak bu fenomeni düzenleyen kesin mekanizmalar hala belirsizdir.

Metabolizma, redoks homeostazisi, Ca2+ sinyali, inflamasyon ve hücre ölümünü içeren glial hücre fonksiyonunda mitokondrinin rolüne ilişkin bu kısa genel bakış, glial hücrelerde mitokondriyal sağlığın önemini ve bunun nöronal fonksiyonla ilişkisini açıkça göstermektedir. Ancak bu derleme aynı zamanda glial hücrelerdeki mitokondri fonksiyonuna ilişkin sınırlı anlayışımızı ve hızla genişleyen bu alanda daha fazla araştırma yapılması ihtiyacını da vurgulamaktadır.

Mitokondrinin nörolojik bozukluklardaki rolüne ilişkin yanıtlanması gereken birçok soru var; bu da mitokondriyal sağlık ve işlev bozukluğu hakkında nöronal hücrelerin dışında daha kapsayıcı bir bağlamda düşünmenin zamanının geldiğini gösteriyor. Mitokondriyal mtPTP'nin, ortak patolojisi Ca2+ tarafından tetiklenen ve oksidatif stres tarafından güçlendirilen mitokondriyal işlev bozukluğuna dayanabilen çok çeşitli insan hastalıklarında anahtar bir rol oynadığı açıkça ortaya çıkmıştır [206].

Reaktif oksijen türleri aksonal dejenerasyona ve aksonal taşınmada azalmaya neden olur, bu da Alzheimer hastalığı [207], amyotrofik lateral skleroz [208], Parkinson hastalığı [209] ve Huntington hastalığı [210] dahil olmak üzere aksonal distrofilere ve nörodejenerasyona yol açar.

Aksonal bütünlüğün korunmasında aksonal taşınmanın önemi göz önüne alındığında, oksidatif stresin aksonal taşınmayı nasıl etkilediği ve bunun yüksek ROS seviyelerinin zararlı etkilerine katkıda bulunup bulunmadığı hakkında şaşırtıcı derecede az şey bilinmektedir. MtPTP için küçük moleküllü inhibitörleri araştıran son gelişmeler, yüksek terapötik değere sahip bileşikleri temsil etmektedir. çünkü mtPTP aktivasyonu ve açılması birçok hastalık için ortak bir hedef oluşturur [206].

Sonuç olarak, multipl skleroz, amyotrofik lateral skleroz, Alzheimer hastalığı, Parkinson hastalığı, Huntington Hastalığı ve felç gibi en yaygın ve tedavi açısından zorlu insan hastalıklarının bazıları için hedefe yönelik küçük moleküllü terapötiklerin araştırılması ilerlemektedir.

Örneğin iskemi-reperfüzyon hasarı, mtPTP açılmasının herhangi bir dokudaki iskemik hasarda önemli bir rol oynadığı önemli bir hastalıktır ve bu durum en çok kalp ve beyindeki iskemik hasarda belirgindir. İskemi-reperfüzyon hasarının önemli bir yolu olan eksitotoksisite, öncelikle mtPTP açılmasını indükleyen glutamat ve NMD reseptör aktivasyonu tarafından tetiklenebilen Ca2+'nin nöronlara aşırı girişi ile karakterize edilir.

Alzheimer hastalığı, yaşlılarda en sık görülen zihinsel engellilik biçimidir ve Ca2+ dishomeostazisine yol açan çeşitli mekanizmaların birleşmesi, mtPTP'yi aktive ederek nöronların ve yakındaki hücrelerin apoptozunu başlatır.

Dopaminerjik nöronlar, bağımsız kalp pili aktivitesi ve tonik dopamin salınımı için belirgin bir şekilde voltaja bağlı L-tipi Ca2+ kanallarına bağımlıdırlar [211]. Sonuç olarak, bu hücreler mitokondrinin Ca2+ tamponlama kapasitesindeki bozulmalara karşı özellikle savunmasızdır ve bu da Parkinson hastalarında mtPTP açılmasına yol açar. Huntington hastalığı, sonuçta yetişkinlikte ölüme yol açan Huntingtin'i (Htt) kodlayan gendeki mutasyonların neden olduğu motor, bilişsel ve psikiyatrik rahatsızlıklarla sonuçlanan ilerleyici bir genetik bozukluktur ve patogenezinde mtPTP'ye bağlı mitokondriyal kusurları içeren başka bir örnektir.

Amiyotrofik lateral sklerozda, etkilenen motor nöronlar mitokondriyal şişme ve parçalanma gösterir ve mitokondriyal Ca2+, mtPTP açılmasına yol açan anormal membran depolarizasyonlarına neden olur.

Multipl skleroz, genç ve orta yaşlı erişkinlerde en sık görülen sakatlığa neden olan hastalıktır ve aksonal dejenerasyon, MS patogenezinin kritik bir parçası ve kalıcı sakatlığın önemli bir belirleyicisidir. İyonik dengesizlikler ve ROS'un yol açtığı aksoplazmik Ca2+ aşırı yükünün arttığı varsayılmaktadır. tomitokondriyal fonksiyon bozukluğuna yol açar ve sonuçta MS'te aksonal dejenerasyon için kritik olabilecek PTP'nin patolojik açılmasına neden olur [211].

Bu nedenle, bu tür mtPTP inhibitörlerinin çok önemli bir rol oynayabileceği insan patolojilerinin uzun bir listesi vardır. Mitokondriyal disfonksiyona katkıda bulunmanın geleneksel olarak nöronlara ve aksonlara atfedildiğini unutmayın.

Glia-akson etkileşimlerinin metabolizma, sinyalleşme ve fonksiyon açısından önemi artık kabul edilmektedir, ancak astrosit mitokondrisinin bu hastalıkların patogenezindeki rolünün ne olduğuna ilişkin sorular şu anda cevapsız kalmaktadır. Bu soruları ele alan gelecekteki araştırmalar, nörodejeneratif hastalıkların daha iyi anlaşılmasını ortaya çıkaracak ve yeni terapötik hedefleri belirleyecektir.

Teşekkür

Bu çalışma Ulusal Yaşlanma Enstitüsü'nden (NIA, AG033720) ve Ulusal Nörolojik Hastalıklar Enstitüsü'nden (NINDS, NS094881) SB'ye verilen bağışlarla desteklenmiştir. Bu makalenin düzenlenmesine yardımcı olduğu için Dr. Chris Nelson'a teşekkür ederiz.

Referanslar

1. Verkhratsky A, Nedergaard M (2018) Astroglia Fizyolojisi. Physiol Rev 98:239–389. 10.1152/physrev.00042.2016 [PubMed: 29351512]

2. Zonta M, Angulo MC, Gobbo S, Rosengarten B, Hossmann KA, Pozzan T, Carmignoto G (2003)Nörondan astrosite sinyal iletimi, beyin mikrodolaşımının dinamik kontrolünün merkezinde yer alır. NatNeurosci 6:43–50. 10.1038/nn980 [PubMed: 12469126]

3. Iadecola C, Nedergaard M (2007) Serebral mikro damar sisteminin glial düzenlenmesi. Nat Neurosci10:1369–1376. 10.1038/nn2003 [PubMed: 17965657]

4. Takano T, Tian GF, Peng W, Lou N, Libionka W, Han X, Nedergaard M (2006) Serebral kan akışının astrosit aracılı kontrolü. Nat Neurosci 9:260–267. 10.1038/nn1623 [PubMed: 16388306]

5. Chesler M, Kaila K (1992) pH'ın nöronal aktiviteye göre modülasyonu. Trendler Neurosci 15:396–402.10.1016/0166-2236(92)90191-a [PubMed: 1279865]

6. Han X, Chen M, Wang F, Windrem M, Wang S, Shanz S, Xu Q, Oberheim NA, Bekar L, BetstadtS, Silva AJ, Takano T, Goldman SA, Nedergaard M (2013) İnsan glial progenitörünün ön beyin aşılaması Hücreler yetişkin farelerde sinaptik plastisiteyi ve öğrenmeyi artırır. Hücre Kök Hücresi 12:342–353.10.1016/j.stem.2012.12.015 [PubMed: 23472873]

7. Wang DD, Bordey A (2008) Astrosit macerası. Prog Nörobiyol 86:342–367. 10.1016/j.pneurobio.2008.09.015 [PubMed: 18948166]

8. Belanger M, Allaman I, Magistretti PJ (2011) Beyin enerji metabolizması: astrosit-nöronmetabolik işbirliğine odaklanmak. Hücre Metab 14:724–738. 10.1016/j.cmet.2011.08.016 [PubMed: 22152301]

9. Brown AM, Tekkok SB, Ransom BR (2002) Hipoglisemi ve beyaz madde: akson hasarının patofizyolojisi ve glikojenin rolü. Diabetes Nutr Metab 15:290–293 tartışma 293–294 [PubMed:12625471]

For more information:1950477648nn@gmail.com