HECT E3 Ubikitin Ligazlarının NEDD4 Alt Ailesinin Nörogelişim ve Nörodejenerasyondaki Rolleri Bölüm 2

NEDD4-benzeri ubikuitin protein ligaz 1 (NEDL1) veya 2 (NEDL2) olarak da bilinen, E3 ubikuitin protein ligaz 1 (HECW1) ve 2 (HECW2) içeren HECT, C2 ve WW alanları en son keşfedilenlerdir. NEDD4 alt ailesinin üyeleri.

Biyoteknolojinin sürekli gelişmesiyle birlikte insanlar hücresel proteinler ve hafıza arasındaki ilişkiye giderek daha fazla ilgi duyuyor. Araştırmalar, proteinin hücrelerdeki en temel biyomolekül olduğunu ve insan vücudunun çeşitli doku ve organlarında önemli rol oynadığını, hafıza üzerindeki etkisinin göz ardı edilemeyeceğini göstermektedir.

Proteinler insan vücudunda çeşitli formlarda bulunur ve bunların en önemlileri nöronal proteinlerdir. Nöronal proteinler, nöronlarda büyük miktarlarda bulunan ve nöronal aktivitenin önemli bir bileşeni olan bir protein sınıfıdır. Araştırmalar nöron proteinleri ile hafıza arasında güçlü bir bağlantı olduğunu gösteriyor. Nöron proteinlerinin sentezi ve bozulması hafızanın temelini oluşturur. Ancak bu süreçte hücredeki protein sentez hızı, bozulma hızından daha hızlı olduğunda iyi anılar oluşturulabilir ve korunabilir. Bu nedenle nöronal proteinlerin stabilitesinin korunması insanların hafızası için çok önemlidir.

Nöronal proteinlerin yanı sıra vücuttaki diğer proteinler de hafızayı etkileyebilir. Örneğin, hücresel enerji metabolizması yolundaki ATP'ye bağımlı protein kinaz (AMPK), hücre içi enerji metabolizmasının önemli bir düzenleyicisidir. Çalışmalar, AMPK aktivitesinin teşvik edilmesinin beyin dokusundaki protein sentezi oranını artırabildiğini ve dolayısıyla hafızayı geliştirebildiğini göstermiştir.

Aynı zamanda insan vücudunda yüksek kaliteli protein açısından zengin bazı gıdaların tüketilmesi, hücrelerdeki protein sentezi oranını da destekleyerek hafızayı geliştirebilir. Örneğin protein açısından zengin balık, et, yumurta ve diğer gıdalar insan vücuduna yüksek kalitede protein sağlayabilir.

Özetle hücresel proteinler ile hafıza arasında yakın bir bağlantı vardır. Nöron proteinlerinin stabilitesinin korunması ve hücrelerde protein sentez hızının arttırılması, insanların hafızasının geliştirilmesi açısından çok önemlidir. Hücre metabolizma hızını artırmak için diyete dikkat etmeli, kaliteli protein açısından zengin besinler yemeli ve fiziksel egzersizi güçlendirmeliyiz, bu da hafıza seviyemizi geliştirmemize yardımcı olacaktır. Belleği geliştirmemiz gerektiği görülebilir ve Cistanche Deserticola hafızayı önemli ölçüde geliştirebilir, çünkü Cistanche Deserticola'nın antioksidan, antiinflamatuar ve yaşlanma karşıtı etkileri vardır, bu da beyindeki oksidasyonu ve inflamatuar reaksiyonları azaltmaya yardımcı olabilir, böylece beyni korur. sinir sisteminin sağlığı. Ek olarak, Cistanche Deserticola sinir hücrelerinin büyümesini ve onarımını da teşvik edebilir, böylece sinir ağlarının bağlantısını ve işlevini geliştirebilir. Bu etkiler hafızayı, öğrenmeyi ve düşünme hızını artırmaya yardımcı olabilir ve ayrıca bilişsel işlev bozukluklarının ve nörodejeneratif hastalıkların gelişimini de önleyebilir.

Kısa süreli hafızayı geliştirmek için Bil'e tıklayın

Bu iki proteinle ilgili fonksiyonel çalışmalar henüz yeni başlıyor. NEDL1, Dishevelled-1'in (Dvl1) [5,52,53] her yerde bulunması ve bozulması yoluyla Wnt sinyal yolunda yer alır.

Son bulgular, NEDL1'in aynı zamanda Smad4'ün yaygınlaşması yoluyla TGF sinyal yolunda da yer aldığını desteklemektedir [54]. Bu iki protein, HECW1 ve HECW2, enterik sinir sistemi ve böbrek gelişimi gibi çeşitli fizyolojik mekanizmalara müdahale ediyor gibi görünmektedir [55,56].

Yukarıda açıklandığı gibi NEDD4 E3 ligaz alt ailesi çeşitli yollarla düzenlenebilir. Bu enzimler, üç alanıyla etkileşimler yoluyla çeşitli proteinlere bağlanarak pozitif veya negatif düzenlemeye yol açabilir. Pozitif düzenlemeye bir örnek, TGF-beta yolunun alt hızlarının iki SMURF proteini, NED, D4-2, WWP1 ve ITCH ligazları üzerindeki bağlanmasını kolaylaştıran Smad'ler gibi adaptör proteinlerinin etkisidir. [47,57–61].

Protein 1 ve 2'deki NEDD4 ailesi (NDFIP1 ve NDF, ITCH ve NEDD4-1'nin etkisini kolaylaştırır [62,63). İki WW bölgesi arasındaki küçük diziler olan WW bağlayıcı peptidler, bu E3 ligazlarındaki HECT katalitik alanı ile etkileşime girer ve bu etkiyi sağlar. NEDD4 alt ailesi proteinlerinin kendi kendini düzenlemesine neden olur. Bu etkileşimler, katalitik alanın aktivitesini engeller ve bazen oto-ubikuitinasyonu tetikler [64].

NEDD4 alt ailesi üyeleri ayrıca çeviri sonrası değişikliklerle de düzenlenebilir. Örneğin NEDD4-2 için fosforilasyondan daha önce bahsetmiştik. Çalışmalar aynı zamanda SMURF2'nin SUMOilasyonunu ve SMURF ligazları I, TCH, NEDL1 ve NEDL2'nin neddilasyonunu da gözlemlemiştir [65].

4. Nörogelişimde NEDD4 E3 Ligazları

Birçok çalışma, E3 ubikuitin ligazlarının, kök hücrelerin ve progenitörlerin çoğalmasından nöronal farklılaşmaya, olgunlaşmaya ve işlevselliğe kadar CNS gelişiminde önemli roller oynadığını desteklemektedir [2,66].

NEDD4 alt ailesi üyeleri, CNS gelişiminin bu çeşitli aşamalarında aktif olarak yer alıyor gibi görünmektedir. CNS gelişiminin ilk aşaması, farklılaşmamış beyin hücrelerinin çoğalmasıdır. Kemik morfogenetik proteini BMP, TGF- gibi çeşitli hücre sinyal yolları bu aşamada güçlü bir şekilde rol oynar. ve Wnt sinyal yolakları, bunların tümü yukarıda açıklandığı gibi kısmen HECT E3 SMURF1 ve SMURF2 tarafından düzenlenir [48,57,67].

NEDD4-1'nin hücre proliferasyonunu teşvik ettiği bilinmektedir [68], susturulması in vitro hücre proliferasyon hızını önemli ölçüde azaltan WWP2 gibi [69]. NEDD4-1 üçüncü WW alanıyla FGFR1'in kanonik olmayan sekansına (PY olmayan motif) bağlanır ve bunun her yerde bulunmasıyla sonuçlanır [70].

FGF/FGFR1 (fibroblast büyüme faktörü/reseptör 1) sinyal yolu, CNS gelişimi için başka bir önemli yoldan oluşur. Örneğin CNS'de hipokampal büyüme için gereklidir çünkü farelerde gelişim sırasında hipokampal progenitörlerin ve kök hücrelerin çoğalmasını teşvik eder [71]. Nöral kök hücre havuzunun bakımı ve kendini yenilemesi de Hedgehog sinyal yolunu gerektirir.

Hedgehog transkripsiyon faktörü Gli1, Hedgehog sinyalini baskılayan ITCH'ye bağımlı yaygınlaşma için Numb proteini tarafından hedeflenir [72]. ITCH'deki kesik mutasyonların, çoklu sistem otoimmün hastalıkları, dismorfik özellikler, göreceli mac, mikrosefali ve gelişimsel gecikme ve bilişsel bozukluk dahil nörogelişimsel anormallikleri olan çocuklarda tanımlandığını belirtmek ilginçtir [73].

CNS gelişiminin ikinci aşaması, beyin ve omurilikteki hücrelerin göçünü ve bunların belirli tipteki nöronlara ve glial hücrelere farklılaşmasını içerir. WWP1 ve WWP2 nakavtı akson defektleriyle sonuçlanır; piramidal nöronlarda dendrit polaritesi ve anormal laminer kortikal dağılım şunu gösterir: bu NEDD4-benzeri E3ligazlar, gelişmekte olan nöronların uygun polarizasyonu için gereklidir [74].

SMURF1, Rho GTPaz'ın düzenlenmesiyle nörit büyümesini teşvik eder [75]. Ayrıca protein kinaz A tarafından Treonin 306 üzerindeki fosforilasyonu akson oluşumunu teşvik eder. Bu fosforilasyonun önlenmesi, in vivo olarak kortikal nöronlarda polarizasyonun değişmesine neden olur [76].

NEDD4-1/small GTPase Rap2A sinyal yolu, nöronlardaki nörit büyümesini ve ağaçlaşmayı düzenler [77]. NEDD4-2 ayrıca aksonal büyümeyi de destekler [78]. NEDD4-2'deki genetik varyantlar, periventriküler nodüler heterotopi, polimikrogiri, makrosefali, yarık damak ve sindaktili hastalarında gözlenmiştir [79], bu da NEDD4-2'nin nöron göçünde bir rol oynadığını düşündürmektedir.

HECW2, nörogelişimde bir başka önemli NEDD4 HECT E3 ligazından oluşur. Nörojenez ve nörogelişim için çok önemli bir faktör olan p73'ü stabilize eder. p73 ekspresyonu olmayan fareler, hipokampaldisgenez ile birlikte ciddi nörogelişimsel anormallikler göstermektedir [81]. Son zamanlarda, HECW2 genindeki de novo mutasyonlar, epilepsi, entelektüel d, verimlilik ve makrosefali gibi nörogelişimsel hastalıkları olan yatan hastalarda tanımlanmıştır [82-85].

CNS gelişiminin üçüncü aşaması, hem bölgeler içinde hem de bölgeler arasında nöronlar arasında sayısız bağlantının oluşmasını içerir. Fosfataz ve tensin homologu (PTEN), her yerde bulunma ve ardından bozunma için NEDD4-1'nin bilinen bir hedefidir.

PTEN ve NEDD4-1 arasındaki etkileşim, sinaptik bağlantıların kurulmasında rol oynuyor gibi görünüyor. NEDD4-1, Xenopus retinal ganglion hücrelerinde ifade edilir; burada E3 ligazının işlevsizliği, terminal dallanmanın ciddi şekilde engellenmesine yol açar. Bu inhibisyonun, PTEN'in NEDD4-1'nin aracılık ettiği aşağı regülasyonundan kaynaklandığı düşünülmektedir. Aslında, PTENin işlevsiz NEDD4-1 hücrelerinin azalması dallanma kusurlarını kurtardı [86].

İlginç bir şekilde, NEDD4-1'nin AMPA reseptörlerini her yerde çoğaltarak onların endositozunu teşvik ettiği de gösterilmiştir [87]. Yakın zamanda yapılan bir çalışma, NEDD4-1 genindeki polimorfik hizmleri şizofreni ve bilişsel işlev bozukluklarıyla ilişkilendirmiştir [88]. NEDD4-2, iyon kanallarının ve taşıyıcıların E3 ligazı olarak adlandırılır çünkü Xenopus oositlerinde birkaç Nav kanalının aktivitesini güçlü bir şekilde inhibe ettiği gösterilmiştir.

Kortikal nöronlarda voltaj kapılı kanallara etki ederek hücre içi sodyum konsantrasyonunu kontrol eder. Bu, NEDD4-2 eksikliği olan farelerden alınan fetal kortikal nöronlarda gösterilmiştir [89]. İnsanlarda yapılan bir çalışma, ışığa duyarlı genelleştirilmiş epilepside NEDD4-2 geninin rolünü öne sürmüştür, ancak bunun henüz kanıtlanması gerekmektedir [90]. Genel olarak bugüne kadar NEDD4 E3 ligaz ailesinden üç gen (IT, CH, HECW2, veNEDD4-2) ​​sendromik nörogelişimsel bozukluklarla ilişkilendirilmiştir.

İlginç bir şekilde, nörogelişimsel özelliklerin yanı sıra, makrosefali sürekli bir klinik tablo gibi görünmektedir. HUWE1 gibi diğer E3 ligaz kodlayan genlerle ilişkili nörogelişimsel bozukluklarda da makrosefali gözlenmiştir [91].

Yukarıda belirtildiği gibi, E3 ligazları PTEN ve PI3K-AKT-mTOR sinyal yolunda yer alan diğer proteinlerle etkileşime girer. Bu yolun çeşitli genlerindeki patojenik varyantlar, nörogelişimsel bozukluklar ve makrosefali ile birlikte aşırı büyüme sendromlarına yol açar [92].

5. Nörodejenerasyonda NEDD4 E3 Ligazları

Giderek daha fazla kanıt, ubikuitin-proteazomeroteazom kusurunun çeşitli nörodejeneratif hastalıklarda nörodejenerasyonun kötüleşmesini başlattığını veya buna katkıda bulunduğunu göstermektedir.

HECT E3 ligazlarının (nöronlarda yüksek düzeyde eksprese edilen ve protein toplanması, oksidatif, apoptoz ve glutamaterjik aktarımdaki anormallikler gibi nörodejenerasyonla ilgili süreçlere katılan proteinler) rollerinin araştırılması önemli hale gelmiştir. Protein agregat oluşumunun doğrudan patofizyolojiyle ilgili olduğu düşünülmektedir. birçok nörodejeneratif hastalığın

Araştırmacılar, Amyotrofik Lateral Skleroz (ALS), amiloi Alzheimer hastalığı (AD), -synParkinson hastalığı (PD) veya poliglutaminle genişletilmiş HuntingtinpHuntington's Huntington hastalığında (HD) TDP-43 proteinlerinin toplanmasından bahsetmişlerdir [93-95] , Örneğin. NEDD4-1, -sinükleini endozomal bölmeye hedeflemede ve -sinükleinin lizozomal bozunmasında rol oynar [96,97].

Ayrıca Drosophila'da ve PD'nin kemirgen modellerinde -sinüklein kaynaklı toksisiteye karşı koruma sağladığı da gösterilmiştir. Drosophilabrain kurtarma -sinüklein kaynaklı lokomotor kusurlarda NEDD4-1'nin aşırı ekspresyonu [98].

Üstelik NEDD4-1'nin, P-glikoprotein çoğalması yoluyla Amiloid-peptit regülasyonunda rol oynadığı gösterilmiştir [99]. Çeşitli nörodejeneratif hastalıklarda da ITCH'nin rolü gösterilmiştir.

Ataksin-3 perinükleer agregatlarının poliglutaminle genişletilmiş avlanma kalaylarında bulunur ve onlarla etkileşime girer. Aşırı ekspresyonu, stres koşulları altındaki hücrelerde yanlış katlanmış proteinin toplanmasını azaltır [100]. ITCH, WWP1, başka bir NEDD4 E3, interaSpartinhSpartinn gibi, SPG20 geni tarafından kodlanan ve kalıtsal spastik paraplejinin otozomal resesif bir formunda mutasyona uğramış bir proteindir [15].

ITCH, WWP1 ve NEDL1, meme kanseri hücre modelinde her yerde bulunur ve ErbB4 proteininin bozulmasına izin verir [101]. Epidermal büyüme faktörü reseptörünün bir üyesini kodlayan ErbB4 genindeki mutasyonlar, Neuregulin-ErbB4 yolunu bozarak, üst ve alt motor nöronların kaybıyla karakterize edilen nörodejeneratif bir hastalık olan Amyotrofik Lateral Skleroz'a (ALS) neden olur [102].

ALS'deki nörodejenere motor nöronlar, HECT E3 SMURF2'yi ve onun bazı substratları Smad2/3'ü içeren TDP-43 pozitif agregatları gösterir [103]. NEDL1 ayrıca Süperoksit Dismutaz 1 (SOD1) geninin etkisinin neden olduğu ALS ile de ilişkilendirildi.

Bu, mutanwild-typeot yabani tip SOD1 proteinlerinin proteozomal bozulmasına aracılık edebilen ve her yerde bulunabilen bir E3 ubikuitinligaz olarak tanımlandı [53]. İlginç bir şekilde, NEDL1'i kodlayan insan HECW1 geninin baskılanması üzerine farelerde, ALS'de gözlendiği gibi motor nöron dejenerasyonu ve kas atrofisi görüldü [104].

For more information:1950477648nn@gmail.com