Nörogelişimsel Bozukluklarda Otofaji Eksikliği Bölüm 1

Soyut

Otofaji, lizozom boyunca hücrenin kendi kendine sindirim yoludur ve hücresel homeostazın ve sitoproteksiyonun korunmasında kritik bir rol oynar. Hücre ve hayvan modellerinde otofajiyle ilişkili genlerin karakterizasyonu, çeşitli hücre tipleri ve dokularda otofajinin farklı fizyolojik fonksiyonlarını ortaya koymaktadır.

Otofaji güncel araştırmaların sıcak noktalarından biri ve hafıza günlük hayatımızın önemli bir parçası. İkisinin çok fazla bağlantısı yok gibi görünüyor ama çok yakın bir ilişkileri var.

Otofaji, hücrelerin bileşenlerini yakaladığı, parçaladığı ve yeniden kullandığı süreçtir. Bu süreç çoğu hücrede mevcuttur. Hücrelerdeki zararlı maddeleri temizlerken ve hücrelerin normal metabolizmasını korurken, hücrelerin ihtiyaç duyduğu besinleri de sağlayabilir.

Son yıllarda yapılan çalışmalarda otofajinin hafızayla yakından ilişkili olduğu ortaya çıktı. Otofaji, hücrelerdeki atık maddeleri ve zararlı maddeleri temizleyerek nöronların işlevini etkileyebilir ve dolayısıyla hafızanın normal çalışmasını etkileyebilir. Buna ek olarak, otofaji aynı zamanda metabolizmayı destekleyebilir ve hücre döngüsü sırasında yeni hücresel bileşenler oluşturabilir; bu da nöronların onarımı ve hafızanın geliştirilmesi için çok faydalıdır.

Ayrıca yapılan araştırmalar otofajinin hastalıkların önlenmesinde de oldukça faydalı olabileceğini ortaya çıkardı. Örneğin otofaji, yaşlılarda ve yaşa bağlı hastalıkları olan hastalarda sıklıkla görülen hücrelerde birikmiş proteinleri temizleyebilir. Bu proteinlerin temizlenmesi, nöronların ölümünü ve dejenerasyonunu etkili bir şekilde önleyebilir, böylece yaşa bağlı hastalıkların ortaya çıkmasını azaltabilir.

Kısacası otofaji hafızanın iyileştirilmesinde ve hastalıkların ortaya çıkmasının engellenmesinde oldukça olumlu bir rol oynuyor. Otofajinin ortaya çıkmasını teşvik edebilecek, hafızayı geliştirebilecek ve hastalıkların ortaya çıkmasını önleyebilecek sağlıklı bir yaşam tarzı sürdürmeye ve uygun egzersiz ve diyeti sürdürmeye dikkat etmeliyiz. Belleği geliştirmemiz gerektiği görülebilir ve Cistanche Deserticola hafızayı önemli ölçüde geliştirebilir çünkü Cistanche Deserticola, birçok benzersiz etkiye sahip olan geleneksel bir Çin tıbbi malzemesidir ve bunlardan biri hafızayı geliştirmektir. Cistanche Deserticola'nın etkinliği, tanik asit, polisakkaritler, flavonoid glikozitler vb. dahil olmak üzere içerdiği çok sayıda aktif bileşenden gelir. Bu bileşenler, çeşitli yollarla beyin sağlığını geliştirebilir.

Belleği geliştirmenin 10 yolunu bilin'e tıklayın

Merkezi sinir sisteminde, yaralı organellerin ve yanlış katlanmış protein komplekslerinin veya agregatlarının geri dönüştürülmesiyle otofaji, nöronların sinaptik fonksiyonlarına entegre edilir ve presinaptik ve postsinaptik nöronal bölmelerde farklı düzenlemelere tabi tutulur.

Çok sayıda çalışma, Alzhei-men hastalığı (AD), Parkinson hastalığı (PD), Huntington hastalığı (HD) ve amyotrofik lateral skleroz (ALS) gibi önemli nörodejeneratif hastalıklarda otofajinin nöroprotektif fonksiyonunu göstermiştir.

Son zamanlarda ortaya çıkan genetik ve genomik kanıtlar, otofajinin insan beyninin gelişiminde ve çeşitli nörogelişimsel bozuklukların önlenmesinde ortaya çıkan önemli bir rolünü ortaya koymuştur.

Burada, otofaji eksikliğinin konjenital beyin hastalıklarıyla nedensel bağlantısını gösteren kanıtları, nörogelişimde otofajinin işlev gördüğü mekanizmayı ve otofajinin terapötik potansiyelini gözden geçireceğiz.

Anahtar Kelimeler: Nörogelişimsel bozukluklar, Otizm, Nöronal otofaji, Nörogenez, Sinaptik gelişim.

giriiş

Makrootofaji (bundan sonra otofaji olarak anılacaktır), hücresel bileşenlerin parçalandığı ve lizozom yoluyla geri dönüştürüldüğü temel bir bozunma yoludur.

Beynin post-mitotik, uzun ömürlü nöronları, nöronal homeostaziyi sürdürmek amacıyla işlevsiz protein agregatlarını ve organelleri uzaklaştırmak için otofajiye dayanır. Nöronlarda, otofaji eksikliği, her yerde bulunan proteinlerin birikmesine, akson distrofisine, anormal sinaptik iletiye ve ardından gelen nörodejenerasyona neden olur. aktivite, nörodejeneratif ve nörogelişimsel bozukluklar dahil olmak üzere çeşitli insan merkezi sinir sistemi (CNS) hastalıklarıyla ilişkilidir [1,2].

Bugüne kadar, yüksek oranda korunmuş bir grup otofaji ile ilişkili gen (ATG), otofaji sürecindeki rolleriyle birlikte karakterize edilmiştir [3]. Otofaji, ULK1, ATG13L, FIP200 ve ATG101'den oluşan UNC-51-benzeri kinaz (ULK1) kompleksinin oluşumuyla başlar [4].

Hücrelerin beslenme durumuna yanıt olarak ULK1 kompleksi, sırasıyla otofajiyi başlatmak veya sonlandırmak için AMP ile aktifleştirilen protein kinazın (AMPK) veya rapamisin kompleksi 1'in (mTORC1) memeli hedefi tarafından fosforile edilebilir [5].

Besin tükenmesi koşullarında, ULK1, mTORC1 inhibisyonundan salınır ve daha sonra fagofor çekirdeklenmesi için gerekli olan VPS34 kinaz aktivitesini düzenlemek üzere Beclin1-VPS34 kompleksinin bileşenlerini fosforile eder [6, 7]. Fagoforun genişlemesi, ATG7'nin aracılık ettiği iki ubikuitin benzeri konjugasyon sistemine bağlıdır [8].

E1-benzeri bir enzim olarak ATG7, ATG16L1'e ayrıca bağlanan bir ATG5-12 kompleksi oluşturmak üzere ATG5 ve ATG12'yi konjuge edebilir. ATG16L1/ATG5-12 kompleksinin yardımıyla ATG7 ayrıca, otofagozomal membranları bağlayabilen ve kargoya yardımcı olabilen LC3-II'yi oluşturmak için protein LC3-I'in fosfoetanolamine konjugasyonunu da destekleyebilir. işe alım [9, 10].

Sonunda, otofagozom bir lizozomla birleşerek bir otoizozom oluşturur; burada sitoplazmik materyalin ve organellerin bozunması, lizozomal hidrolitik enzimlerin varlığında gerçekleşir. Büyüyen çalışmalar, otofajiyi de içeren anormal sinyal yolları ile nörogelişimsel bozukluklar arasında bir bağlantı olduğunu göstermiştir. Nörogelişimsel bozukluklar, bilişsel kusurlar ve davranış bozukluklarıyla karakterize edilen çok yönlü bir akıl hastalığı grubudur.

En sık görülen gelişimsel bozukluklar, öncelikle sosyal iletişim ve etkileşimdeki kusurların yanı sıra kısıtlı ve tekrarlayan davranışlarla teşhis edilen alan otizm spektrum bozukluklarıdır (ASD'ler) [11].

OSB'lere sıklıkla zihinsel engellilik, motor kusurlar ve duyusal işlemleme anormallikleri dahil olmak üzere diğer komorbiditeler eşlik eder [11]. Çok sayıda çalışma, OSB etiyolojisinin genetik faktörlere ve OSB gelişme riskini etkileyen çevresel faktörler gibi genetik olmayan faktörlere tamamlayıcı bir şekilde atfedildiğini ortaya koymuştur (12, 13).

OSB'nin bir alt kümesi otizmi, tüberoz sklerozu, kırılgan X sendromunu ve diğerlerini içermektedir [14]. Otofaji bozukluğunun nörogelişimsel bozukluklarla nedensel bağlantısı, insanlarda ATG7'nin zararlı, resesif varyantlarına ilişkin yeni bir raporla vurgulanmıştır [15].

Burada, otofaji düzensizliğini nörogelişimsel bozukluklara bağlayan kanıtları özetliyoruz ve otofajinin sinir gelişimi ve sinaptik fonksiyondaki kısa rollerini gözden geçiriyoruz.

Nörogelişimsel bozukluklarda otofaji düzensizliğine dair kanıtNörogelişimsel bozukluklarda otofajiyle ilişkili genlerin genetik mutasyonları

EKLEMEK

OSB genetik ve çevresel faktörlerin birleşiminden kaynaklanır. Meta-analizlerde OSB'nin kalıtsallığının %60-90 olduğu tahmin edilmektedir [16].

OSB hastaları ve kontrollerden oluşan geniş bir grup üzerinde yapılan insan genetiği çalışmaları, OSB ile ilişkili kopya numarası varyantları (CNV'ler) ve tek nükleotid varyantları (SNV'ler) dahil olmak üzere birçok nadir genetik varyantı tanımlamıştır [17, 18].

Buxbaum ve meslektaşları, eXome Gizli Markov Modelini (XHMM) atalarla eşleşen OSB vakaları ve kontrol örneklerine uygulayarak, daha önce ASD vakalarında küçük CNV'de bir artış tespit etmişti [19].

OSB vakalarında silinmeler nedeniyle bozulan genlerin zenginleştirilmesi ve yol analizleri yapılarak, maya otofaji geni Atg8'in memeli ortologları olan GABARAPL2, GABARAPL1, MAP1LC3A, GABARAP ve MAP1LC3B dahil olmak üzere otofajiyle ilişkili beş genin önemli ölçüde zenginleştiğini gözlemlediler[19]. Çalışma, otofajinin ASD'nin düzensizliğini ima ediyor.

Bu düşünceyi destekleyen yeni bir çalışma, OSB hastalarının ölüm sonrası beyninde GABARAP'ların toplanmasının arttığını ve ergen farelerde ön beyindeki GABAerjik internöronlardaki otofajinin tükenmesinin, yüksek moleküler ağırlıklı GABARAP türlerinin oluşumuna neden olduğunu bildirmiştir [20]. Otofaji eksikliği olan bu fareler, örtüşen bir dizi OSB benzeri sosyal davranış bozukluğu sergiler [20].

Genetik lökoensefalopatiler

Genetik lökoensefalopatiler, merkezi sinir sistemindeki (CNS) beyin beyaz cevher defektleri, motor bozukluk, ataksi ve bozulmuş bilişsel gelişim ile karakterize edilen bir dizi heterojen hastalıktır [21].

VPS11 geni tarafından kodlanan VPS11 proteini, membran trafiği ve lizozom-endozom füzyonunda rol oynayan CORVET (sınıf C çekirdek vakuol/endozom bağlanması) protein komplekslerinin temel bir bileşenidir.

Tam ekzo dizilemeyi kullanarak, son çalışmamız lökoensefalopati sendromlu beş kişide VPS11'in (C846G) missense varyantı için homozigotluk olduğunu bildirmiştir [14].

Çalışma ayrıca, VPS11'deki C846G mutasyonunun insan hücrelerinde otofaji yolunda bir fonksiyon kaybı gösterdiğini ve VPS11 mutasyonu taşıyan zebra balıklarının CNS miyelinasyonunda önemli bir azalma gösterdiğini göstermektedir [14]. Çalışma, bazı lökoensefalopati türlerinin altında yatan mekanizma olarak, VPS11-aracılı otofaji-lizozom kaçakçılığı yolundaki bir kusuru ortaya koyuyor.

Çocukluk ataksisi

Çocukluk çağı ataksisi çocuklarda koordinasyon ve hareket zorluklarının yanı sıra bilişsel problemlere ve gelişimsel gecikmeye yol açan nadir bir hastalıktır (22).

Yakın zamanda yapılan bir araştırma, konjenital ataksisi olan iki kardeşte otofajide çekirdek bir gen olan ATG5'te homozigot bir yanlış anlamlı mutasyon tanımlamıştır [22]. Deneklerden türetilen hücreler, otofaji aktivitesinde kusurlar göstermektedir [22].

ATG5'in homozigot mutasyonunu barındıran maya, normal hücrelerle karşılaştırıldığında daha düşük düzeyde otofaji göstermektedir [22].

Daha ileri deneyler, ATG5 içermeyen meyve sineklerine yabani tip insan ATG5'in (mutasyona uğramamış form) uygulanmasının normal hareketi geri getirebileceğini göstermektedir [22]. Bulgular, ATG5'teki mutasyonun çocukluk çağı ataksisi semptomlarından sorumlu olduğunu göstermektedir.

Birincil mikrosefali

Primer mikrosefali, baş çevresi ve beyin hacminin azalmasıyla karakterize konjenital nörogelişimsel bir hastalıktır (23).

Ekzomesekanslama analizinin tamamını kullanarak, yeni bir çalışma, ALFY'de, bir otofaji iskele proteinini kodlayan baskın bir mutasyonu, primer mikrosefali'ye neden olan bir mutasyon olarak tanımlamıştır[23].

Sonuçlar, mutant insan ALFY'sinin aşırı ekspresyonuna sahip transgenik sineklerin, insan hastalarda mikrosefali fenotipini özetlediğini göstermektedir [23]. Diğer deneyler, mutant insan ALFY'sinin değil, vahşi tip ALFY'nin, Wnt sinyalini düzenlemek için DVL3 agregatlarının uzaklaştırılmasını kontrol ettiğini göstermektedir [23].

Son zamanlarda Mason ve ark. fare beyinlerinde ALFY ekspresyonunun ortadan kaldırılmasının gelişimsel aksonal bağlantıya neden olduğunu ve majör ön beyin komissürlerinin oluşumunu bozduğunu bildirmişlerdir [24].

Toplu olarak bu bulgular, ALFY aracılı otofajinin insan beyni ve mikrosefali gelişiminde kritik bir rol oynadığını göstermektedir.

For more information:1950477648nn@gmail.com