Bacille Calmette-Guérin: Oftalmik Bir Perspektif Bölüm 2

2.4. Covid'de BCG aşısı-19

Brezilya'da yapılan büyük bir araştırma, birincil aşılamaya kıyasla yeniden aşılama ile advers olay oranlarında istatistiksel olarak anlamlı bir fark bulmadı35. Benzer şekilde, Malawi ve Brezilya'da yapılan araştırmalar, yeniden aşılama yoluyla TB'ye karşı geliştirilmiş koruma olduğuna dair hiçbir kanıt bulamadı8,60. Bu yazının yazıldığı sırada, BCG aşısının koruyucu etkilerini inceleyen yirmi çalışma bulunmaktaydı ve bunlardan 11'i sağlık çalışanlarını içeriyordu161. Dünya Sağlık Örgütü'nün Bağışıklama Uzmanlarından oluşan Stratejik Danışma Grubu (SAGE) şu anda bu tür bir koruma için BCG'yi onaylamamaktadır; yine de, yukarıdaki çalışmaların sonucu gelecekteki pandemilerle ilgili olacaktır.

Aşılamanın birincil amacı, vücudun belirli bir patojene karşı bir bağışıklık tepkisi oluşturmasına neden olarak vücudun bağışıklığını arttırmaktır. Bağışıklık, insan vücudunun, özellikle patojenleri tanıma ve ortadan kaldırma yeteneğinde kendini gösteren, patojenlerin istilasına direnme yeteneğini ifade eder.

Aşılama sırasında, aşıdaki patojen veya bileşenleri insan vücuduna enjekte edilerek vücudu bir bağışıklık tepkisi üretmeye teşvik eder ve böylece patojene karşı bir bağışıklık koruması oluşturur. Bu bağışıklık yanıtları, bağışıklık hücrelerinin aktivasyonunu ve vücutta meydana gelen bağışıklık hafıza hücrelerinin oluşumunu içerir. Patojenle daha sonra tekrar karşılaşılırsa, bağışıklık hücreleri ve hafıza hücreleri hızla bir bağışıklık tepkisi başlatacak, böylece bağışıklık tepkisinin etkisini hızla gösterecek ve patojenin istilasına direnecektir.

Bu nedenle, ilk aşılama vücudun ilgili patojenlere karşı bağışıklığını artırabilir ve vücudu ilgili patojenlerin neden olduğu enfeksiyona karşı daha dirençli hale getirebilir. Görülüyor ki bağışıklığımızı güçlendirmemiz gerekiyor. Cistanche bağışıklığı artırabilir. Cistanche, C vitamini, C vitamini, karotenoidler vb. gibi çeşitli antioksidan maddeler açısından zengindir. Bu bileşenler serbest radikalleri temizleyebilir, oksidatif stresi azaltabilir ve bağışıklığı geliştirebilir. bağışıklık sistemi direnci.

Cistanche Deserticola takviyesine tıklayın

3. BCG immünoterapisi

Modern kanser immünoterapisinin babası olarak kabul edilen William Coley, Streptococcus pyogenes'in neden olduğu erizipelli hastalarda sarkomun gerilemesine tanık olduktan sonra mikroorganizmaların immünoterapideki potansiyel rolünü tanımlamıştır28. Bir otopsi çalışması, BCG aşısı olanlarda malignite insidansının daha düşük olduğunu bildirmiştir88. Alvaro Morales, BCG'nin kanser immünoterapisinde kullanımını 1976'da tanımladı92; bununla birlikte mekanizması yavaş gelişti [87. Tümör rezeksiyonunu takiben tümör yükünü azaltmak için BCG tedavisinin kullanılması, malignitenin proksimaline canlı bakteri alma yeteneğine ve tümöre daha iyi immünolojik erişim sağlayan dengesiz bir glikozaminoglikan tabakasına bağlıdır112.

Ek olarak, BCG tarafından eksprese edilen antijen 85 ve fibronektin bağlanma proteini (FAP), ürotelyuma spesifik reseptör-ligand aracılı bağlanmayı kolaylaştırır. BCG bağlandıktan sonra ürotelyal hücrelerde MHC sınıf II moleküllerinin ekspresyonunu indükler ve bunların antijen sunan hücreler (APC)107 olarak işlev görmelerini sağlar. Ayrıca, IL-6, IL-8, GMCSF ve TNF- 135 gibi güçlü sitokin üretimi vardır. Bu olaylar, makrofajlar, dendritik hücreler, lenfositler, nötrofiller ve fibroblastlar içeren epiteloid ve dev hücreli granülomların oluşumuna yol açar (Şekil 2 A & B)111.

Karsinom in situ dahil olmak üzere tüm yüksek dereceli ve bazı düşük dereceli kasa invaze olmayan mesane kanserleri (NMIBC), IBCG tedavisi için adaydır; ancak yakın zamanda yapılan bir inceleme, yüksek riskli hastaların yalnızca yüzde 50'sinin bunu aldığını ve birincil olarak yan etkiler nedeniyle, yalnızca yüzde 16'sının -29 3-yıllık immünoterapiyi79 tamamladığını gösteriyor. IBCG alan 1316 hastadan oluşan başka bir seride, yüzde 69,5'i tahriş edici sistitten ciddi sistemik sepsise kadar değişen komplikasyonlar bildirdi. Bunların yüzde 62,8'inde lokal ve yüzde 30,6'sında sistemik komplikasyonlar vardı17. Bazı hastalar BCG immünoterapisine yanıt vermediğinden ve zayıflatılmış bir bakterinin yayılmasıyla ilişkili bazı riskler olduğundan, mikobakteriyel hücre duvarı ekstresi ve mikobakteriyel hücre duvarı nükleik asit kompleksi de araştırılmıştır71,105. Ayrıntılı immünolojik çalışmalar yapılmamasına rağmen, bu yaklaşım in situ karsinoma hastalarının yüzde 26,5'ini ve papiller tümörü olan hastaların yüzde 61,2'sini sağlam bir mesane ile en az 1 yıl boyunca hastalıksız hale getirdi71.

İlginç bir şekilde hücre duvarı bileşenleri, inaktive edilmiş ve kurutulmuş mikobakteriler içeren ve deneysel otoimmün üveit ve sempatik oftalmiyi indüklemek için emülsifiye edilmiş velojenik antijenlerle birlikte kullanılan eksiksiz Freund adjuvanının (CFA) bir parçasını oluşturur22,114; bununla birlikte, BCG ile spesifik olmayan immün stimülasyonun enfeksiyöz keratite karşı hiçbir koruyucu etkisi olmamıştır67,94,127.

4. BCG ve oküler kanser immünoterapisi

Rutgard ve arkadaşları, Yeni Zelanda albino tavşanlarında lokal olarak veya göz içinde toksik etkiler oluşturmadan BCG organizmalarının subkonjonktival uygulamasını gösterdiler119.

Bu, oküler deneysel tümörlerde BCG immünoterapisinin temeliydi119. Diğer araştırmacılar, canlı BCG veya BCG hücre duvarı bileşenlerinin tekrarlanan intralezyonel enjeksiyonları ile sığır oküler skuamöz hücreli karsinom nüksünün, aynı grup tarafından tek enjeksiyonların kullanıldığı önceki bir çalışmasına kıyasla azaldığını gözlemlediler120. Her iki çalışma da, PPD'ye karşı gecikmiş aşırı duyarlılığın, tümör gerilemesi gösteren hayvanlarda daha uzun süre devam ettiğini gösterdi.

5. BCG ve deneysel üveit

Larson ve çalışma arkadaşları daha önce Hollanda kuşaklı ve Yeni Zelanda tavşanlarında vajinal damlatma, intrakorneal enjeksiyon ve korneanın kazınması yoluyla uygulanan Herpes virüsü hominis tip 2'ye karşı korumada BCG'nin rolünü göstermişti67. Bunu takiben Tabbara ve arkadaşları, BCG'nin mikrobiyal oküler enfeksiyonlara spesifik olmayan direnç sağlama potansiyelini test ettiler (Şekil 3). Bir grup tavşan intravenöz BCG uygulanarak aşılandı, ikinci grup tek taraflı retrobulber BCG enjeksiyonu aldı ve kontrol olarak görev yapan üçüncü grup tek taraflı retrobulber normal salin enjeksiyonu aldı130. Daha sonra, suprakoroidal boşluğa Toksoplazma organizmaları enjekte edilerek deneysel toksoplazmik retinokoroidit oluşturuldu. Her üç grupta da korioretinal dokulardan Toksoplazma izole edilmesine rağmen, oküler inflamasyonun başlangıcı değişkendi ve TB gruplarında şiddeti azaldı. İntravenöz uygulama, retrobulbar grubuna kıyasla daha fazla korumaya sahipti. Toksoplazma antikorları sadece bir hayvanda tespit edildi; ancak bunun nedeni, doğuştan gelen bağışıklık sisteminin muhtemelen organizmaları ortadan kaldırması olabilir. Hem mikobakteriler hem de Toksoplazma, hücre içi patojenlerdir ve Th1-tipi bir bağışıklık tepkisine neden olurlar74.

Castro ve iş arkadaşları, talidomidin anti-inflamatuar potansiyelini test etmek için yeni bir oküler inflamasyon tavşan modeli tasarladılar23. Bağışıklık sistemini harekete geçirmek için iki deri altı BCG enjeksiyonundan sonra, panüveiti indüklemek için BCG'yi intravitreal olarak enjekte ettiler. Oküler dokularda enflamatuar proteinler N-asetil-b-glukozaminidaz ve miyeloperoksidazda bir artış gösterdiler ve bu artış, tek bir intravitreal talidomid enjeksiyonunun ardından azaldı. Yazarlar ayrıca elektrofizyoloji ve histopatoloji ile yanıtı doğruladılar.

6. Oküler immünoloji ve retinal otoimmünite

Otoimmün uveal ve retinal bozuklukların gelişimindeki kritik olaylardan bazıları, MHC II antijenlerinin anayasal olmayan bir ifadesi, retinal çözünür antijen (Retinal-S Ag), interfotoreseptör retinoid bağlayıcı reseptör (IRBP) gibi doğal bir antijeni içeren moleküler taklittir. ) ve poliklonal aktivasyon yoluyla çok çeşitli otoreaktif lenfositlerin üretilmesi. Lipopolisakkaritler (LPS) gibi hücre duvarı bileşenleri buna dahil olur. Retinal yerleşik hücreler tarafından MHC II antijenlerinin anayasal olmayan ekspresyonu, bunların sızan hemopoietik hücrelere benzer şekilde işlev görmelerini sağlar. Retinal pigment epiteli, vasküler endotel ve nörosensoriyel retinadaki diğer hücreler APC'ler olarak görev yapabilir75,78. BCG'ye bağlı bir üveit vakasında, Garip ve arkadaşları PPD, retinal-S Ag, IRBP, IRBP-peptit ve hücresel retinal bağlayıcı proteine ​​(CRALBP)42 yanıt olarak proinflamatuar sitokinlerin salgılanmasının yanı sıra proliferasyon sergilediler. M. tuberculosis, BCG ve retinal antijenlerden elde edilen proteinler arasında anlamlı amino asit dizisi homolojisi bulundu ve bu, bu hastada potansiyel bir üveit nedeni olarak moleküler taklidi düşündürür.

BCG'nin neden olduğu otoimmüniteye ilişkin daha fazla kanıt, reaktif artrit vakaları üzerine yapılan çalışmalardan gelmektedir10. LPS ve nükleik asitler gibi bakteriyel fragmanların neden olduğu otoreaktif T lenfositlerin tetiklediği immün aracılı bir sendromdur. HLA-B27'nin reaktif artritte prevalansı yüzde 30 ile yüzde 50 arasında değişmektedir (10.154). Mikobakteriyel antijenler, özellikle 65-kD ısı şoku proteini ve HLA-B27 doku antijeni arasındaki çapraz reaktivite de tartışılmıştır139. İngiliz literatüründeki dört vakadan üçü BCG'nin dördüncü döngüsünden sonra, diğeri beşinci döngüden sonra reaktif artrit geliştirmiştir50,53,107,121. Bu muhtemelen yinelenen güçlendirici etkinin bir ön koşulunun altını çiziyor. Bu vakalardan birinin testi hem HLA-B27 hem de HLA-DR453 için pozitif çıktı. HLA-DR4, mikobakteriyel antijenlere yüksek yanıt verme ile ilişkilidir102. İdiyopatik retinal vaskülit, genellikle HLA-B51, HLA-DR1 ve HLA-DR414 ile ilişkili bir tüberküloz ilişkisi olduğu düşünülen başka bir antitedir. Bununla birlikte, tüberküloz ile ilişkili birçok üveitik antite bulaşıcı değildir ve sonuçta ortaya çıkan otoimmün mekanizmalar tarafından yönlendirilir36.

7. BCG ile ilişkili oküler inflamasyonun klinik spektrumu

BCG ile ilişkili oküler inflamasyon spektrumu, hem enfeksiyöz hem de immün aracılı hastalıkları içerir79. Naranjo puanlama sistemine göre, bu ilişkiler kesin 80.96,97 olarak sınıflandırılır.

7.1. BCG ile ilişkili göz bozukluklarının tarihi hesapları

BCG aşısının kullanılmaya başlanmasından kısa bir süre sonra literatürde birçok tarihi anlatım yer aldı4,39,56,76,89,132. Bu hastalıkların pek çok özelliği, oküler tüberküloz47 ile ilişkili durumların mevcut tanımına benzese de, bu çalışmaların sınırlaması, "vitrektomi çağında" vitreus örneklerinin uygun şekilde çalışılması veya bulunabilirliğinin zayıf olmasıydı. Miettinen, 1942 ve 1956 yılları arasında BCG aşılaması sonrası göz iltihabı olan 149 hasta tanımladı89. 73 olayı (yüzde 49) tüberküloz kaynaklı olarak sınıflandırırken, geri kalan 76 olayın (yüzde 51) tüberkülozla ilişkili olduğu varsayıldı. Zeki gözlemleri hem bulaşıcı hem de bulaşıcı olmayan durumları içeriyordu (Tablo 1).

Avrupa'da tüberküloz prevalansı muhtemelen daha yüksek olduğundan, bu vakaların bazılarının nedeni M. bovis'in aşılama yoluyla yayılmasından ziyade M. tuberculosis enfeksiyonunun kendisi olabilir133. Miettinen tarafından açıklanan bu olaylardan bazıları, aşılamadan sonra oldukça hızlı bir şekilde gelişti ve bildirilen en erken vaka, aşılamadan bir gün sonra88 oldu. Onun çağdaşı olan Damato, Malta'da aşılamadan sonraki 2 ila 6 hafta içinde 4 ila 8 yaş arası çocuklarda 11 vaka bildirmiştir32. Diğer iki vakadan bahsetmiş ve normalde nadir görülen bu durumun insidansındaki ani artışın, BCG tarafından klinik olarak faydalı bağışıklığın indüklenmesi anlamına geldiği sonucuna varmıştır. Bu kohorttaki çocuklar aşılamadan önce PPD için negatif test yapmışlardı ve bu da Miettinen'in varsayılan derneğine daha fazla güven veriyordu.

Son yıllarda IBCG kullanımıyla birlikte yeni çağrışımlar tanımlanmıştır: Liu ve arkadaşları, IBCG'yi takiben yalnızca 15 oküler inflamasyon vakasından bahsetmiştir79. Öte yandan Buchs, vakaların yüzde 25'i gibi çok daha yüksek oranda oküler inflamasyon yayınladı16.

7.2. konjonktivit

Tinazzi ve arkadaşları, IBCG damlatmasını takiben reaktif artritin sistematik bir incelemesini yaptılar ve Sjögren sendromu olanların yüzde 2'si hariç, vakaların yüzde 24'ünde oküler tutulum geliştiğini bildirdiler132. Ng ve arkadaşları, BCG immünoterapisinin dördüncü döngüsünden sonra bir üretral akıntı, bilateral konjonktivit ve bel ağrısı vakası tanımladılar99. Reaktif artrit49 ile ilişkili konjonktivit dışında, bir sağlık çalışanının üzerine yanlışlıkla BCG aşısı dökülmesinden 24 saat sonra bir foliküler konjonktivit vakası bildirilmiştir113. Mücadele eden bir yenidoğanın üst koluna BCG aşısının intradermal enjeksiyonu girişimi sırasında, şırınga bebeğin cildinden kaydı ve içindekileri enjektörün gözüne boşalttı. Önceki BCG aşısı verildiğinde, yanıt, gecikmiş aşırı duyarlılığın bir tezahürü olarak kabul edildi. Doktor, bir aylık oral izoniazid kürüyle birlikte topikal steroidlerle tedavi edildi. Benzer şekilde, BCG aşılamasından iki ay sonra bir bebekte konjonktivit dahil mukokutanöz tutulumla birlikte BCG reaktivasyonu vakası tarif edilmiştir ve bu Kawasaki hastalığı ile bağlantılıdır40.

7.3. kornea tutulumu

Chakraborty ve arkadaşları, IBCG24'ün dördüncü dozunu takiben mukopürülan konjonktivit ve kuru göz ile iki taraflı simetrik korneal ülserasyon vakası bildirdiler. Olgu bilateral descemetosel ve oküler perforasyonla devam etti. Aside dirençli basilleri kültür üzerinde izole etmediler ve bunu immün aracılı bir yanıt olarak değerlendirdiler. Tüberküloz ve kornea antijenleri arasında moleküler benzerlik veya sekans homolojisi rapor edilmemiştir.

7.4. endoftalmi

IBCG ile tedavi edilen 256 denekten oluşan bir çalışmada, yüzde 4,3'ünde sistemik enfeksiyon110 yayılmış ve deneklerin yüzde 9'unda lokalize oküler tutulum görülmüştür. Kültür pozitif M. bovis endoftalmisi, mikroorganizmanın hematojen yayılımından sonra doğrudan vitreus invazyonunu doğrulayan beş olgunun sekiz gözünde bildirilmiştir43,48,55,68,79,138. Lester ve iş arkadaşları tarafından bildirilen ilk vaka, 66-yasında iki taraflı endoftalmiti olan bir hastaydı ve hastanın ölümünden önce antitüberküloz tedavi ile retina lezyonlarının boyutunda kanıtlanmış bir azalma oldu 68. Bilateral retinal vaskülit ve infiltratif retinit bir vakada görüldü48. Gerbrandy tarafından bildirilen üçüncü vakada, seröz ayrılma ve çok sayıda koroidal granülomatöz lezyonlarla komplike olan ciddi vitröz vardı43. Vadboncoeur ve arkadaşları, kabarık granülomatöz retinal kitlenin yanı sıra önemli vitreus ve vitreus kondensasyonu olan başka bir tek taraflı vaka tanımladılar138. Bu durumda, mikobakteriler için gerçek zamanlı polimeraz zincir reaksiyonu pozitif olmuştur. Başlangıçta aside dirençli basil görülmedi, ancak komplike vitreus kanaması için ikinci bir vitrektomi sırasında yapılan bir kültür pozitif çıktı. Bu hasta oküler prezentasyondan üç yıl önce IBCG almıştı.

Huggins ve arkadaşları tarafından açıklanan en son vakada, sağ gözde yoğun camsı bulanıklığın olduğu ve sol gözde makula ve alt-temporal retinada multifokal, sarı, yuvarlak subretinal pigment epitel lezyonları gösteren bilateral endoftalmi vardı (Şekil 4)55. Bu Olguya başlangıçta intermediate üveit teşhisi kondu ve kalıcı bir kateterin varlığı nedeniyle endojen endoftalmiden şüphelenilmeden önce başka bir yerde sub-tenon triamsinolon ile tedavi edildi. Histopatolojide aside dirençli basil ancak ikinci tanısal pars plana vitrektomiden sonra görüldü. Önceki IBCG ile endoftalmi arasındaki süre dört aydı. Bu vakalar, tanı koymanın doğal zorluklarını ve yeterli antimikobakteriyel tedaviye rağmen genellikle kötü sonuçları vurgulamaktadır. Bu nedenle, IBCG öyküsü olan hastalarda yüksek bir şüphe indeksi önerilir. Mikobakteriyel kültürler zaman alır ve moleküler teşhis teknikleri çok önemlidir. Başlangıçta belirsiz görünen diğer bazı vakalar, özellikle vitreus bulanıklığı (yüzde 45,4) ve koroidal tutulum (yüzde 64,4) oküler tüberkülozun önemli özellikleri olduğundan, muhtemelen bulaşıcı olabilir. Steroid içermeyen antitüberküler ilaçlara verilen olumlu yanıt, bunların bazılarını enfeksiyöz olarak yeniden sınıflandırdı46.

For more information:1950477648nn@gmail.com