Doğuştan Bağışıklığın Modülasyonunda PPAR Alfa'nın Rolü Bölüm 1

Soyut:

Peroksizom proliferatörü ile aktive olan reseptör, sistemik ve hücresel metabolizmanın ve enerji homeostazının güçlü bir düzenleyicisidir, ancak aynı zamanda çeşitli enflamatuar reaksiyonları da baskılar. Bu derlemede doğuştan gelen bağışıklığın düzenlenmesindeki rolüne odaklanıyoruz; özellikle, enflamatuar transkripsiyon faktörü sinyali, model tanıma reseptörü sinyali ve endokannabinoid sistemi ile PPAR etkileşimini tartışıyoruz. Ayrıca parazitik, bakteriyel ve viral enfeksiyonlar sırasında PPAR'a özgü immünomodülatör fonksiyonların örneklerini sunuyoruz ve ayrıca reaktif nitrojen ve oksijen türlerinin üretimi, fagositoz ve efektör fonksiyonları gibi doğuştan gelen bağışıklık süreçleriyle ilgili çeşitli konulara yaklaşıyoruz. makrofajlar, doğal lenfoid hücreler ve mast hücreleri. Tarif edilen fenomen, endojen ve farmakolojik PPAR agonistlerinin immünolojik arka plan bozukluklarını hafifletmek için uygulanmasını ve PPAR aktivasyonunu veya baskılanmasını sağlayan yeni solüsyonların geliştirilmesini teşvik eder.

Peroksizom proliferatörle aktive olan reseptör (PPAR), hücre metabolizmasında, immün düzenlemede, hücre çoğalmasında ve farklılaşmasında anahtar rol oynayan önemli bir transkripsiyon faktörüdür. PPAR ve bağışıklık arasındaki ilişki, aşağıdaki noktalar da dahil olmak üzere geniş çapta incelenmiştir: 1. PPAR'ın bağışıklık hücreleri üzerinde düzenlenmesi: PPAR, bağışıklık hücrelerinin farklılaşmasını, çoğalmasını ve işlevini etkileyerek bağışıklık tepkisinin yoğunluğunu ve yönünü etkiler. Örneğin PPAR, M1 makrofajlarının işlevini inhibe edebilir ve M2 makrofajlarının sayısını ve aktivitesini artırarak inflamatuar yanıtı inhibe edebilir. 2. Enflamatuvar yanıtın PPAR düzenlemesi: PPAR, enflamatuvar yanıtın ve immün hücre migrasyonu ve infiltrasyonunun düzenlenmesinde yer alır çünkü enflamatuvar yanıt, vücudun enfeksiyon ve yaralanmaya karşı bir bağışıklık yanıtıdır. PPAR aktivasyonu, inflamatuar yanıtların gelişimini engelleyebilir ve inflamasyonun neden olduğu hasarı ve ağrıyı azaltabilir. Bağışıklık sadece bu açılardan önemli değil, virüs istilasını önlemek için günlük hayatımızda da bağışıklığı geliştirmemiz gerekiyor. Cistanche'nin bağışıklığı önemli ölçüde artırabildiğini bulduk. Cistanche, polisakkaritler ve iki mantar gibi çeşitli biyolojik olarak aktif bileşenler içerir. Bu bileşenler, bağışıklık sisteminin çeşitli hücrelerini uyarabilir ve bağışıklık aktivitelerini artırabilir.

Cistanche Deserticola takviyesine tıklayın

anahtar kelimeler:

Model tanıma reseptörleri; fagositoz; nitrik oksit sentaz; fenofibrat; oleoiletanolamid; palmitoiletanolamid.

1. Giriş

Doğuştan gelen bağışıklık, evrimsel olarak çok eski olan ve çok hücreli organizmaların gelişimiyle eş zamanlı olarak ortaya çıkan karmaşık bir dizi savunma sürecini içerir. İstilacı patojenlere karşı savunma, hayatta kalmayı garanti eden çok önemli bir fizyolojik mekanizmadır. Bu mekanizmaların gelişimi, patojenler (tek hücreli pro- ve ökaryotik istilacılar dahil) ve konakçılar arasındaki sürekli bir yarışın tezahürüdür. Doğuştan gelen bağışıklık tepkisinde yer alan biyolojik süreçler çok karmaşıktır ve denetimsiz bırakıldıklarında çok zararlı olabilecekleri için birçok düzeyde sıkı bir şekilde düzenlenir. Böyle bir düzenlemenin aydınlatılmasındaki son gelişmeler, bağışıklık hücresi fonksiyonları, sinyal yolları ve hücresel metabolizma arasında yoğun bir bağlantı ağını ortaya çıkardı. Peroksizom proliferatörle aktive olan reseptör (PPAR) bu ağda önemli bir oyuncu olarak ortaya çıkmıştır ve bu derleme, doğal bağışıklığın düzenlenmesindeki rolünün çeşitli yönlerini sunmayı amaçlamaktadır.

2. Doğuştan Bağışıklığa Yeni Bakış Açısı

Doğuştan gelen bağışıklık, yaralanmaya veya istilaya çok hızlı tepki verecek şekilde gelişmiştir ve oldukça düşük bir özgüllüğe sahip geniş bir inflamatuar yanıt yelpazesinin anında mobilizasyonunu içerir. Geleneksel olarak, hafıza eksikliği, doğuştan gelen bağışıklığın içsel bir özelliği olarak görülüyordu; yine de, bu alandaki son keşifler, bu tablonun kapsamlı bir şekilde gözden geçirilmesine ve 'doğuştan bağışıklık belleği' kavramının bir sunumuna yol açmıştır ([1]'de gözden geçirilmiştir). Doğuştan gelen bağışıklık belleği, somatik gen yeniden düzenleme işlemlerinden ve spesifik epitop tanıyan reseptörlerden yoksun olduğu için, adaptif muadilinden önemli ölçüde farklıdır.

Konak-patojen etkileşimlerinin geçmişine bağlı olarak kademeli iyileşme nedeniyle, epigenetik imprinting gelişimi ve/veya miRNA transkriptomunda değişiklikler ile genetik rekombinasyon olaylarının yerini aldığı, 'eğitilmiş bağışıklık' olarak da adlandırılır. Doğuştan gelen bağışıklık hücrelerinin çeşitli ilgisiz patojenlere maruz kalma sırasındaki davranışına ilişkin gözlemler, bir mikrobiyal bileşenle önceki temasın diğer patojenik zorluklara yanıtı modüle ettiği 'priming' fenomenini ortaya çıkardı [1,2]. Bu modülasyon, örüntü tanıma reseptörleri (PRR'ler) tarafından patojenle ilişkili moleküler örüntü (PAMP) tanıma olayının ardından ikinci bir enfeksiyona karşı spesifik olmayan gelişmiş bir dirençle kendini gösteren belirli bir tür çapraz koruma oluşturabilir [2].

Bu tür fenomenler böceklerde (Tenebrio Molitor larvaları) [3], planaryalarda (Schmitdtea mediterranea) [4] ve Pasifik istiridyesi Crassostrea gigas'ta [5] bildirilmiştir. Özellikle, lenfosit bazlı adaptif bağışıklık mekanizmalarından yoksun olan ve enfeksiyonlarla savaşmak için yalnızca doğuştan gelen tepkilere dayanan omurgasızlar, PRR'lerin (örneğin, lektinler, Toll benzeri reseptörler (TLR'ler) ve NOD) yüksek düzeyde dizi çeşitliliği ve yapısal karmaşıklığı geliştirmiştir. /NLR benzeri proteinler (bkz. Bölüm 4.4)), ayrıca çözünür veya hücre dışı fibrinojenle ilgili proteinler (FREP'ler) [6,7]. -1,3-glukanlar ve peptidoglikan gibi PAMP'lerin tanınması, spesifik omurgasız antimikrobiyal efektör mekanizmalarını tetikler; örneğin, reaktif dihidroksifenilalaninden (DOPA) melanin oluşumunu katalize eden profenoloksidazın (ve ilgili hemosiyaninlerin) aktivasyonu ve DOPAkinon ara ürünleri [8,9].

Doğuştan gelen tepkinin üç ana basamağı, (1) fiziksel ve kimyasal bir bariyer inşa etmek, (2) yabancı işgalcileri tanımak ve "kendi" yapısal öğelerini ayırt etmek ve (3) fagositoz ve yok etmeye yardımcı olan sitotoksik bileşiklerin üretimidir. parçacıkları yutar veya fagosite edilemeyecek kadar büyük nesnelere zarar vermek için salınır. Örneğin, çeşitli epitel hücreleri, vücudu dış ortamdan koruyan fiziksel bir epitel bariyeri oluşturmakla kalmaz, aynı zamanda hidrolitik enzimler ve çeşitli antimikrobiyal peptidler (AMP'ler) gibi alarminler salgılar [10].

Öz ve yabancı moleküller ve hücreler arasında ayrım yapmak için, PRR'ler, nükleik asitler ve bunların bileşenleri (örneğin, çift sarmallı RNA, metillenmemiş CpG ile temas eden DNA, nükleotidler ve nükleositler), sakarit hücre duvarı bileşenleri (örn., peptidoglikan, lipopolisakarit, kitin ve zimosan), fosfolipitler (örn. PAMP'ler olarak. Aynı mekanizmalar, nekroz sırasında salınan, mitokondriyal formüle edilmiş peptitler, kardiyolipin içeren iç mitokondriyal membran ve ATP (hasarla ilişkili moleküler modeller, DAMP'ler) gibi immünojenik olan bozulmuş hücre içeriklerine yanıttan sorumludur [11,12]. İnvazyon veya steril yaralanmanın olduğu bir lokalizasyonda tehlikenin ortadan kaldırılmasına yol açan fagositoz tetiklenir. Profesyonel fagositler (polimorfonükleer nötrofiller, mononükleer monositler ve dokularda bulunan makrofajlar), para-profesyonel fagositler (dendritik hücreler) ve profesyonel olmayan fagositler (epitel hücreleri ve fibroblastlar) tarafından gerçekleştirilir [13,14].

Fagositoz sırasında, yutulan parçacıkların veya mikrobiyal hücrelerin, antimikrobiyal peptitler (AMP'ler, örneğin lökosidin ve defensinler), proteolitik enzimler (örneğin, elastaz, katepsin G, kollajenaz) gibi sitoplazmik granüllerde depolanan çeşitli mikrobisidal moleküller tarafından hücre içinde yok edilmesi gerekir. , jelatinaz ve metalloproteinazlar) ve reaktif oksijen, nitrojen ve halojenli türler [15]. Sitotoksik reaktif oksijen türleri, solunum patlamaları sırasında üretilir ve NADPH oksidaz tarafından üretilen süperoksit anyonunu (O•−) ve O•−'den süperoksit dismutaz tarafından üretilen hidrojen peroksidi içerir. Transmembran sitokrom b558, çok sayıda sitozolik phox (fagosit oksidaz) alt birimleri ve küçük GTPaz Rac2'den oluşan NADPH oksidaz, O•−'yi doğrudan fagozom veya hücre dışı boşluğa salar [16].

Küçük bir süperoksit fraksiyonu (yaklaşık yüzde 1), ferrik iyonlarla (Fe3 artı) reaksiyonda oldukça reaktif bir hidroksil radikali oluşturabilir [16,17]. Nötrofil miyeloperoksidaz, hipokloröz veya hipobromöz asitlerin yanı sıra yüksek oranda bakterisidal kloraminler oluşturmak için hidrojen peroksit ve halojenürler kullanır. Mononükleer fagositler, indüklenebilir nitrik oksit sentaz ifade eder ve argininden sitotoksik nitrik oksit (NO) üretir. Oksidatif patlamanın aktif fazı sırasında, zarlar arasında serbestçe difüze olan NO, O•− ile reaksiyona girerek mikrobiyal hücrelerin proteinlerine ve lipidlerine nitratif veya oksidatif hasara neden olabilen güçlü bir oksidatif ajan olan peroksinitriti (ONOO-) yükseltir. 18]. Fagositozun sonraki aşamalarında fagozom, proteinazlar, lipazlar ve lizozim gibi çok sayıda hidrolitik enzimi de içeren fagolizozomları oluşturmak için güçlü asidik lizozomlarla birleşir.

3. Doğal Bağışıklık Hücrelerinin Ana Popülasyonları

Nötrofiller, monositler/makrofajlar veya mikroglia gibi profesyonel fagositler, hem düzenleyici hem de efektör görevleri yerine getirdikleri için doğuştan gelen bağışıklıkta merkezi bir rol oynarlar. Periferik dokuların makrofajları, retiküloendotelyal sisteme aittir ve lokalizasyona göre çeşitli geleneksel isimler altında bilinirler: Kupffer hücreleri (karaciğer), Langerhans hücreleri (deri), osteoklast (kemik), vb. merkezi sinir sisteminde yer alır ve makrofajlarla çok sayıda ortak özelliği paylaşır [19]. Monositlerin ve monosit türevli makrofajların fagositik kapasitesi, fenotipik polarizasyonlarının yanı sıra spesifik yüzey belirteçlerinin ekspresyon modeline bağlıdır.

Yakın tarihli bir rapor [20], M2 makrofajlarının (IL-4 ve IL-10 ile uyarılan), M1 makrofajlarından (IFN , LPS ile uyarılan) iki kat daha yüksek E. coli fagositik kapasitesi sunduğunu ve bir yüzey markörü CD209'un ifade seviyesi, yüksek bir fagositik kapasite ile doğrudan ilişkilidir. Uyaran bolluğu, hücrenin 'polarizasyon' adı verilen hangi yolu izleyeceğini belirler. M1- polarize makrofajlar, IFN gibi tipik proinflamatuar sitokinler tarafından sözde 'klasik' aktivasyona yanıt verir, diğer proinflamatuar faktörleri (TNF , IL-1 , IL-6 ve IL{) salgılar. {11}}) ve kemokinler (örn., CCL1, CCL5 ve CXCL10) diğer lökosit popülasyonlarını toplamak ve sitotoksik NO salmak (aşağıya bakın). M2 makrofajları, IL-4, IL-13, parazitik (helmint, mantar) enfeksiyonlar veya bağışıklık sistemini baskılayıcı faktörler, örneğin IL-10 ve glukokortikoidler olarak. Mannoz reseptörü (CD206) ve arginaz-1 ifade ederler ve iltihap önleyici IL-10 sitokini, TGF-'yi ve trofik poliaminleri (putrescine, spermidin, vb.) salgılarlar ve toplu olarak iltihabın çözülmesine katkıda bulunurlar ve doku rejenerasyonu [21,22]. M1/M2 paradigması yakın zamanda genişletildi ve M2 grubunun daha spesifik M2a, M2b, M2c ve M2d fenotiplerine bölünmesi gibi daha fazla ayrıntıyla zenginleştirildi [23,24]. Bununla birlikte, şu anda, makrofaj plastisitesi nedeniyle, farklı, özel ve kısıtlı hücre profillerinden ziyade bir fenotip sürekliliği olduğu yönünde bir görüş hakimdir [25].

Yukarıda belirtilen profesyonel ve profesyonel olmayan fagositlere ek olarak, diğer hücre popülasyonları, yani lenfoid soydan gelen doğal lenfoid hücreler (ILC'ler) ve miyeloid soydan gelen mast hücreleri, eozinofiller, bazofiller ve miyeloid türevli baskılayıcı hücreler gibi diğer hücre popülasyonları doğuştan gelen bağışıklık savunmasında yer alır. 25]. Heparin ve histamin salgılayan mast hücreleri bağ dokusu, deri, akciğerler, gastrointestinal mukoza gibi birçok doku ve organda ve kan damarlarının yakınında bulunurlar [26].

Miyeloid kaynaklı baskılayıcı hücreler (MDSC'ler), T hücre yanıtlarını inhibe eden ve Treg'lere doğru farklılaşmayı destekleyebilen miyeloid kökenli hücrelerin heterojen ve plastik bir popülasyonunu oluşturur [25,27]; bu nedenle, IL-6 gibi proinflamatuvar sitokinler tarafından enflamasyon bölgesine çekilerek enflamasyonun çözülmesine aktif olarak katkıda bulunurlar.

Doğuştan gelen bağışıklık efektörlerinin sonuncusu, en yakın zamanda keşfedilen ve bir şekilde anlaşılması zor grup, doğuştan gelen lenfoid hücreler (ILC'ler) olarak adlandırılanları içerir [25,28]. Ortak bir yüzey belirteçleri modeli (CD45 artı CD127 artı CD3− CD19−) gösterirler ve belirli transkripsiyon faktörlerinin ifadesine ve salgılanan sitokinlerin farklı bir profiline dayalı olarak üç ana gruba (ILC1, ILC2 ve ILC3) ayrılırlar [28 –30]. Doğal öldürücü (NK) hücreler ve büyük granüler lenfositler (LGL'ler) ILC1'e [31,32] aitken, ILC2 ve ILC3 hücreleri esas olarak mukozal membranlarla ilişkilidir [29,33]. Fetal karaciğerden türetilen ILC3 hücreleri, gastrointestinal sistemi dolduran ilk lenfoid hücreler arasındadır ve kommensal mikrobiyotaya tolerans gelişiminde önemli bir rol oynarlar [34,35]. IL-17, IL-22 ve lenfoid doku indükleyicileri (LTi) salgılarlar; bunlar, mukozal bariyer işlevini sürdürmede, patojenik mikroplara karşı enflamatuar yanıt arasındaki dengeyi sürdürmede ve tolerojenik ortam yaratmada kritik faktörlerdir. probiyotik bakteriler için [28,35]. Toplu olarak, ILC hücreleri doğuştan gelen bağışıklığın çeşitli yönlerinin koordinasyonunda yer alır ve bağışıklık homeostazı düzenlemesine katkıda bulunur; bu nedenle, adaptif bağışıklıkta Th lenfositlerin eşdeğeri olarak kabul edilirler.

4. Peroxisome Proliferator-Activated Reseptör alfa (PPAR ) ve Enflamasyondaki Rolü

Doku yaralanması ve enfeksiyonun başlaması, doğuştan gelen bir bağışıklık tepkisini hemen harekete geçirir ve iltihaplanmayı tetikler. Birinci yüzyılda Romalı bilgin Aulus Cornelius Celsus'un işaret ettiği gibi, lokal akut inflamasyon, kalori, rubor, dolor ve tümör, yani ateş artışı, kızarıklık, ağrı ve ödem ile kendini gösterir [36]. Bu semptomlar, vazodilatasyona neden olan ve endotelyal geçirgenliği ve endotel yüzeyinde ve altındaki hücre dışı matriste adezyon moleküllerinin ekspresyonunu artıran, dokuya sızan lökositler tarafından salınan proinflamatuar lipid aracılarının, histamin ve sitokinlerin etkisini yansıtır. Bu olaylar dolaşımdaki lökositlerin damar dışına çıkmasına, kemotaksiye ve interstisyel sıvının birikmesine yol açarak ödeme (tümör) neden olur.

Çoğalan hücrelerin artan interstisyel akışı ve metabolik aktivitesi, lokal ısı ve kızarma (kalor ve rubor) üretir. Enflamatuar ağrı (dolor), periferik sinir sisteminin duyusal nöronlarında bulunan geçici reseptör potansiyel katyon kanalı vanilloid alt aile üyesi 1'in (TRPV1) aktivasyonu ile uyarılır [37]. TRPV1 aktivasyonu, bir Ca2 artı akışına ve membran depolarizasyonuna yol açar, ardından voltaj kapılı sodyum kanallarının açılması ve bir aksiyon potansiyelinin yaratılması gelir [37]. TRPV1 reseptörleri sadece nöronlarda değil, aynı zamanda immün kompetan hücrelerde (T lenfositler, mast hücreleri), epitelde, keratinositlerde ve vasküler endotel hücrelerinde de bulunur [38]. TRPV1 kanalları, COX-2 ürünleri (prostaglandinler), lipoksijenaz 15-LOX ürünleri (ör. 15-hidroperoksi eikosatetraenoik asit, 15-HPETE) gibi çeşitli lipid inflamatuar aracılar tarafından etkinleştirilir. ve hücre hasarından sonra salınan moleküllerin poliaminleri, örneğin ATP ve adenosin [37]. PPAR ile enflamasyonu tetikleyen ve ana semptomlarının altında yatan moleküler olaylar arasındaki bağlantılar aşağıda özetlenmiştir (Şekil 1).

4.1. Periferik Dokularda ve İmmünokompetan Hücrelerde Bulunan Bir Nükleer Reseptör Olarak PPAR

Peroksizom proliferatörle aktive olan reseptörler (PPAR'lar), lipitte çözünen ligandlar tarafından aktive edilen transkripsiyon faktörleri olarak hareket eden bir nükleer reseptör ailesine aittir. Bu tür ligandlar, plazma zarını doğrudan geçebilir ve hücre içi hedef proteinlere bağlanabilir. PPAR'lar, ayrı genler tarafından kodlanan üç izotip, PPAR, PPAR/8 ve PPAR ile temsil edilir. Dokuya özgü ekspresyon modelleri gösterirler ve esas olarak lipid, karbonhidrat ve amino asit metabolizmasını yönetirler ve ayrıca immünomodülatör aktiviteler de dahil olmak üzere diğer pleiotropik fonksiyonları uygularlar. Üç PPAR izotipinin tümü, güçlü anti-enflamatuar özellikler sergiler ve bağışıklık sisteminin fizyolojisinin çeşitli yönleri üzerinde güçlü bir etkiye sahiptir. Bu derlemede, doğuştan gelen bağışıklığın modülasyonuna derinlemesine dahil olmasının yanı sıra özellikle yağ asidi katabolizması ve ketogenezinin düzenlenmesinden [39,40] sorumlu olan peroksizom proliferatörü ile aktive olan reseptör alfaya (PPAR) odaklanıyoruz. tepkiler. Aşağıda, PPAR'ın dört ana inflamasyon semptomunun arkasında işleyen, yani ödem ve ağrıyı hafifleten ve akut fazın çözülmesine katkıda bulunan fizyolojik süreçlere aktif katılımını özetliyoruz.

Bir transkripsiyon faktörü olarak PPAR, PPAR'ın heterodimerinin ve pan-PPAR zorunlu partneri retinoid X reseptörünün (RXR) hedef promotörlerdeki konsensüs motiflerine bağlanmasıyla gerçekleştirilen gen transkripsiyonunun aktivasyonunda yer alır. Aktif heterodimer, her iki partner de agonistlerini bağladığında oluşur. En güçlü endojen PPAR agonistleri, yağ asitlerini ve bunların türevlerini içerir: doymuş stearik ve palmitik asitler, oleoil etanolamid (OEA) ve palmitoiletanolamid (PEA) gibi yağlı asil amidler, 5-(S)-HETE gibi LOX ürünleri ve 8-(S)-HETE ve lökotrien B4 (LTB4) [41–44]. 9-cis-13,14-dihidro retinoik asit olan ve yıllarca süren araştırmalardan sonra başarılı bir şekilde tanımlanan, şimdiye kadar bilinen tek gerçek RXR ligandı vardır, oysa 9- deneysel olarak sıklıkla kullanılan cis-retinoik asit, en güçlü farmakolojik RXR agonistlerinden biridir [45,46]. Fibratlar gibi farmakolojik PPAR agonistleri, klinik olarak kan lipid profilini normalleştirmek için, özellikle kolesterol ve düşük yoğunluklu lipoprotein fraksiyonlarını düşürmek için kullanılır [47]. Fenofibrat ve gemfibrozil, fibrat grubundan en çok reçete edilen ilaçlardır ve genellikle çok iyi tolere edilirler [48]. Yine de, kronik olarak fibrat alan hastalarda miyopati ve rabdomiyoliz en yaygın problemler olmak üzere bazı yan etkiler bildirilmiştir [49]. En önemli sentetik agonistler ve antagonistlerin yanı sıra endojen ligandların yapıları Tablo 1'de sunulmaktadır.

İlginç bir şekilde, karaciğer, kalp kası ve böbrekler gibi yüksek oranda yağ asidi katabolizması olan dokulara ek olarak, PPAR genellikle CD45 artı lökositlerde [50], çok sayıda doğal immün hücre popülasyonu: bazofiller [51] dahil olmak üzere eksprese edilir. ], eozinofiller [52], monositler ve makrofajlar [30,53–55], Kupffer hücreleri [56], Langerhans hücreleri [57], osteoklastlar [58] ve mikroglia [59]

Klasik PPAR hedefleri, yağ asidi mitokondriyal ve peroksizomal oksidasyon (asil-CoA dehidrojenazlar, asil-CoA oksidazlar), ω-oksidasyon ve ω-hidroksilasyon (sitokromlar P450) ve ketogenezden ({{7}) enzimleri kodlayan genleri içerir. }hidroksi3metilglutaril-CoA sentaz) [60–62]. Önemli olarak, bu kanonik etki tarzına ek olarak, PPAR belirli genleri en az üç mekanizma yoluyla transrepresyona sokabilir [63]: (i) protein-protein etkileşimlerini başlatarak ve PPAR ve diğer yolaklarda ortak olan koaktivatörlerin sekestrasyonunu başlatarak, (ii) çapraz -PPAR/RXR kompleksinin diğer transkripsiyon faktörleriyle bağlanması, bu da hem katılan proteinlerin karşılıklı çapraz inhibisyonuna hem de (iii) sinyal ileten proteinlerle etkileşime yol açar, yani burada PPAR/RXR kompleksi, MAP-kinaz kaskadının fosforilasyonunu inhibe eder üyeler.

4.2. Ana Enflamatuar Transkripsiyon Faktörlerinin PPAR Aracılı Transrepresyonu

Nükleer faktör κB (NF-κB), aktivasyon proteini (AP-1) ve sinyal transdüserleri ve transkripsiyon aktivatörlerine (STAT'ler) yönelik transrepresif aktivite, PPAR'ın derin anti-inflamatuar etkisinden sorumludur. PPAR, C-terminal fragmanı yoluyla p65 Rel homoloji alanı ile fiziksel olarak etkileşime girer ve aynı anda c-Jun'un JNK'ye yanıt veren kısmını N-terminal fragmanı ile bağlar (Şekil 2a) [65]. Bu kompleksin oluşumu, p65 ve c-Jun'u IL-6 promotörüne bağlanmaktan ayırır ve IL-1-indüklenmiş IL-6 üretimini bloke eder. PPAR ve NF-κB p65 alt birimi arasındaki doğrudan inhibitör etkileşim, kardiyomiyositlerde de rapor edilmiştir [66]. Bu durumda, sirtuin 1 (Sirt1), Sirt1-PPAR-p65 kompleksinin oluşumunu başlattı; bu, PPAR'a bağlı p65 inaktivasyonuna ve monosit kemoatraktan protein 1 (MCP1, Şekil) gibi proinflamatuar NF-κB ile düzenlenen genlerin transrepresyonuna yol açtı. 2b) [66]. Sirt1, aktivitesi için asetilasyon gerekli olduğu için NF-κB aktivitesine de zarar veren p65 deasetilasyonunu indüklemiştir [67]. PPAR antagonisti GW6471 ile tedaviden sonra veya PPAR -/- hücrelerinde deasetilasyon etkisi yoktu, bu da PPAR tutulumunu gösterir [66].

PPAR'ın NF-κB yolu ile etkileşiminden sorumlu ek bir mekanizma da hepatositlerde tanımlanmıştır; burada PPAR, bu proteinin miktarını artıran NF-κB inhibitör alfayı (IκB) bağlamış ve işlemden geçirmiştir [68]. Birikmiş IκB, NF-κB'yi bağlar, böylece onu sitoplazmada tutan ve bir transkripsiyon faktörü olarak aktivitesini bloke eden nükleer lokalizasyon sinyalini maskeler [69]. PPAR aynı zamanda NF-κB alt birimleri p65 ve p50'nin [68] fosforilasyonunun azalmasından da sorumluydu; bu, NF-κB aktivitesi üzerinde olumsuz etkisi olan başka bir olaydı, çünkü alt birimlerinin fosforilasyonu optimal fonksiyonları için gereklidir [70]. PPAR'ın NF-κB eylemiyle etkileşimi, karaciğer dokularında IL-1-indüklenmiş IL-6 ifadesini önledi (Şekil 2c) [68].

PPAR ve NF-κB ve AP-1 arasındaki düşmanlık, çeşitli hücre ve hayvan modellerinde proinflamatuar sitokinlerin ve efektör proteinlerin ekspresyonunun bloke edilmesinin temelini oluşturur. PPAR ligandı K-111 (2,2-dikloro-12-(4-klorofenil)-dodekanoik asit), üzerinde Raw 264.7 makrofajlarında LPS kaynaklı IL-6 üretimini inhibe etti. mRNA ve protein düzeyi [71]. Bu etki, stresle aktive olan protein kinaz (SAPK)/c-Jun N-terminal kinazın (JNK), NF-κB p65 fosforilasyonunun inhibisyonu ve IκB protein seviyesinin indüklenmesi yoluyla uygulandı [71]. Monositlerdeki PPAR aktivasyonunun, pıhtılaşma kaskadının başlatılmasından sorumlu bir zar glikoproteini olan doku faktörünün (TF) LPS- veya IL{20}}indüklenmiş ifadesini inhibe ettiği gösterilmiştir [72,73]. Mekanizma, PPAR ile NFκB ve AP-1 [72] arasındaki antagonizma yoluyla hedef gen promotör aktivitesinin daha önce bahsedilen blokajını içeriyordu.

Bağışıklık hücreleri tarafından salınan interlökinler, biyolojik fonksiyonlarını, sinyalleri Janus kinaz ailesi (JAK) ve fosforilasyon STAT transkripsiyon faktörleri aracılığıyla ileten spesifik hücre yüzeyi reseptörleri aracılığıyla gösterir [74]. Çeşitli STAT proteinleri, PPAR tarafından negatif olarak düzenlenir. Örneğin, PPAR ve STAT5b arasında çift yönlü bir çapraz inhibitör ilişki tarif edilmiştir [75-77]. STAT5b, IL-2 reseptöründen [78] sinyal iletiminden sorumludur. IL-2 çok önemli bir sitokindir, hem doğal hem de kazanılmış bağışıklık için çok önemlidir, NK hücre proliferasyonu ve olgunlaşması için vazgeçilmezdir ve aynı zamanda hem Th1 hem de Th2 hücrelerinin gelişimini, farklılaşmasını ve proinflamatuar tepkisini destekler [78, 79].

4.3. PPAR ve İnflamatuar Lipit Aracıları

PPAR'ın anti-enflamatuar etkisinin bir başka önemli mekanizması, lökotrien B4 (LTB4) gibi lipid aracılarının katabolizmasını içerir. Devchand ve meslektaşları tarafından yapılan zarif çalışma [80], LTB4'ün, peroksizomal oksidasyon yolunun PPAR ile işlem görmüş genlerinin, yani hız sınırlayıcı bir enzim olan asil-CoA oksidazın ekspresyonunu indükleyen güçlü ve spesifik bir PPAR ligandı olduğunu ortaya koydu. LTB4 katabolizması. 5-LOX'e neden olan enflamatuar ajan ve LTB4'ün topikal uygulamasına tabi tutulan PPAR -/− fareler, LTB4'ü dolaşımdan temizleyebilen ağırlıkça farelerden çok daha uzun süre (yaklaşık yüzde 30-40 oranında) doku iltihabı belirtileri gösterdi. çok daha hızlı [80]. Bu deney, enflamasyonun çözülmesinde PPAR'ın önemini göstermektedir. PPAR'ın bu rolü, doğuştan gelen bağışıklık tepkisinin düzenlenmesi için gereklidir, çünkü LTB4 gibi proinflamatuar lipid mediatörleri, yalnızca nötrofiller ve diğer lökositler için güçlü kemotaktik ajanlar değildir, aynı zamanda PMN'lerin lokal inflamasyon bölgesinde ekstravazasyonunu ve diapedezini de kolaylaştırırlar. ve bu bölgede vasküler geçirgenliği arttırır [81,82].

PPAR, LTB4 süresini kısıtlayarak dört enflamasyon semptomundan üçünü (ısı, kızarma ve ödem) hafifletir. Ayrıca, PMN'ler yalnızca LTB4 sinyallerinin alıcıları olmakla kalmayıp, aynı zamanda pozitif bir otokrin geri besleme döngüsü yoluyla üretimi için de etkinleştirilirler [83]. Bu nedenle, PPAR tarafından düzenlenen LTB4 klirensi, abartılı bir enflamatuar tepkiden ve bunun akuttan yıkıcı bir kronik duruma geçişinden korur. COX'in ürünleri olan diğer eikozanoidler, yani prostaglandinler PGD1, PGD2, PGA1 ve PGA2 veya 5-LOX ürünü 8-(S)-HETE de PPAR'ı [84] etkinleştirir ve bu açılır ister bu reseptörü yüksek seviyelerde eksprese eden monositler/makrofajlar gibi immünokompetan hücrelerde olsun, ister iltihaplı dokuda olsun, PPAR ekspresyonu olan hücreler üzerindeki etkilerini modüle etme olasılığı. Bu aktivite, dokuların enflamatuar hasardan korunmasına katkıda bulunur ve rejenerasyonu kolaylaştırır.

4.4. Örüntü Tanıma Reseptörleri ile PPAR Karışma

Omurgalılar, PRR işlevlerinden yararlanır ve bunları, doku homeostatik dengesizliğini indükleyen her türlü faktörü algılamak için kullanır. PRR reseptörleri, mikrobiyal-ilişkili moleküler modeller (MAMP'ler) veya Hasar-ilişkili moleküler modeller (DAMP'ler) olarak anılan spesifik yapısal varlıkları içeren çok sayıda bileşik tarafından aktive edilir. Çeşitli tip PRR'ler hem immün hem de immün olmayan hücrelerde geniş çapta mevcuttur ve bunların aktivasyonu, mikroorganizmalar, virüsler ve bazı hasarlı hücre parçaları veya hücre bileşenlerinin işleyişindeki bir değişiklik (örneğin, hücre iskeleti veya mitokondri arızası veya endoplazmik) ile temas yoluyla tetiklenir. retiküler stres) doğuştan gelen bağışıklık tepkisinin ana tetikleyicisidir [85]. PRR'ler dört ana alt aileye ayrılabilir: Toll benzeri reseptörler (TLR'ler), nükleotit bağlayıcı oligomerizasyon alanı (NOD) – lösin açısından zengin tekrar (LRR) içeren reseptörler (NLR'ler), retinoik asitle indüklenebilir gen { {8}}benzeri reseptörler (RLR'ler) ve C tipi lektin reseptörleri (CLR'ler) [11]. Bununla birlikte, diğer bazı hücresel proteinler, belirli durumlarda PRR'ler olarak hizmet edebilir, örneğin, peptidoglikanın bu yapı taşı sitoplazmada mevcut olduğunda mikrobiyal şeker N-asetilglukozamini tespit edebilen glikolitik enzim, hekzokinaz II [{{ 12}}]. Bu bölümde, PPAR'ın çeşitli doku ve hücrelerde MAMP ve DAMP tanıma sürecine nasıl dahil olabileceği sorusunu ele alıyoruz.

TLR ve PPAR karışması hakkında dikkate değer bilgiler, PPAR nakavt (KO) fareler ve bu hayvanlardan türetilen hücreler üzerinde yapılan çalışmalardan gelmektedir. KO farelerinden alınan kolonik makrofajlar, düzenleyici IL-10 üretmedi, ancak Th1 ve Th17 farklılaşmasının güçlü indükleyicileri olan IL-6, IL-1 ve IL-12 salgıladı. Ayrıca, PPAR KO farelerinin kolonundan izole edilen doğal immün ILC3 hücreleri, WT farelerinden elde edilenlerle karşılaştırıldığında daha düşük seviyelerde IL-22 üretir, bu da antimikrobiyal peptitlerin bozulmuş salgılanması ve ortak disbiyoz ile sonuçlanır. Bu, PPAR'ın hem enfeksiyonlarla savaşmak hem de kommensal mikrobiyotaya karşı toleransı sürdürmek için önemli olan ILC3 efektör fonksiyonlarını düzenlediğini gösterir. PPAR'ın yokluğu, mikrobiyomun tür kompozisyonunu etkiler ve segmentli ipliksi bakterilerin (SFB) artan temsiline yol açar. Tüm bu gerçekler, KO farelerini bağırsak iltihabı gelişimine eğilimli hale getirir ve PPAR aktivasyonunun bağırsak immünolojik homeostazındaki kritik rolünün dolaylı kanıtıdır [30].

Mikrobiyota ve bağırsak hücreleri arasındaki etkileşimlerin Toll-benzeri reseptörleri [87] meşgul ettiği iyi bilinmektedir, örneğin, SFB, TLR5'in flagellin [88] tarafından aktivasyonu yoluyla bağırsakta Th17 farklılaşma sürecini düzenler ve Gram- negatif bakteriler in vitro Th17 farklılaşmasını uyarır [89]. Görünüşe göre bu olaylar PPAR ligandları tarafından modüle edilebilir. Buna göre, PPAR nakavt farelerden alınan makrofajların, TLR4 ligand uyarımı (LPS 50) üzerine proinflamatuar sitokinler IL1 ve IL6 ve ayrıca COX-2 ve NF-κB (p65) için daha yüksek mRNA ekspresyon seviyeleri ile karakterize edildiği gösterilmiştir. ng/mL, 5 h), vahşi tip hücrelerle karşılaştırıldığında. PPAR eksikliğinin fare makrofajlarında LPS'nin neden olduğu inflamatuar yanıtları hızlandırdığı görülmektedir [54]. PPAR KO fareleri üzerinde yapılan başka bir çalışma, PPAR'ın akut egzersizlerin anti-inflamatuar etkisi için gerekli olduğunu gösterdi. Yokluğu, egzersizden 24 saat sonra farelerden izole edilen LPS ile tedavi edilen makrofajlarda proinflamatuar sitokinlerin aşırı ekspresyonunu indüklemiştir [90].

TLR ligandları, PPAR aktivitesini düzenleyebilir ve PPAR agonistleri, hem immün hem de immün olmayan tiplerdeki çeşitli hücrelerde TLR'lerden gelen sinyalleşmeye dahil olan proteinlerin yanı sıra TLR'lerin ekspresyonunu da etkiler. Becker ve ark. fare akciğerlerinde PPAR'ın düzenlenmesinde LPS'nin rol oynadığını incelemiş ve uzun süreli bir LPS tehdidinden (ardışık 4 gün boyunca günlük 1 µg LPS'nin intranazal uygulaması) 24 saat sonra, PPAR mRNA ekspresyonunun derin inhibisyonunun gerçekleştiğini göstermiştir [91]. LPS, peptidoglikan ve flagellin (sırasıyla TLR4, TLR1/2 ve TLR5 ligandları) sıçan astrositlerinde mRNA ve protein ekspresyon seviyelerinde etkili olan PPAR aktivitesini güçlü bir şekilde baskılamıştır [92]. Öte yandan, farmakolojik bir PPAR agonisti olan fenofibrat'ın, murin melanom B16F10 LPS ile uyarılan hücrelerde TLR4, MYD{10}} ve NF-κB mRNA ekspresyonunun yanı sıra TNF üretimini önemli ölçüde inhibe ettiği gösterilmiştir [ 93]. TLR4 ve PPAR sinyal yolu arasındaki güçlü ilişki, bir endotoksin kaynaklı üveit modelinde de açıkça gösterilmiştir. Bu çalışma, fenofibrat'ın ayrıca LPS ile indüklenen sitokin üretimini azaltabileceğini, NF-κB sinyalini inhibe edebileceğini ve retina pigment epitel hücrelerinde TLR4 ekspresyonunu baskılayabileceğini öne sürdü. Eşzamanlı olarak LPS, bir PPAR raportör hücre hattında doğrudan bir PPAR antagonisti olarak hareket edebilir [94]. Tüm bu deneysel ifadeler, PPAR'ın aktivasyonu ile dokulardaki enflamatuar tepkinin tetiklenmesi ve çözülmesi arasındaki homeostatik denge için gerekli olan TLR sinyal yolu arasındaki ince bir ayara ve karmaşık etkileşime bağlıdır.

4.5. PPAR ve Enflamasyon Yönetmeliği

Sitoplazmada (esas olarak makrofajlarda, fakat aynı zamanda çeşitli DAMP'ler ve MAMP'lerle karşılaşan endotelyal ve epitelyal hücreler gibi diğer immün olmayan hücrelerde) oluşan karmaşık moleküler platformlar olan enflamasyonlar artık doğuştan gelen bağışıklığın temel unsuru olarak kabul edilmektedir. Bunlar, sitoplazmik sensörler (esas olarak NLR ailesi üyeleri), adaptif proteinler (apoptozla ilişkili benek benzeri protein, ASC veya PY-CARD) ve efektörlerden (sistein proteinaz öncüsü veya pro-kaspaz gibi) oluşan çoklu protein kompleksleridir{4 }}). Bazı geleneksel olmayan enflamasomlar söz konusu olduğunda, kemirgen hücrelerinde pro-caspase-1, pro-caspase-11 ve insan hücrelerinde pro-caspase 4/5 ile ikame edilir. Kompleks oluşumu, pro-IL1 ve pro-IL18'in proteolizini ve aktif sitokinlerin hücre mikroçevresine ve kan dolaşımına salınmasını sağlayarak lokal veya sistemik inflamasyonu yönlendirir [95].

Alternatif olarak, enflamasyon oluşumu, bir inflamatuar duruma bağlı özel programlanmış hücre ölümü türü olan piroptoza yol açan bir olaylar zincirini indükler. Enflamasyon aktivitesine katkıda bulunan moleküler mekanizmalar henüz tam olarak anlaşılamamıştır, ancak oluşum sürecinin iki ardışık sinyal gerektirdiğine inanılmaktadır, örneğin, birincil sinyal olarak hücre zarı üzerinde TLR4'e LPS bağlanması ve K artı akış, sitozolik salınım ikincil sinyal olarak lizozomal katepsinler veya mitokondri kaynaklı faktörler ve reaktif oksijen türleri üretimi [96]. Enflamasyon aktivasyonunun düzenlenmesi, transkripsiyon sonrası ve translasyon sonrası seviyelerde [97] her iki sinyalde de meydana gelebilir.

Bazı hayvan modellerinde, PPAR aktivasyonunun enflamasyonun neden olduğu doku hasarını derinden baskılayabildiği ve böylece enflamasyonun çözülmesine katkıda bulunduğu gösterilmiştir. Bu kısmen, TLR ifadesinin PPAR tarafından aşağı regülasyonuna ve iltihaplı aktivasyonun birincil adımına müdahaleye atfedilebilir. Bununla birlikte, Pseudomonas aeruginosa girişinin neden olduğu akciğer iltihabı olan PPAR KO farelerinde, enfekte wt farelere kıyasla NLRP-3, ASC-1 ve kaspaz-1 ifadesinde önemli bir artış, gözlemlendi [98]. Bu, PPAR ifade arka planının, iltihaplı yapı taşlarının temini için de önemli olduğunu gösterir.

Akut karaciğer hasarı, NLPR3 enflamatuar aktivitesi ile güçlü bir şekilde bağlantılı bir hastalıktır. Bu patoloji bağlamında, Brocker ve ark. oruç, PPAR ve karaciğer iltihabı ve hasarındaki azalmayı birbirine bağlayan bir mekanizma önerdi. Uzun kodlamayan RNA geni Gm15441'in promotörü içinde bir PPAR bağlama bölgesi içerdiğini ve Gm15441 RNA ifadesinin PPAR ligandı Wy-14643 tarafından aktive edildiğini gösterdiler. Gm15441, bir tioredoksin etkileşimli proteini (TXNIP) kodlayan antisens transkriptini bastırdı. Bu daha sonra TXNIP ile uyarılan NLRP3 enflamatuar aktivasyonunu azalttı (Şekil 2d) [99].

Ayrıca, endojen bir biyoaktif lipid ve doğal bir PPAR ligandı olan OEA'nın, LPS/D-galaktozamin (D-Gal) kaynaklı akut karaciğer hasarının başlangıcındaki doku hasarını önlediği gösterilmiştir. OEA uygulaması, LPS/D-Gal tedavisine tabi tutulan murin karaciğerinde PPAR ekspresyonunu arttırdı. Buna karşılık, farelerde LPS/D-Gal enjeksiyonundan sonra IL-1 ve NLRP3 enflamasom bileşenleri, NLRP3 proteini ve pro-kaspaz-1'ın karaciğer protein seviyeleri arttı. Bu proteinlerdeki artış, diyete OEA eklenmesiyle hafifletilmiştir [100]. OEA'nın anti-enflamatuar etkileri, dekstran sülfat sodyum (DSS) kaynaklı fare kolitinde de belirgindi ve etki, NLRP3, NF-κB veya MyD88-bağımlı yolakların inhibisyonu aracılık etti [101].

For more information:1950477648nn@gmail.com