BCG'nin Neden Olduğu Eğitimli Bağışıklık: Tarih, Mekanizmalar ve Potansiyel Uygulamalar

Soyut

Bacillus Calmette-Guérin (BCG) aşısı bir asır önce keşfedildi ve o zamandan beri klinik olarak uygulanabilir. BCG yalnızca tüberkülozun önlenmesi için kullanılamaz, aynı zamanda monositler, makrofajlar ve doğal öldürücü hücreler gibi doğuştan gelen bağışıklık hücrelerinin aracılık ettiği eğitimli bağışıklık adı verilen insan vücudu üzerinde spesifik olmayan bir koruyucu etkiye de sahiptir. Eğitimli bağışıklık mekanizmaları epigenetik yeniden programlamayı, metabolik yeniden programlamayı ve hematopoietik kök hücrelerin aracılık ettiği uzun vadeli korumayı içerir. Eğitimli bağışıklığın şu ana kadar kanser, viral enfeksiyonlar, otoimmün hastalıklar ve başta mesane kanseri, solunum yolu virüsleri ve tip 1 diyabet olmak üzere diğer çeşitli hastalıklar üzerinde faydalı etkileri olduğu gösterilmiştir. BCG tarafından bağışıklık tepkisinin modülasyonu, çeşitli rekombinant aşıların geliştirilmesine yol açmıştır. Her ne kadar BCG'nin hastalıklar üzerindeki spesifik önleme mekanizması tam olarak açıklığa kavuşturulmamış olsa da, BCG'nin potansiyel rolü daha fazla araştırılmayı hak etmektedir ve bu, hastalıkların önlenmesi ve tedavisinde büyük önem taşımaktadır.

cistanche tubulosa-bağışıklık sistemini iyileştirir

Anahtar Kelimeler

BCG, Eğitimli bağışıklık, Epigenetik yeniden programlama, Metabolik yeniden programlama, Viral enfeksiyon, Kanser

Bacillus Calmette-Guérin (BCG) aşısı, seri geçişle elde edilen zayıflatılmış bir Mycobacterium bovis türüdür. Mycobacterium bovis ilk olarak 1908 yılında Albert Calmette ve Camille Guéri tarafından Lille'deki Pasteur Enstitüsü'nde bir gliserol safralı patates ortamından izole edilmiştir [1]. 1908'den 1921'e kadar, bu türü seri olarak geçirdiler ve düşük virülanslı bir tür elde ettiler ve sonunda türün vücudu öldürücü Mycobacterium tuberculosis saldırısından koruduğunu buldular ve ona BCG adını verdiler [1]. Eğitimli bağışıklık, doğuştan gelen bağışıklık hücrelerinin, eksojen veya endojen hakaretlerle uyarılan uzun vadeli fonksiyonel yeniden programlanmasıdır ve inaktif bir duruma geri döndükten sonra ikincil uyarım üzerine efektör fonksiyonunda artışa yol açar [2]. Klasik immünolojik hafızayla karşılaştırıldığında eğitimli bağışıklığın bir takım özellikleri vardır. İlk olarak, klasik immünolojik hafızadan farklı olan hücreler (miyeloid hücreler, doğal öldürücü hücreler) ve germline tarafından kodlanan tanıma ve efektör moleküller (örneğin, model tanıma reseptörleri, sitokinler) devreye girer. İkincisi, eğitimli bağışıklık sırasında ikincil uyaranlara karşı artan tepki, belirli bir patojene özgü değildir. Son olarak, eğitilmiş bağışıklık, doğuştan gelen bağışıklık hücrelerinin işlevsel durumundaki, ilk uyaranın ortadan kaldırılmasından sonra yıllar yerine haftalarca, aylarca devam eden değişikliklere dayanır [3]. Bu derlemede BCG'nin neden olduğu eğitimli bağışıklığın tarihçesini, mekanizmalarını ve potansiyel uygulamalarını özetledik.

Cistanche tubulosa'nın faydaları-Antitümör

BCG'nin neden olduğu eğitimli bağışıklığın geçmişi

BCG ilk kez 18 Temmuz 1921'de Paris'teki Charité Hastanesi'nde annesi tüberkülozdan ölen bir erkek çocuğa aşı olarak uygulandı [4]. BCG'nin seri üretimi 1924 yılında başladı ve BCG'nin intradermal enjeksiyon yoluyla yaygın şekilde aşılanmasıyla birlikte, BCG'nin rolünün tüberkülozun önlenmesinden daha fazlası olduğu anlaşıldı. 1928'de Pearl, bir otopsi çalışmasında tüberküloz hastalarında kanser görülme sıklığının düşük olduğunu buldu [5] ve daha sonraki epidemiyolojik çalışmalar da BCG'nin tüberküloz üzerindeki etkisinden bağımsız olarak çocuk ölümlerini önleyebileceğini gösterdi [6-8]. Bu büyük ilgi uyandırdı ve BCG'nin diğer hastalıklardaki rolünün araştırılmasına yönelik yeni bir yaklaşım sundu (Şekil 1). MacKaness GB ve ark. 1964'te bazı bakteriyel patojenlerle enfeksiyonun, konakçıya diğer ilgisiz patojenlere karşı yüksek derecede direnç kazandırdığı, konakçının spesifik olmayan korumaya ("çapraz koruma") sahip olduğu gösterildi. BCG'nin diğer enfeksiyonlara karşı konakçı direncini indükleyebildiği gösterilmiştir [9, 10]. BCG'nin neden olduğu spesifik olmayan korumanın bir başka kanıtı olarak, sonraki yıllarda yapılan çalışmalar, BCG ile aşılanmış farelerin Plasmodium [11] ve Schistosoma manson [12] gibi enfeksiyonları önleyebildiğini de göstermiştir. 1988'de Bistoni ve ark. atimik farelerde Candida albicans aşılaması ile enfeksiyona karşı önemli bir koruma sağladı; bu da sitotoksik T hücrelerinin ve B lenfositlerinin C. albicans enfeksiyonlarına karşı korumada anahtar bir rol oynamadığını gösterdi [13]. Bu koruyucu etki T/B hücrelerinden bağımsızdır; bu durum BCG'nin edinsel bağışıklıktan bağımsız bir mekanizma yoluyla spesifik olmayan bir koruyucu etki gösterebileceğini düşündürmektedir. 2003 yılında Garly ve ark. Batı Afrikalı çocuklarda BCG aşılamasının, tüberküloz dışındaki enfeksiyonların neden olduğu morbiditeyi azaltabildiğini, böylece genel mortaliteyi azaltabildiğini ve BCG aşılamasının spesifik olmayan korumasından yararlandığını gösterdi [14]. BCG'nin diğer enfeksiyonlara karşı spesifik olmayan bir koruma sağladığına dair güçlü bir argüman var, ancak mekanizmanın hala daha fazla araştırılması gerekiyor. 2011 yılına kadar çalışmalar, bu spesifik olmayan koruyucu etkilere monositler (Mo), makrofajlar (Mφ), doğal öldürücü hücreler (NK), dendritik hücreler (DC) ve nötrofiller gibi doğuştan gelen bağışıklık hücrelerinin aracılık ettiğini bulmuştur. Netea MG ve ark. doğuştan gelen bağışıklığın, doğuştan gelen konakçı savunmalarına bağışıklık belleği kazandırdığını gösterdi. Bu özelliğe "eğitimli bağışıklık" denir [3, 15]. 2012 yılında in vivo ve in vitro deneyleri birleştiren bir çalışma, histon metilasyonu (H3K4me3) düzeyinde NOD{29}}aracılı bir epigenetik değişikliğin, BCG'nin doğuştan gelen bağışıklık tepkilerini arttırdığı mekanizma olduğunu gösterdi [16]. Saeed ve ark. 2014, monosit-makrofaj farklılaşmasında ve eğitilmiş bağışıklık yollarında epigenetik düzenlemenin önemini göstermiştir [17]. Aynı zamanda Cheng ve ark. metabolik yolların oksijen glikolize kaymasının eğitimli bağışıklığın sürdürülmesi için kritik olduğunu kanıtladı [18]. Epigenetik ve metabolizmanın neden olduğu eğitimli bağışıklık arasındaki ilişkiye ilişkin olarak 2016'daki çalışma, hücresel metabolik yeniden programlamanın, BCG'nin neden olduğu eğitimli bağışıklığın merkezi bir süreci olduğunu gösterdi; metabolizma ve epigenetik modifikasyon iç içe geçmiştir; ve pozitif geri besleme döngüleri eğitilmiş immünfenotipleri geliştirebilir [19]. Olgunlaşan doğuştan gelen bağışıklık hücrelerinin (örn. monositler) eğitimli bağışıklığın süresiyle karşılaştırıldığında dolaşımda kısa bir ömre sahip olması sorunu göz önüne alındığında [20], 2018'de yapılan bir çalışma BCG'nin kemik iliğine (BM) eklenmesinin bağışıklık sistemini değiştirdiğini gösterdi. Hematopoetik kök hücrelerin (HSC'ler) ve çok işlevli progenitör hücrelerin (MPP'ler) transkripsiyonel modelleri ve BCG'nin indüklediği HSC yeniden programlaması tarafından eğitilen monositler/makrofajlar, in vivo olarak sürdürülebilirdir ve daha iyi koruma sağlar [21], bu da eğitilmiş bağışıklık mekanizmasını daha da genişletir. hematopoietik progenitörlerin seviyesi.

Cistanche tubulosa'nın faydaları-Bağışıklık sistemini güçlendirmek

Cistanche Enhance Immunity ürünlerini görüntülemek için buraya tıklayın

【Daha fazlasını isteyin】 E-posta:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

Eğitimli bağışıklık mekanizmaları

Epigenetik yeniden programlama, eğitimli bağışıklığın gelişimini tetikleyen moleküler mekanizmalardan biridir [22]. Epigenetik modifikasyonların farklı türleri arasında DNA modifikasyonları, kodlamayan RNA'lar, histon modifikasyonları ve kromatin yeniden yapılanması yer alır [23]. Epigenetik yeniden programlamaya ek olarak, monositlerin, makrofajların ve NK hücresi tarafından eğitilmiş bağışıklığın düzenlenmesinde ve geliştirilmesinde farklı hücresel metabolik yollar da rol oynar. Epigenetik modifikasyon, hücresel metabolizmanın koordinasyonunu gerektiren gen ekspresyonunu kontrol etmeye yönelik bir yöntemdir. Ayrıca epigenetik yeniden programlama, bağışıklık hücresi metabolik fonksiyonundaki değişikliklerle düzenlenir. Eğitimli bağışıklık, hematopoietik kök hücrelerle etkileşimin sonucu olan enfeksiyona karşı uzun vadeli koruyucu bir etki oynayabilir [21] (Şekil 2).

Şekil 1 BCG ve eğitimli bağışıklığın tarihçesi

Epigenetik yeniden programlama

BCG, NOD2 reseptörlerine bağlanarak eğitilmiş bağışıklığı indükler ve epigenetik rekombinasyon, eğitilmiş bağışıklığı uyarmak için gen ekspresyonunu düzenlemenin anahtarıdır [16]. Epigenetik mekanizmalar temel olarak DNA metilasyonunu, histonların translasyon sonrası modifikasyonlarını ve kodlamayan RNA düzenlemesini içerir. DNA metilasyonu normalde transkripsiyonu engellerken, histon modifikasyonları daha karmaşık etkilere sahip olabilir [24]. Kromatin işaretlerinin birikmesi ve değişen DNA metilasyon durumu ile karakterize edilen monositlerin epigenetik yeniden programlanması, proinflamatuar genlerin ekspresyonunu teşvik eder ve immün yanıtlardaki uzun vadeli değişikliklerin altında metabolik yeniden organizasyon yatmaktadır [19]. BCG aşılaması, insan monositlerinde, TNF- ve IL-6 gibi inflamatuar sitokinleri kodlayan genlerin promoter bölgelerinde histon modifikasyonlarını ve epigenetik yeniden programlamayı indükler [16]. Eğitilmiş monositler ve makrofajlar fonksiyonel ve epigenetik yeniden programlama sergilediler; bu da proinflamatuar sitokinler IL-6, IL-1 ve TNF- ve kemokinlerin üretiminin artmasına ve fagositoz ve mortalitenin artmasına neden oldu [25]. BCG aynı zamanda NK hücrelerini IL-1 ve IL-6 gibi proinflamatuar sitokinler üretmeye teşvik eder [26]. TNF-, IL{20}} ve IL-6 gibi hücreler tarafından üretilen proinflamatuar sitokinler, lokal ve sistemik inflamatuar yanıtları koordine eder. TNF- ve IL{23}} sırayla lokal endoteli aktive eder, vazodilatasyona neden olur, vasküler geçirgenliği arttırır ve serum proteinleri ile lökositlerin enfeksiyon bölgesine toplanmasını sağlar. Ek olarak IL-1, IL-6 ile birlikte hepatositleri akut faz proteinleri üretmek üzere aktive eder. Bu proteinler komplemanı aktive eder ve patojenlerin makrofajlar ve nötrofiller tarafından fagositozuna neden olur [27]. Ek olarak, tümör nekrozu TNF- ve IL-6'nin artan salınımı, tüberküloz ve viral enfeksiyonları önleyebilir [21, 28]. Viremideki azalma, IL-1'nin yukarı regülasyonu ile yüksek derecede ilişkiliydi [28]. Artan nötrofil fonksiyonu en az 3 ay devam eder ve lizin 4'ün (H3K4me3) histon 3 trimetilasyonunun genom çapında epigenetik modifikasyonu ile ilişkilidir [29]. Makrofajlar, çeşitli örüntü tanıma reseptörlerinin (TLR4, CD206 ve CD14) ifadelerini artırmak üzere eğitilir; kemokin reseptörleri (CCR2 ve CXCR4); ve kromatin yeniden modelleme markeri H3K4me3 ile korele olan kostimülatör ve/veya sinyal molekülleri (CD43, CD14, CD40) [30]. Reseptörler T hücrelerinin uyarılmasını, anjiyogenezi ve yara iyileşmesini kolaylaştırır. Doğuştan gelen bağışıklıkla tetiklenen inflamatuar yanıtın ana aktörleri olan inflamatuar sitokinler ve kemokinler, mikrobiyal enfeksiyona karşı konak savunmasında önemli bir rol oynar. İnflamatuar sitokinler ve kemokinler, mikrobiyal enfeksiyona karşı konak savunmasında önemli bir rol oynar [27, 31]. Yerel dokulardaki doğuştan gelen bağışıklık hücrelerine ek olarak, BM'nin miyeloid progenitörlerinde eğitimli bağışıklığın da uyarıldığı, bunun da daha yüksek bağışıklık potansiyeline sahip ve daha uzun süreli monositlerle sonuçlandığı rapor edilmiştir [21]. Yakın zamanda yapılan bir çalışma ayrıca BCG aşılamasının hematopoietik kök hücrelerin, progenitörlerin ve monositlerin transkriptomik, epigenomik ve fonksiyonel yeniden programlanması yoluyla eğitilmiş bağışıklığı tetiklediğini göstermiştir [32]. BCG, BM mikro ortamını değiştirerek patojenle ilişkili moleküler modeller (PAMP'ler) yoluyla sitokinlerin üretimine yol açabilir ve bu da hematopoietik kök ve progenitör hücrelerin fonksiyonunu dolaylı olarak etkileyebilir [21]. BCG, doğuştan gelen bağışıklık hücrelerini daha fazla sitokin üretmeleri için eğitebilir; bunlardan IL-1'nin miyelopoez üzerinde güçlü bir etkisi vardır [33]. IL-1, monositlerin ve makrofajların BCG tarafından periferik aktivasyonunu miyeloid progenitörleri seviyesinde uzun vadeli fonksiyonel yeniden programlamaya bağlayan endojen bir aracı olabilir.

Şekil 2 BCG, NOD2 reseptörlerine bağlanarak eğitilmiş bağışıklığı indükler. Akt/mTOR yolu daha sonra glikolize metabolik geçiş için aktive edilir. BCG, doğuştan gelen bağışıklığı eğitmek için doğuştan gelen bağışıklık hücrelerinin epigenetik ve metabolik yeniden programlanmasını indükler. Epigenetik yeniden programlama ve metabolik yeniden programlama birbirini etkiler. Hematopoietik kök hücrelerle etkileşimi sayesinde enfeksiyona karşı uzun süreli koruyucu etki gösterir. Vücut BCG tarafından tekrar uyarıldığında, eğitim aşılamasından sonra hücreler daha fazla proinflamatuar faktör üretti.

Metabolik yeniden programlama

BCG aşılamasından sonra periferik kan mononükleer hücrelerinde glikoliz, oksidatif fosforilasyon ve glutamin katabolizma yolakları yukarı doğru düzenlenmiştir [19]. Monositlerde artan glikolitik metabolizma, hücresel metabolik programda oksidatif fosforilasyondan aerobik glikolize (Warburg etkisi) geçişe yol açar [18]. Sanat ve ark. [19] monositlerde BCG'nin indüklediği eğitimli bağışıklığa, Akt/mTOR yolunun aktivasyonu yoluyla glikolize doğru bir metabolik değişimin eşlik ettiğini gösterdi. Metabolitler yalnızca biyosentez için substrat sağlamakla kalmaz, aynı zamanda sinyal yolları ve gen ekspresyonu yoluyla bağışıklık yanıtlarını da düzenler [34]. Çoğu metabolit, epigenetik enzimatik aktivite için önemli substratlar ve kofaktörlerdir. İnhibe edilmiş metabolizma, in vitro olarak eğitilmiş bir bağışıklık modelinde epigenetik değişiklikleri tersine çevirebilir ve bu da yeniden uyarılma üzerine sitokin tepkilerinin azalmasına neden olur [35]. Rapamisine bağımlı glikolizin memeli hedefinin bir inhibitörü olan metformin alan sağlıklı bireyler, histon H3 lizin 9 trimetil işaretlerinin (H3K9me3) azalması yoluyla eğitim sonrasında bağışıklık tepkilerini azaltmıştır [19].

Potansiyel uygulamalar

Tüberkülozun önlenmesi ve tedavisi

BCG 100 yıldır tüberkülozun önlenmesi ve tedavisinde kullanılıyor ancak BCG'nin etkisi kişiden kişiye değişiyor. Çocuklarda BCG esas olarak yayılmış tüberkülozu önlemek için kullanılır [36]. 1962'den 1970'e kadar Uganda'da yapılan test, BCG'nin bu bölgede erken çocukluk tüberkülozu cüzzamı üzerinde önemli ve sürekli bir koruyucu etkiye sahip olduğunu göstermiştir [37]. Son yıllarda sıkı tüberkülin testlerinden sonra bebek veya okul çağındaki çocuklara BCG verildikten sonra akciğer tüberkülozunun önlenebileceği, meningeal tüberküloz ve darı tüberkülozunun koruyucu etkisinin akciğerin korunmasından daha fazla olduğu bulunmuştur. tüberküloz [38]. Bu nedenle BCG ile erken aşılama bu hastalıkların görülme sıklığının azaltılmasında faydalıdır.

Cistanche tubulosa'nın faydaları-Antitümör

Kanser tedavisi

BCG ayrıca kanserlerde de rol oynayabilir. 1959'da Eski LJ. ve ark. BCG'nin anti-tümör etkisine sahip olduğunu kanıtladı [39] ve immün stimülasyon etkilerini indükleyerek tümörün ilerlemesini yavaşlattı [40]. 1976'da Morales A. ve ark. BCG'yi ilk kez yüzeysel mesane kanserini tedavi etmek için kullanmıştır [41]. Şimdiye kadar BCG tedavisi hala kas invaziv olmayan mesane kanseri için standart tedavidir [42]. Çalışmada mesane kanserinde BCG tedavisinin kasa invaze olmayan mesane kanseri hastalarında uyku kalitesinin düşmesine neden olduğu bulunmuş olsa da BCG'nin mesane kanseri üzerindeki etkinliği olumludur [43]. Eğitimli bağışıklık seviyesinin ve antitümör etkisinin, BCG'nin daha yüksek düzeyde anahtar PAMP moleküllerini eksprese edecek şekilde modifiye edilmesiyle geliştirilebileceği bulunmuştur [44]. Bu da BCG'nin mesane kanseri tedavisindeki etkinliğini kanıtlıyor. Ek olarak BCG, melanom riskini de azaltabilir [45] ancak aynı zamanda III. evredeki melanomlu hastaların tedavisinde de kullanılır [46]. Yakın zamanda yapılan bir çalışma, BCG'nin mide kanseri hücresi apoptozunu ve otofajisini indükleyebildiğini, lenfositleri aktive edebildiğini ve bağışıklık hücrelerinin anti-tümör aktivitesini arttırabildiğini gösterdi [47]. Ayrıca, çocukların erken BCG aşısı akciğer kanseri [48] ve lösemiyi [49] azaltma riski ile ilişkilidir ve daha erken BCG aşılamasının tümör mortalitesini azaltması muhtemeldir [50]. Başka bir çalışma BCG'nin böbrek kanseri ve prostat kanserine karşı etkili olabileceğini gösterdi [51]. BCG'nin rolünün mekanizmasının araştırılmasının kanser tedavisinde önemli olduğu görülmektedir.

Antiviral etkiler

BCG, çeşitli virüsler üzerinde antiviral etkiye sahip olabilir. Örneğin, monositlerde BCG'nin neden olduğu genom çapında epigenetik yeniden programlamanın, insanları sarı humma zayıflatılmış aşı suşlarının neden olduğu deneysel enfeksiyonlardan koruduğu kanıtlanmıştır; bu, monosit tarafından üretilen IL-1 fonksiyonunun koruyucu bir etki elde etmesi açısından kritik olabilir. 28]. Yaşlıların vücut bağışıklığının gençlere göre farklı derecelerde düşüşe sahip olması ve yaşlıların virüslere yakalanmasının daha kolay olması nedeniyle BCG aşısı etkili bir korunma seçeneği olabilir. Çalışma, yaşlıları art arda 3 ay boyunca ayda bir kez BCG ile aşılamanın akut solunum yolu enfeksiyonlarını önemli ölçüde önleyebileceğini bulmuştur [52]. Farelerde yapılan deneysel bir çalışma, BCG'nin, herpes ve influenza virüsleri de dahil olmak üzere çeşitli DNA ve RNA virüslerinin enfeksiyonlarını önleyebildiğini göstermiştir [53]. Ayrıca, randomize, plasebo kontrollü bir çalışmada, influenza aşılamasından önce BCG aşılamasının, 2009 salgını influenza A(H1N1)'e karşı reaksiyon amplitüdünü ve antikorun hızlandırılmış indüksiyonunu önemli ölçüde iyileştirebildiği ve BCG aşılamasının da regüle edebildiği bulunmuştur. grip aşısının sitokinlerin üretim yeteneği üzerindeki etkisi [54]. Bu fenomenin ortaya çıkışı, BCG'nin influenza aşısına verilen humoral ve hücresel yanıtı etkilemesi nedeniyle olabilir. İnfluenza aşısı uygulandığında BCG vücutta belirli bir güçlendirici rol oynar, bu da bir adjuvan görevi görür ve vücudun gribe karşı bağışıklık tepkisini artırır. Ayrıca BCG, tetanoz toksoidi ve çocuk felci virüsü aşılarına karşı heterolog reaksiyonları da arttırabilmektedir [55]. Yakın zamanda yapılan bir çalışmada, rekombinant BCG aşısı, EB virüslerinin BZLF1 ve LMP2 genlerinin eklenmesiyle oluşturulmuştur; iki geni eksprese eden rBCG aşısı, pozitif EB virüsü tümörleri için açık bir şekilde etkili bir immünsüpresyon sergiler; bu da, EB virüslerinin devam eden gelişimi için iyi bir fikir sağlar. Daha etkili antiviral aşılar. Çocuklardaki yaygın ve yağlı siğiller için BCG'nin lokal immünoterapisi yeni, etkili ve güvenli bir seçim olabilir [57]. Bununla birlikte, farklı siğil türlerinin BCG'ye farklı tepkileri vardır. Çift kör, randomize kontrollü bir çalışma, BCG'nin intradermal enjeksiyonunun viral siğillerin tedavisinde belirli bir dereceye kadar daha etkili olduğunu göstermiştir [58]. Ek olarak, erken BCG aşılaması klinik sendromun ve bunun uzun vadeli siğil sürecinin hafifletilmesinde faydalı olabilir [59]. Özetle BCG aşısının zamanı, şekli ve dozu farklı hastalıklar üzerinde farklı etkilere sahiptir. Bu nedenle hastalıkların önlenmesi için BCG'nin spesifik mekanizmasının açıklığa kavuşturulması gerekmektedir. Son yıllarda BCG'nin 2019 Koronavirus Hastalığı'na (COVID-19) karşı büyük bir potansiyele sahip olduğu ortaya çıktı. Doğum sırasında BCG aşılamasıyla oluşturulan eğitilmiş bağışıklık, COVID-19'e karşı dirence sahip olabilir [60, 61]. Birincisi, insanlar patojenlere veya patojen bileşenlerine maruz kaldıklarında, yeniden aşılamaya benzer şekilde doğumda BCG'nin neden olduğu eğitimli bağışıklığı güçlendirebilir ve böylece dirençte rol oynayabilir. İkincisi, BCG tarafından viral replikasyonun inhibisyonu yoluyla direnç elde edilebilir, bu da viral yükte bir azalmaya ve ardından inflamasyonda ve semptomlarda bir azalmaya neden olur. Ancak BCG'nin koruyucu etkisi başka bir analizde bulunamadı [62]. Yani her ne kadar kişilere BCG aşısı yapılmış olsa da popülasyonun farklı özelliklerinden dolayı analiz sonuçları farklı olabiliyor. On BCG, COVID'i önlemek için yeterli değil-19. Bu nedenle, BCG'nin COVID{32}}'deki rolüne dair net bir kanıt yoktur ve daha fazla araştırmaya ihtiyaç vardır.

Otoimmün hastalıkların tedavisi

BCG ayrıca otoimmün hastalıklara karşı da büyük bir potansiyele sahip olabilir. Çalışmalar BCG aşılamasının ileri tip 1 diyabetli hastalarda hipergliseminin azalmasıyla ilişkili olduğunu bulmuştur [63]. Kan şekerinin düşmesi, glikoz üretiminin azalması ile glikoz tüketiminin artmasının ortak etkisidir. BCG aşılaması, glikosile edilmiş hemoglobin seviyesini stabilize edebilir ve hatta azaltabilir ve indüklenen TNF, adacıkta kendiliğinden reaktif olan T hücrelerinin ölümünü hızlandırır. Ek olarak, glikoz metabolizmasının oksidatif fosforilasyondan aerobik glikolize sistematik dönüşümü, yüksek bir glikoz kullanım oranı gösterdi. Yukarıdaki mekanizmaların birleşik etkileri kan şekeri düzeylerini düşürme hedefine ulaşabilir. Otoimmün diyabetik hayvan modellerinin gözlemleri, BCG'nin immünomodülatör bir etkiye sahip olması nedeniyle, Güney Hindistan diyabetli hastalarda GAD65 ve IA-2'nın pozitif otoantikorlarının azalmasıyla bağlantılı olabileceği düşüncesiyle tutarlıdır [64]. Ek olarak, bir fare deneyinde BCG enfeksiyonu deneysel otoimmün ensefalomiyelit gelişimini engelleyebilir [65]. BCG ayrıca multipl sklerozun ilerlemesini azaltabilir ve beyin lezyonlarının ilerlemesini geciktirebilir [66]. Yukarıda bahsedilen çalışmalar BCG'nin otoimmün beyin hastalıklarının tedavisinde önemli bir rol oynadığını göstermiştir. İlginç bir şekilde, bir kohort çalışması BCG'nin çocukların regl dönemlerinde astım, egzama veya polen ısısı prevalansını etkilemediğini gösterdi. Bununla birlikte, yenidoğana BCG aşısı düşük astım insidansı ile ilişkilidir [67]. Bunun, astıma özgü yardımcı T2-tipi hücrelerin bağışıklık tepkisinin bastırılmasıyla başarıldığı görülüyor. Aynı zamanda BCG, kemik iliğinin mikro ortamını değiştirebileceğinden, BCG, bağışıklık hücrelerinin olgunlaşmasını ve sitokin üretimini erken aşamada ve hatta tüm süreçte düzenleyerek uzun vadeli koruyucu etkiler elde edebilir. Sistematik bir inceleme, BCG aşılamasının alerjik duyarlılık ve hastalıkların gelişimine karşı etkili bir birincil önleyici strateji temsil edemeyebileceği sonucuna varmıştır [68]. Öyle olsa bile, yaşamın ilk günlerinde yapılan BCG aşılamasının, bağışıklık olgunlaşma sürecini ayarlayarak astımı önleyebileceğini öne süren bir çalışma hala mevcuttur [69]. BCG'nin astım üzerindeki etkili etkisine dair net bir kanıt bulunmamakla birlikte, BCG'nin diğer otoimmün hastalıklar üzerindeki değerinin açıklığa kavuşturulması için daha fazla çalışmaya değer.

cistanche bitkisi bağışıklık sistemini güçlendiriyor

Diğer hastalıklar ve potansiyel olumsuz etkiler

BCG'nin diğer birçok hastalık üzerinde belirli etkileri olabilir. Örneğin, BCG'nin mesane kanseri üzerindeki immünoterapisi, Alzheimer hastalığı ve Parkinson hastalığı riskinin önemli ölçüde azalmasıyla bağlantılıdır [70] ve BCG, gönüllülerin bir kısmında insan sıtma enfeksiyonunu azaltmaktadır [71]. Şaşırtıcı bir şekilde, BCG aşılamasıyla sıtmayı önlemeye yönelik yeterli kanıt yoktur [72, 73]. BCG, kronik inflamatuar hastalıkların ilerlemesini teşvik edebilir [74]. Bu, eğitimli bağışıklığın kanser, virüsler ve otoimmün hastalıkların tedavisinde faydalı etkileri olduğunu, ancak eğitimli bağışıklığın da zararlı etkileri olabileceğini gösteriyor. Özetlemek gerekirse, BCG kaynaklı eğitimli bağışıklığın bazı durumlarda koruyucu etkisini destekleyen literatür olmasına rağmen diğer enfeksiyon ve hastalıklardaki kanıtlar her zaman bu kadar güçlü değildir.

Sonuçlar

Eğitimli bağışıklık hakkında öğrenilecek hala çok şey var. İlk olarak, eğitimli bağışıklık mekanizmaları, ilgili farklı hücrelerin moleküler mekanizmaları ve sinyal yolları dahil olmak üzere daha derinlemesine incelenmeli ve metabolik yeniden programlama ve epigenetik süreçlerin daha fazla aydınlatılmasına ihtiyaç vardır. İkincisi, daha fazla klinik hastalığa uygulanmasını kolaylaştırmak için eğitimli bağışıklamanın farklı hastalıklar üzerindeki etkisinin açıklığa kavuşturulması gerekmektedir. Son olarak, eğitimli bağışıklamanın spesifik olmayan koruması, farklı aşıların çapraz koruma potansiyelini gerçekleştirmek için yeni nesil aşıların geliştirilmesinde kullanılabilir.

Referanslar

1. Petrof SA, Şube A. Bacillus Calmette-guérin (BCG): hayvan deneyleri ve çocukların profilaktik bağışıklanması. Am J Halk Sağlığı Milletler Sağlığı. 1928;18(7):843–64.

2. Netea MG, Domínguez-Andrés J, Barreiro LB, Chavakis T, Divangahi M, Fuchs E, Joosten LAB, van der Meer JWM, Mhlanga MM, Mulder WJM ve diğerleri. Eğitimli bağışıklığın ve bunun sağlık ve hastalıktaki rolünün tanımlanması. Nat Rev Immunol. 2020;20(6):375–88.

3. Netea MG, Joosten LA, Latz E, Mills KH, Natoli G, Stunnenberg HG, O'Neill LA, Xavier RJ. Eğitimli bağışıklık: sağlıkta ve hastalıkta doğuştan gelen bağışıklık hafızasının bir programı. Bilim. 2016;352(6284):1098.

4. Ravenel M. "BCG" ile tüberküloza karşı önleyici aşı. Am Halk Sağlığı Doç. 1928;18(8):1075.

5. Pearl R. Kanser ve tüberküloz arasındaki patolojik ilişkiler üzerine. Proc Soc Exp Biol Med. 1928;26(1):73–5.

6. Levine MI, Sackett MF. New York City'deki BCG aşılamasının sonuçları. Ben Rev Tuberc. 1946;53:517–32.

7. Ferguson RG, Simes AB. Saskatchewan'daki Hintli bebeklere BCG aşısı. Tüberkül. 1949;30(1):5–11.

8. Rosenthal SR, Loewinsohn E, Graham ML, Liveright D, Thorne MG, Johnson V. Tüberkülozlu evlerde BCG aşısı. Ben Rev Respir Dis. 1961;84:690–704.

9. Mackaness Büyük Britanya. Kazanılmış hücresel direncin immünolojik temeli. J Exp Med. 1964;120(1):105–20.

10. Mackaness Büyük Britanya. İmmünolojik olarak işlenmiş lenfoid hücrelerin in vivo makrofaj aktivitesi üzerindeki etkisi. J Exp Med. 1969;129(5):973–92.

11. Clark IA, Allison AC, Cox FE. BCG ile farelerin babesia ve plasmodium'a karşı korunması. Doğa. 1976;259(5541):309–11.

12. Civil RH, Warren KS, Mahmoud AA. Basil calette-guérin koşulları, farelerde schistosoma mansoni enfeksiyonuna karşı direnci tetikledi. J

13. Dis'i enfekte edin. 1978;137(5):550–5. Bistoni F, Verducci G, Perito S, Vecchiarelli A, Puccetti P, Marconi P, Cassone A. Candida albicans'ın düşük virülanslı, germinatif bir varyantı ile immünomodülasyon, spesifik olmayan anti-enfeksiyöz korumanın efektör mekanizmalarından biri olarak makrofaj aktivasyonuna dair daha fazla kanıt . J Med Veteriner Mycol. 1988;26(5):285–99.

14. Garly ML, Martins CL, Balé C, Baldé MA, Hedegaard KL, Gustafson P, Lisse IM, Whittle HC, Aaby P. Batı Afrika'da çocuk ölümlerinin azalmasıyla ilişkili BCG skarı ve pozitif tüberkülin reaksiyonu, spesifik olmayan yararlı bir etki BCG. Aşı. 2003;21:2782–90.

15. Netea MG, Quintin J, van der Meer JW. Eğitimli bağışıklık: doğuştan gelen konak savunması için bir hafıza. Hücre Konağı Mikrobu. 2011;9(5):355–61.

16. Kleinnijenhuis J, Quintin J, Preijers F, Joosten LA, Ifrim DC, Saeed S, Jacobs C, van Loenhout J, de Jong D, Stunnenberg HG, ve diğerleri. Bacille calme tteguerin, monositlerin epigenetik yeniden programlanması yoluyla yeniden enfeksiyona karşı NOD2-bağımlı spesifik olmayan korumayı indükler. Proc Natl Acad Sci ABD. 2012;109(43):17537–42.

17. Saeed S, Quintin J, Kerstens HH, Rao NA, Aghajanirefah A, Matarese F, Cheng SC, Ratter J, Berentsen K, van der Ent MA, ve diğerleri. Monosit-makrofaj farklılaşmasının ve eğitimli doğuştan gelen bağışıklığın epigenetik programlanması Bilim. 2014;345(6204):1251086.

18. Cheng Sc, Quintin J, Cramer R, Shepardson K, Saeed S, Kumar V, Giamarellos-Bourboulis E, Martens J, Rao N, Aghajanirefah A, ve diğerleri. Eğitimli bağışıklığın metabolik temeli olarak MTOR ve HIF-1 -aracılı aerobik glikoliz. Bilim. 2014. https://doi.org/10.1126/science.1250684.

19. Arts RJW, Carvalho A, La Rocca C, Palma C, Rodrigues F, Silvestre R, Kleinnijenhuis J, Lachmandas E, Goncalves LG, Belinha A, et al. BCG'nin neden olduğu eğitimli bağışıklıkta immünometabolik yollar. Hücre Temsilcisi 2016;17(10):2562–71.

20. Mitroulis I, Ruppova K, Wang B, Chen LS, Grzybek M, Grinenko T, Eugster A, Troullinaki M, Palladini A, Kourtzelis I, ve diğerleri. Miyelopoez progenitörlerinin modülasyonu, eğitimli bağışıklığın ayrılmaz bir bileşenidir. Hücre. 2018;172(1–2):147-161.e12.

21. Kaufmann E, Sanz J, Dunn JL, Khan N, Mendonca LE, Pacis A, Tzelepis F, Pernet E, Dumaine A, Grenier JC, ve diğerleri. BCG, tüberküloza karşı koruyucu doğuştan gelen bağışıklık oluşturmak için hematopoietik kök hücreleri eğitir. Hücre. 2018;172(1–2):176–90.

22. Kleinnijenhuis J, van Crevel R, Netea MG. Eğitimli bağışıklık: BCG aşılamasının heterolog etkilerinin sonuçları. Trans R Soc Trop Med Hyg. 2015;109(1):29–35.

23. Zhang Q, Cao X. Enfeksiyona karşı doğuştan gelen bağışıklık tepkisinin epigenetik düzenlenmesi. Nat Rev Immunol. 2019;19(7):417–32.

24.Donohoe DR, Bultman SJ. Metaboloepigenetik: enerji metabolizması ile gen ifadesinin epigenetik kontrolü arasındaki ilişkiler. J Hücre Fizyolü. 2012;227(9):3169–77.

25. Quintin J, Saeed S, Martens JHA, Giamarellos-Bourboulis EJ, Ifrim DC, Logie C, Jacobs L, Jansen T, Kullberg BJ, Wijmenga C, ve diğerleri. Candida albicans enfeksiyonu, monositlerin fonksiyonel olarak yeniden programlanması yoluyla yeniden enfeksiyona karşı koruma sağlar. Hücre Konağı Mikrobu. 2012;12(2):223–32.

26. Kleinnijenhuis J, Quintin J, Preijers F, Joosten LA, Jacobs C, Xavier RJ, van der Meer JW, van Crevel R, Netea MG. NK hücrelerinde BCG'nin neden olduğu eğitimli bağışıklık: enfeksiyona karşı spesifik olmayan korumanın rolü. Clin Immunol. 2014;155(2):213–9.

27. Medzhitov R. Mikroorganizmaların tanınması ve bağışıklık tepkisinin aktivasyonu. Doğa. 2007;449(7164):819–26.

28. Arts RJW, Moorlag S, Novakovic B, Li Y, Wang SY, Oosting M, Kumar V, Xavier RJ, Wijmenga C, Joosten LAB, et al. BCG aşılaması, eğitimli bağışıklıkla ilişkili sitokinlerin uyarılması yoluyla insanlarda deneysel viral enfeksiyona karşı koruma sağlar. Hücre Konağı Mikrobu. 2018;23(1):89-100.e5.

29. Moorlag S, Rodriguez-Rosales YA, Gillard J, Fanucchi S, Theunissen K, Novakovic B, de Bont CM, Negishi Y, Fok ET, Kalafati L, ve diğerleri. BCG aşılaması, insan nötrofillerinin uzun vadeli fonksiyonel yeniden programlanmasına neden olur. Hücre Temsilcisi 2020;33(7): 108387.

30. Jeljeli M, Riccio LGC, Doridot L, Chêne C, Nicco C, Chouzenoux S, Deletang Q, Allanore Y, Kavian N, Batteux F. Eğitimli bağışıklık, inflamasyonun neden olduğu fibrozisi modüle eder. Nat İletişim. 2019;10(1):5670.

31. Ishii KJ, Koyama S, Nakagawa A, Coban C, Akira S. Konak doğuştan gelen bağışıklık reseptörleri ve mikrobiyal enfeksiyonları anlamanın ötesinde. Hücre Konağı Mikrobu. 2008;3(6):352–63.

32. Cirovic B, de Bree LCJ, Groh L, Blok BA, Chan J, van der Velden W, Bremmers MEJ, van Crevel R, Handler K, Picelli S, ve diğerleri. İnsanlarda BCG aşılaması, hematopoietik progenitör bölme aracılığıyla eğitimli bağışıklık sağlar. Hücre Konağı Mikrobu. 2020;28(2):322–34.

33. Dinarello CA. IL-1 ailesi ve inflamatuar hastalıklar. Clin Exp Romatol. 2002;20(5):S1-13.

34. Jha AK, Huang SC, Sergushichev A, Lampropoulou V, Ivanova Y, Loginicheva E, Chmielewski K, Stewart KM, Ashall J, Everts B, ve diğerleri. Paralel metabolik ve transkripsiyonel verilerin ağ entegrasyonu, makrofaj polarizasyonunu düzenleyen metabolik modülleri ortaya çıkarır. Bağışıklık. 2015;42(3):419–30.

35. Bekkering S, Blok BA, Joosten LA, Riksen NP, van Crevel R, Netea MG. İnsan birincil monositlerinde eğitimli doğuştan gelen bağışıklığın in vitro deneysel modeli. Clin Aşı İmmunol. 2016;23(12):926–33.

36. Trunz BB, Fine P, Dye C. BCG aşılamasının dünya çapında çocukluk çağı tüberküloz menenjiti ve miliyer tüberküloz üzerindeki etkisi: bir meta-analiz ve maliyet etkinliğinin değerlendirilmesi. Lancet. 2006;367(9517):1173–80.

37. Stanley SJ, Howland C, Stone MM, Sutherland I. Uganda'da çocukların cüzzamlara karşı BCG aşısı: nihai sonuçlar. J Hyg (Londra). 1981;87(2):233–48.

38. Mangtani P, Abubakar I, Ariti C, Beynon R, Pimpin L, Fine PE, Rodrigues LC, Smith PG, Lipman M, Whiting PF, ve diğerleri. Tüberküloza karşı BCG aşısıyla koruma: Randomize kontrollü çalışmaların sistematik bir incelemesi. Clin Infect Dis. 2014;58(4):470–80.

39. Old LJ, Clarke DA, Benacerraf B. Basil calette-guerin enfeksiyonunun farede nakledilen tümörler üzerindeki etkisi. Doğa. 1959;184(5):291–2.

40. Han RF, Pan JG. İntravezikal basil Calmette-guérin yüzeysel mesane kanseri olan hastalarda nüksü azaltabilir mi? Randomize çalışmaların meta-analizi. Üroloji. 2006;67(6):1216–23.

41. Morales A, Eidinger D, Bruce A. Yüzeysel mesane tümörlerinin tedavisinde intrakaviter basil calette-guerin. J Urol. 1976;116(2):180–3.

42. Larsen ES, Joensen UN, Poulsen AM, Goletti D, Johansen IS. Mesane kanseri için Bacillus Calmette-guérin immünoterapisi: immünolojik yönlerin, klinik etkilerin ve BCG enfeksiyonlarının gözden geçirilmesi. APMIS. 2020;128(2):92–103.

43. Miyake M, Nishimura N, Oda Y, Owari T, Hori S, Morizawa Y, Gotoh D, Nakai Y, Anai S, Torimoto K, ve diğerleri. Kas invaziv olmayan mesane kanserli hastalarda intravezikal basil calette-guerin tedavisinin neden olduğu uyku kalitesi bozulması: anket araştırması ve aktigrafiye dayalı fonksiyonel sonuç değerlendirmesi. Bakım Kanserini Destekleyin. 2022;30(1):887–95.

44. Singh AK, Praharaj M, Lombardo KA, Yoshida T, Matoso A, Baras AS, Zhao L, Srikrishna G, Huang J, Prasad P, ve diğerleri. Döngüsel di-AMP'yi aşırı eksprese eden yeniden tasarlanmış BCG, eğitimli bağışıklığı artırır ve mesane kanserine karşı gelişmiş etkinlik sergiler. Nat İletişim. 2022;13(1):878.

45. Pfahlberg A, Kölmel KF, Grange JM, Mastrangelo G, Krone B, Botev IN, Niin M, Seebacher C, Lambert D, Shafr R, ve diğerleri. Melanom ile tüberküloz ve çiçek hastalığına karşı daha önce yapılan aşılar arasındaki ters ilişki: FEBIM çalışmasının sonuçları. J Invest Dermatol. 2002;119(3):570–5.

46. ​​Sfakianos JP, Salome B, Daza J, Farkas A, Bhardwaj N, Horowitz A. Bacillus calette-guerin (BCG): Patojenlere ve kansere karşı mücadelesi. Urol Oncol. 2021;39(2):121–9.

47. Yao K, Wang W, Li H, Lin J, Tan W, Chen Y, Guo L, Lin D, Chen T, Zhou J, ve diğerleri. Bacillus Calmette guérin (BCG), mide kanseri MGC-803 hücrelerinin otofajisini ve apoptozunu teşvik etmek için lenfositleri aktive eder. Hücre Mol Biol. 2018;64(6):11–6.

48. Usher NT, Chang S, Howard RS, Martinez A, Harrison LH, Santosham M, Aronson NE. Çocuklukta BCG aşısının daha sonraki kanser teşhisleriyle ilişkisi: Bir klinik araştırmanın 60-yıllık takibi. JAMA Netw Açık. 2019;2(9): e1912014.

49. Morra M, Kien N, Elmaraezy A, Abdelaziz O, Elsayed A, Halhouli O, Montasr A, Vu T, Ho C, Foly A, et al. Erken aşılama çocukluk çağı lösemisine karşı korur: sistematik bir inceleme ve meta-analiz. Bilim Temsilcisi 2017;7(1):15986.

50. Biering-Sørensen S, Aaby P, Napirna BM, Roth A, Ravn H, Rodrigues A, Whittle H, Benn CS. Sağlık merkeziyle ilk temasta Calmette-guérin basili aşısı yapılan düşük doğum ağırlıklı çocuklar arasında küçük randomize bir çalışma. Pediatr Infect Dis J. 2012;31(3):306–8.

51. Gandhi NM, Morales A, Lamm DL. Genitoüriner kanser için Bacillus Calmette-guérin immünoterapisi. BJU Uluslararası 2013;112(3):288–97.

52. Wardhana DE, Sultana A, Mandang V, Jim E. Yaşlılarda akut üst solunum yolu enfeksiyonunun önlenmesinde basil calette-guerin aşılarının etkinliği. Acta Medica Indonesiana. 2011;43(3):185–9

53. Moorlag S, Arts RJW, van Crevel R, Netea MG. BCG aşısının viral enfeksiyonlara spesifik olmayan etkileri. Clin Microbiol Enfekte. 2019;25(12):1473–8.

54. Leentjens J, Kox M, Stokman R, Gerretsen J, Diavatopoulos DA, van Crevel R, Rimmelzwaan GF, Pickkers P, Netea MG. BCG aşılaması, sağlıklı gönüllülerde daha sonra yapılan influenza aşılamasının immünojenitesini arttırır: randomize, plasebo kontrollü bir pilot çalışma. J Enfekte Dis. 2015;212(12):1930–8.

55. Libraty DH, Zhang L, Woda M, Acosta LP, Obcena A, Brion JD, Capeding RZ. Yenidoğan BCG aşılaması, heterolog bebek aşılarına karşı T-yardımcı 1 immün tepkisinin artmasıyla ilişkilidir. Vaccinol denemeleri. 2014;1:31–5.

56. Xue QJ, Yu HX, Liu A, Wang H, Li YQ, Chen T, Wang QL. Bir EB virüsü füzyon geni kullanılarak rBCG'nin EB virüsü pozitif tümörler üzerindeki inhibitör etkisi. Appl Microbiol Biyoteknoloji. 2022;106(1):185–95.

57. Salem A, Nofal A, Hosny D. Topikal canlı basil calette-guerin'li çocuklarda yaygın ve düz siğillerin tedavisi. Pediatr Dermatol. 2013;30(1):60–3.

58. Podder I, Bhattacharya S, Mishra V, Sarkar TK, Chandra S, Sil A, Pal S, Kumar D, Saha A, Shome K, ve diğerleri. Viral siğillerde intradermal basil calette-guerin aşısı ile intradermal tüberkülin saflaştırılmış protein türevine karşı immünoterapi: Doğu Hindistan'daki üçüncü basamak bir bakım merkezinde etkinlik ve güvenliği karşılaştıran çift kör, randomize kontrollü bir çalışma. Hint J Dermatol Venereol Leprol. 2017;83(3):411.

59. Ristori G, Romano S, Cannoni S, Visconti A, Tinelli E, Mendozzi L, Cecconi P, Lanzillo R, Quarantelli M, Buttinelli C, ve diğerleri. CNS'deki ilk demiyelinizan olaydan sonra basil kaletteguerin'in etkileri. Nöroloji. 2014;82(1):41–8.

60. Covian C, Retamal-Diaz A, Bueno SM, Kalergis AM. BCG aşılaması SARS-CoV-2 için koruyucu eğitimli bağışıklığı tetikleyebilir mi? Ön İmmünol. 2020. https://doi.org/10.3389/fmmu.2020.00970.

61. Berg MK, Yu Q, Salvador CE, Melani I, Kitayama S. Zorunlu basil Calmette-guérin (BCG) aşılaması, COVID-19'in yayılmasında yağlanmış eğriler öngörmektedir. Bilim Av. 2020;6(32):1463.

62. Lindestam Arlehamn CS, Sette A, Peters B. BCG aşısının şiddetli COVID'den korunduğuna dair kanıt eksikliği-19. Proc Natl Acad Sci ABD. 2020;117(41):25203–4.

63. Kühtreiber WM, Tran L, Kim T, Dybala M, Nguyen B, Plager S, Huang D, Janes S, Defusco A, Baum D, ve diğerleri. İleri tip 1 diyabette hiperglisemide uzun süreli azalma: BCG aşılarıyla indüklenen aerobik glikolizin değeri. NPJ Aşıları. 2018. https://doi.org/10.1038/ s41541-018-0062-8.

64. Sanjeevi CB, Das AK, Shtauvere-Brameus A. Güney Hindistan'da otoimmün diyabette BCG aşılaması ve GAD65 ve IA-2 otoantikorları. Ann NY Acad Sci. 2002;958:293–6.

65. Lee J, Reinke EK, Zozulya AL, Sandor M, Fabry Z. CNS'deki Mycobacterium bovis bacilli Calmette-guérin enfeksiyonu, deneysel otoimmün ensefalomiyelit ve Th17 yanıtlarını IFN-gammadan bağımsız bir şekilde baskılar. J İmmünol. 2008;181(9):6201–12.

66. Faustman DL, Wang L, Okubo Y, Burger D, Ban L, Man G, Zheng H, Schoenfeld D, Pompei R, Avruch J, ve diğerleri. Uzun süreli tip 1 diyabetin tedavisi için basil-calmette-guerin'in kavram kanıtı, randomize, kontrollü klinik çalışması. PLoS BİR. 2012;7(8): e41756.

67. Marks GB, Ng K, Zhou J, Toelle BG, Xuan W, Belousova EG, Britton WJ. Yenidoğan BCG aşılamasının 7 ila 14 yaş arası atopi ve astım üzerindeki etkisi: Tüberküloz enfeksiyonu prevalansının çok düşük olduğu ve atopik hastalık prevalansının yüksek olduğu bir toplumda tarihi bir kohort çalışması. J Alerji Kliniği İmmunol. 2003;111(3):541–9.

68. Arnoldussen DL, Linehan M, Sheikh A. BCG aşılaması ve alerjisi: sistematik bir inceleme ve meta-analiz. J Alerji Kliniği İmmunol. 2011;127(1):246–53.

69. El-Zein M, Ebeveyn ME, Benedetti A, Rousseau MC. BCG aşısı çocuklukta astım gelişimine karşı koruma sağlar mı? Epidemiyolojik çalışmaların sistematik bir incelemesi ve meta-analizi. Uluslararası J Epidemiol. 2010;39(2):469–86.

70. Klinger D, Hill BL, Barda N, Halperin E, Gofrit ON, Greenblatt CL, Rappoport N, Linial M, Bercovier H. BCG ile mesane kanseri immünoterapisi, Alzheimer hastalığı ve Parkinson hastalığı riskinin önemli ölçüde azalmasıyla ilişkilidir. Aşılar. 2021;9(5):491.

71. Walk J, de Bree LCJ, Graumans W, Stoter R, van Gemert GJ, van de VegteBolmer M, Teelen K, Hermsen CC, Arts RJW, Behet MC, et al. BCG aşılamasından sonra kontrollü insan sıtma enfeksiyonunun sonuçları. Nat İletişim. 2019;10(1):874.

72. Witschkowski J, Behrends J, Frank R, Eggers L, von Borstel L, Hertz D, Mueller AK, Schneider BE. BCG, farelerde deneysel serebral sıtmaya karşı kısa süreli koruma sağlar. Aşılar. 2020;8(4):745.

73. Rodrigues A, Schellenberg JA, Roth A, Benn CS, Aaby P, Greenwood B. Basil calette-Guerin (BCG) aşısıyla yeniden aşılama, Afrikalı çocuklarda sıtmaya bağlı morbiditeyi azaltmaz. Trop Med Uluslararası Sağlık. 2007;12(2):224–9.

74. Li X, Wang H, Yu X, Saha G, Kalafati L, Ioannidis C, Mitroulis I, Netea MG, Chavakis T, Hajishengallis G. Miyelopoezisin uyumsuz doğuştan gelen bağışıklık eğitimi, inflamatuar komorbiditelerle bağlantılıdır. Hücre. 2022;185:1709–27.