COVİD‑19 Tedavisinde Burun Spreyi: Bilimsel Bir Not
Dec 04, 2023
Soyut
COVID-19'in klinik yönetimi göz korkutucu bir görevdi. Spesifik bir tedavisinin olmaması nedeniyle aşılar ilk savunma hattı olarak görülüyor. Serum antikorları da dahil olmak üzere doğuştan gelen tepkiler ve hücre aracılı sistemik bağışıklık, COVID-19'e karşı bağışıklık tepkisine ilişkin pratik olarak tüm çalışmaların ana odak noktası olmuştur. Ancak geleneksel yolun karşılaştığı zorluklar nedeniyle profilaksi ve tedavi için alternatif yollar acil ihtiyaç haline geldi. SARS-CoV-2'un ilk istila ettiği bölge üst solunum yoludur. Burun aşıları halihazırda farklı gelişim aşamalarındadır. Profilaktik amaçların yanı sıra mukozal bağışıklıktan terapötik amaçlar için de yararlanılabilir. İlaç dağıtımında nazal yol, geleneksel yola göre birçok avantaj sunar. İğnesiz teslimat sunmanın yanı sıra, kendi kendine uygulanabilirler. Soğutmaya gerek olmadığından daha az lojistik yük getirirler. Bu makale, COVID'i ortadan kaldırmak için burun spreyinin çeşitli yönlerine odaklanmaktadır-19.
cistanche tubulosa-bağışıklık sistemini iyileştirir
Anahtar Kelimeler
SARS-CoV-2 · Bağışıklık · Burun yolu · Burun aşısı · Burun spreyi · Klinik deneyler · Cihazlar
giriiş
Aralık 2019'da, Çin'in Wuhan kentinde, kaynağı bilinmeyen pnömoni vakaları rapor edildi ve bunun şiddetli akut solunum sendromu koronavirüsü-2 (SARS CoV-2) olduğu belirlendi. SARS CoV-2'nin geniş çapta yayılması ve binlerce ölüm nedeniyle, Dünya Sağlık Örgütü (WHO) bunu 12 Mart 2020'de pandemi ilan etti. SARS-CoV-2 virüsünün neden olduğu hastalık, adı verilen koronavirüs hastalığı-2019 (COVID-19) [1, 2]. Aralık 2019'a kadar insanları enfekte eden ve solunum yolu hastalıklarına yol açan toplam altı koronavirüs (CoV) suşu tespit edilmişti. CoV'ler HCoV229E, HCoVOC43, HCoVNL63 ve HKU1 genellikle bebeklerde, küçük çocuklarda ve yaşlılarda sporadik önemli enfeksiyonlarla birlikte küçük üst solunum yolu hastalıklarına neden olmuştur [3]. Ancak SARS-CoV ve Orta Doğu Solunum Sendromu koronavirüsü (MERS-CoV), alt solunum yollarını enfekte ederek insanlarda ciddi ve yaşamı tehdit eden solunum yolu hastalıklarına neden olur. SARS-CoV ve MERS-CoV'un yarasalardan palmiye misk kedilerine, tek hörgüçlü develere ve ardından insanlara bulaştığı bilinmektedir [4].
cistanche tubulosa-bağışıklık sistemini iyileştirir
Cistanche Enhance Immunity ürünlerini görüntülemek için buraya tıklayın
【Daha fazlasını isteyin】 E-posta:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692
CoV'lerin hızlı mutasyonu ve bulaşma oranı nedeniyle, her yeni varyantta antikor nötralizasyon etkinliği önemli ölçüde azaldığından mevcut ilaçlar ve aşılar sürekli güncellenmeyi gerektirir. RNA virüslerinin, DNA virüslerine kıyasla daha yüksek oranlarda mutasyona uğradığı bilinmektedir. SARS CoV-2 spike (S) protein geninde çeşitli mutasyonlara ilişkin ısrarlı raporlar bulunmaktadır [5]. SARS-CoV-2'nin bir konakçıdan diğerine yayılma kolaylığı ona daha fazla mutasyon fırsatı sağlar. Dizilemeye ilişkin bilgi, viral özelliklerdeki değişikliklerle ilişkilendirilebilecek yeni geliştirilen SARS-CoV-2 varyasyonlarının ve mutasyonlarının bulunmasına yardımcı olur. Mevcut COVID-19 senaryosu itibarıyla, virüsü ortadan kaldırmaya yönelik en ümit verici yaklaşım, COVID-19 aşılarının uygulanması yoluyla toplumda edinilen bağışıklık yoluyla virüsün bulaşmasını önlemektir [6]. COVID-19 pandemik aşamasında aşı geliştirme girişimi, geleneksel aşılarla karşılaştırıldığında boyut, hız ve dağıtım ağı açısından olağanüstü olmuştur [7]. COVID{11}} aşılarının kategorileri dört kategoriye aittir: tam virüsler, protein bazlı aşılar, viral vektörler ve nükleik asit bazlı aşılar [8]. Ancak mevcut, daha hızlı COVID{16}} aşısının geliştirilmesiyle ilgili pek çok belirsizlik devam ediyor. COVID{18}} aşısının ölçeğini büyütmek zorlu oldu. Kısa raf ömrü ve belirli sıcaklıkta saklama koşulları da aşılarla ilgili bir sorundur. Aşı depolama için kısıtlı soğuk zincir sistemi kapasitesini takip etmek zordur [9]. Bu nedenle aşı tedarikini sınırlamak için iğne ve şırınga gibi başka aşılama araçları da kullanılabilir. Bir flakonun sunabileceği doz sayısı şırınga-iğne kombinasyonuna, aşı yapanların becerilerine vb. bağlıdır. Doz sayısındaki belirsizlikler aşılama kampanyalarının planlanmasında zorluk oluşturabilir. COVID{22}} aşılarına olan talep arzı geride bırakıyor ancak talepteki farklılıklar aşı dozlarının israfına yol açabilir. Aşı almak için beklenenden daha az adayın gelmesi nedeniyle aşıların atıldığı birçok örnek verilebilir [8].
Aşı isteksizliği talep değişkenliğini etkileyen faktörlerden biridir. Yiğit ve arkadaşlarının yaptığı araştırmaya göre aşı tereddütü çeşitli sosyal, politik, ekonomik, dini ve kültürel faktörlere bağlanabilir. Çalışma aynı zamanda katılımcıların yabancı aşılara kıyasla yerli aşılara daha yatkın olduğunu da ortaya çıkardı [10]. Literatürden de anlaşılacağı üzere aşı isteksizliğinin nedenlerinden bazıları aşının faydalarına dair şüphecilik, gelecekteki öngörülemeyen sonuçlar, doğal bağışıklığa eğilim vb.dir. Aşıların çoklu dozlarda uygulanması nedeniyle isteksizliğin yanı sıra aşı yorgunluğu da nedenler arasında yer almaktadır. Aşıların maliyeti, aşılara olan talebi sınırlayan bir diğer engeldir. Tagoe ve araştırmacıların yaptığı araştırmaya göre, COVID-19 aşı kampanyası (daha yüksek maliyetler nedeniyle) çeşitli şekillerde düşük-orta gelirli ülkelerle sınırlıdır [11]. Aşıların dağıtımı ve izlenmesinde koordinasyon eksikliği, zayıf telekomünikasyon ve internet bağlantısı, aşılama programlarının yetersiz izlenmesine engel teşkil edebilir. Aşıların enjekte edilmesi gerektiğinden, eğitimli personele ihtiyaç duyulmaktadır ve bu nedenle eğitimli sağlık hizmeti sağlayıcılarının sayısının yetersiz olması, aşı dağıtımının önündeki bir başka engeldir [12]. Enjekte edilebilir aşılarla ilgili sorunlar ve ağız boşluğundaki en yüksek SARS-CoV-2 viral yükleri göz önüne alındığında, burun veya ağız spreyleri, bulaşıcı viral yük aktarımını azaltmak için umut verici bir alternatif sunmaktadır [13]. Burada, şu anda piyasada bulunan ve SARS-CoV-2'yi etkisiz hale getirmede yararlı olabilecek burun spreylerinin kullanımını inceliyoruz.
cistanche tubulosa-bağışıklık sistemini iyileştirir
COVID‑19 yönetimi için burun yolu
Nazal epitel, SARS-CoV-2 enfeksiyonunun birincil bölgesidir ve bu enfeksiyon, yüksek viral yükün tespit edildiği solunum yoluna da yayılır [14, 15]. Koku alma nöroepitelinin nazal hücreleri, diğer nazal hücrelerden 200 ila 700 kat daha fazla olan, bol miktarda anjiyotensin dönüştürücü enzim 2 (ACE2) proteini oluşturur [16]. Nazal aşılama uzak mukozal organlarda bağışıklık sağlayabilir. Nazal aşılama, mukozal dokuda belirli bir bağışıklık tepkisi oluşturarak patojenlerin vücuda girmesini önler. Nazal kavitenin mukozal immünitesi, B ve T lenfositleri ve antijen sunan hücrelerden oluşan organize bir mukozal immün sistem olan nazal ilişkili lenfoid dokularda [17] indüklenir [18]. Mukozadan antijen alımında önemli rol oynayan hafıza (M) hücrelerini içeren epitel tabakası bu mukozal bağışıklık sistemini korur. Bu, aşının dolaşım sistemi tarafından hızlı bir şekilde emilmesine yardımcı olur ve etkinliğini arttırır [19-21]. İnsan faz I ve II klinik deneylerinde intravenöz uygulanan IgG1 izotip nötralize edici monoklonal antikorların mukozal dokulara yetersiz penetrasyona sahip olduğu gösterilmiştir [22]. Akciğerlerdeki antikor titreleri serumdakilerle karşılaştırıldığında 200-500 kat daha düşüktü [23]. IgG1 izotip nötralize edici monoklonal antikorların yüksek dozda intravenöz uygulanması da solunum yolu üzerinde etkili bir antiviral etki elde edemedi. İlaçların intravenöz uygulanması, ilaç konsantrasyonunun plazmada seyreltilmesiyle sonuçlanır [24]. Mukozal viral enfeksiyonların tedavisinde mukozal uygulama, intravenöz infüzyona olası bir alternatiftir. İntranazal olarak uygulanan antikorlar öncelikle solunum sistemini hedef alır ve burun boşluğunda ve akciğerde uzun süreli dolaşım sağlar [14, 25]. Bulaşıcılığı yüksek hastalıkların ortaya çıktığı dönemde, iğnesiz aşılama yaklaşımı olarak burun içi yollar gibi invazif mukozal yolların seçilmesi durumunda eczacı veya hemşire gibi yardımcı sağlık profesyonelleri toplu aşılamalar gerçekleştirebilmektedir. Sıvı ve kuru toz formülasyonları formundaki aşıların burun içinden uygulanması mümkündür. Bu tür formülasyonların nakliye ve atık sorunları yoktur ve soğuk zincir gereklilikleri olmadan nispeten stabil kalırlar. Nazal mukozal membranlarda çok sayıda mikrovillus mevcuttur, yüzey alanını ve emilim için kan akışını arttırır, bu da hızlı başlangıçlı immün yanıtla sonuçlanır [26]. Uygulama kolaylığı, uygun maliyet ve imha kolaylığı sayesinde iyi hasta uyumu sağlanabilir. İntranazal uygulama ile üst burun boşluğunda bulunan anatomik olarak gözenekli bir kemik olan gözenekli kribriform plaka aracılığıyla merkezi sinir sisteminde istenilen ilaç konsantrasyonu elde edilebilmektedir. Ayrıca beyin omurilik sıvısına ilaç enjekte edildiğinde venöz dolaşıma boşalan araknoid villuslar ilacın konsantrasyonunu düşürür. Bu nedenle, ilaçların intranazal uygulanması, COVID'in nörolojik belirtilerinde avantajlıdır-19. Sunulan diğer birçok fayda, sistemik yan etkilerden muaftır, merkezi sinir sistemine hedefli ilaç dağıtımı, venöz drenajın olmaması veya plazmada seyreltme olmaması, dolayısıyla dozun düşürülmesi, gözenekli kribriform plakaya ulaşmak için buharlaştırılmış formda dağıtım, kanın bütünlüğünü korumadır. –beyin bariyeri [27].
Solunum yolunun sterilize edilmesinde salgı IgA ve IgG'nin rolü
İnflamatuar solunum yolu hastalığının patogenezindeki ilk olay, belirli bir bölgedeki nazal mukozal immün bariyeri bozan bakteriyel IgA1 proteazdaki artışla tetiklenir. [28, 29]. Başlangıçta, patojenin nazal epitelyal reseptörlere bağlanmasını bloke eden lokal polimerik IgA antikorları salgılanır [21]. Eş zamanlı olarak antijen yüklü dendritik hücreler (DC) olgunlaşır ve foliküler B hücresi ve interfoliküler T hücresi alanlarına doğru göç eder. Burada yakındaki saf T hücrelerini antijenlere maruz bırakırlar ve adaptif hücresel bağışıklığın başlangıcını tetiklerler [22]. Aktive edilmiş T hücreleri ve B lenfoblastları kan dolaşımında hareket eder ve antijenler tarafından aktive edildikten sonra sistemik bağışıklığa katkıda bulunur. Ek olarak, indüktif mukozal bölgeleri efektör bölgelere bağlayan ortak mukozal bağışıklık sistemi, hazır bağışıklık hücrelerini yayar [30]. Bir çalışmada IgG antikorları, SARS-CoV-2 spike proteinine karşı plazma IgA'dan iki kat daha etkiliydi. Ancak nazofarinksteki baskın antikor türü olan IgA dimerleri, aynı hedefe karşı IgA monomerlerine göre 15 kat daha etkiliydi. Bu nedenle dimerik IgA, SARS-CoV-2'ye karşı aşılama etkinliği ve önleme açısından özellikle yararlı olabilir [31].
Nazal farenksteki epitel hücrelerinin viral enfeksiyonu, S proteini ve ACE-2'nin reseptör bağlama alanının etkileşimi olarak başlar [32-35]. SARS-CoV-2, özellikle bağırsak ve akciğerlerde ACE-2 ifade eden diğer epitel hücrelerine bulaşır. Nazofarenks, bağırsak ve bronşla ilişkili lenfoid dokular olarak sınıflandırılan bu dokular, yoğun olarak lenfoid hücrelerle doludur. Bu lenfoid dokular özellikle SARS-CoV-2'yi öldürmede daha etkili olduğu kanıtlanmış olan inhale aşılar tarafından hedef alınmaktadır [36]. Hem üst hem de alt solunum yolları plazma kaynaklı IgG sergiler. IgG, kompleman sistemini, nötrofiller ve makrofajlar gibi fagositleri ve doğal öldürücü (NK) hücreleri indükleyerek iltihaplanmaya neden olur. IgG'nin alt solunum yollarındaki önemli bir işlevi, bakteri veya antijenlere karşı özel etkisidir. IgG2, pnömoniye neden olan çok sayıda yaygın bakteriye karşı antikorlar için bir rezervuar olarak özellikle önemlidir. IgG antikorunun mikroorganizmalara yönelik spesifik aktivitesi veya afinitesi, mikroorganizmanın opsonizasyonuna veya kaplanmasına ve ardından kompleman kademesi ile etkileşime girmesine neden olur. Bunlar, mikrobu doğrudan öldürebilecek veya alveolar bir makrofajın onu hücre içinde fagositleştirip yok etmesine neden olabilecek lizize yol açar. Kompleman proteini C3b, fagositlerin bir membran reseptörüne yapışmasını artıran ve sonuç olarak antikor alımını destekleyen ek bir opsonin olarak çalışabilir. Bir hücrenin bir kısmının fagositleri tarafından yutulan bu opsonik antikor, ayrıca mikroorganizmaların hücre içi olarak öldürülmesine de yardımcı olabilir. Mikroorganizmaların opsonizasyonu, immün opsonin olarak adlandırılan antikorların yanı sıra immün olmayan opsoninler olarak adlandırılan yüzey aktif madde ve fibronektin fragmanları tarafından da meydana gelebilir [37-39]. Opsonize edilmemiş veya kaplanmamış bakterilerin emilimiyle karşılaştırıldığında, bir IgG antikor kaplamasına sahip canlı bakterilerin fagositik alımı alveoler makrofajlarda çok daha yüksektir [40].
Burun döngüsü ve burun hastalığı
Burun boşluğu, solunum yolu enfeksiyonlarına karşı ilk savunma hattıdır ve aynı zamanda hava yolunun geçişinde bir aracıdır. Burun pasajları simetriktir ve hem kemik hem de kıkırdak kısımlardan oluşur. Nazal tüpün en küçük parçası olan nazal valv, nazal hava akımı direncini korur. Venöz sinüzoidlerdeki sempatik innervasyon ve tonus, nazal kavitenin genişliğini aktif olarak düzenler. Nazal siklus (NC), gün boyunca meydana gelen, her iki tarafta konjesyonlu nazal mukozanın ardından karşı tarafta konjesyonsuz nazal mukozanın olduğu, dürtüsel olarak konjesyonlu ve konjesyonsuz nazal mukozadır. NC yalnızca septum deviasyonu ve rinitli hastalarda görülebilir [41]. Konka ve septumun submukozasındaki venöz kavernöz doku, nazal siklus sırasında genişler veya daralır. Burun viral bir enfeksiyonla enfekte olduğunda ve vücut sırtüstü pozisyonda olduğunda ve asimetri vurgulandığında, iki burun pasajı yoluyla hava akışı tipik olarak eşit değildir [42]. Dört farklı NC modeli türü vardır; klasik (karşılıklı tıkanıklık/tıkanıklık giderme değişiklikleri, sabit toplam hacim); paralel (burun boşluklarında aynı anda meydana gelen tıkanıklık/tıkanıklık); düzensiz (belirli bir düzen olmaksızın burun hacminde karşılıklı değişiklik ve sabit bir toplam burun hacmi); ve asiklik (burun deliklerindeki toplam burun hacmi farklılık göstermez) [43].
Burun hastalığı
Hapşırma, kaşıntı, burun akıntısı ve burun tıkanıklığı gibi burun semptomlarına rinit denir. Farklı türleri alerjik rinit, enfeksiyöz rinit ve alerjik olmayan, enfeksiyöz olmayan rinittir [44].
Bulaşıcı rinit
Akut viral rinit bir üst solunum yolu enfeksiyonudur ve sıklıkla rinovirüsler, koronavirüsler, adenovirüsler, influenza, parainfluenza, solunum sinsityal virüsleri ve enterovirüslerden kaynaklanır. Bu virüsler, epitel hücrelerinin sıkı bağlantılarını yok etme, katmanlarını yırtma, epitelyal hücrelere girme ve konakçı hücrenin metabolik aktivitesini düzenleyerek bunu kendi büyümeleri için kullanma ve konakçı hücrelerin nekrozuna neden olma yeteneğine sahiptir [44]. Bir kişi üst solunum yolu enfeksiyonu (ÜSYE) yaşadığında, burun tıkanıklığı ve burun hava yolu direncinde kendiliğinden ve karşılıklı değişiklikler çok daha belirgin hale gelir. ÜSYE hastalarındaki tek taraflı burun direnci, sağlıklı bireylerdeki tek taraflı dirence göre önemli ölçüde daha belirgindir. Maksimum tek taraflı nazal hava yolu direncinin artması nedeniyle, nazal pasajlar ciddi şekilde tıkanır ve sıklıkla tek taraflı olarak tamamen kapanır [41].
Alerjik rinit
Alerjenler, polen, akarlar, böcek dışkıları, hayvan tüyleri ve alerjik rinite neden olan küfler gibi havadaki parçacıklarda bulunan proteinlerdir. Çeşitli çevresel alerjenler, IgE aracılı, tip I aşırı duyarlılık tepkisi olarak tanımlanan alerjik riniti tetikleyebilir. Alerjik rinitin belirtileri arasında burun akıntısı, burun tıkanıklığı, kaşınan burun ve art arda iki veya daha fazla gün boyunca bir saatten uzun süren hapşırma yer alır. Astım ve konjonktivit, alerjik rinit ile ilişkili yaygın hastalıklardır. Rinitin NC ifadesine müdahale ettiği gösterilmiştir. Nazal mukozanın inflamasyonu vasküler vazodilatasyona karşı dirence neden olur ve dolayısıyla sinüzoidlerdeki basıncı artırarak burun tıkanıklığına neden olur. Nazal hava yollarındaki periyodik karşılıklı değişikliklerin sıklığı, tek taraflı burun tıkanıklığının artmasına neden olur; Alerjik rinit sırasında direnç artar [44].
Alerjik olmayan rinit
Kronik alerjik olmayan rinit, endonazal enfeksiyonun kaybı ve sistemik alerjik inflamatuar klinik semptomlarla karakterizedir. İltihaplı bir burun iç astarı, burun tıkanıklığı, burun akıntısı (arkadan veya önde), hapşırma veya kronik rinit olarak bilinen burun kaşıntısı gibi semptomlara neden olur. Alerjik olmayan rinitten muzdarip hastalar ilaca bağlı, hormona bağlı, senil veya geriatrik, tatsal, mesleki, idiyopatik ve atrofik rinit olarak sınıflandırılabilir [44].
cistanche bitkisi bağışıklık sistemini güçlendiriyor
COVİD‑19 aşısı için burun spreyi
COVID{0}} salgınının ortasında çeşitli kas içi aşılar geliştirildi, onaylandı ve kullanıma sunuldu. Bununla birlikte, geleneksel aşılar, depolama zorlukları ve iğneli aşılama yollarının isteksizliği gibi dezavantajlara sahiptir. Burun, virüsün replikasyon ve bulaşma için ilk bölgesi olduğundan, burun yoluyla inhale edilen aşılar, bağışıklığın uyarılmasında umut verici bir alternatif olarak görülebilir. Geleneksel yollarla karşılaştırıldığında, nazal uygulama yolu hem topikal hem de sistemik immün yanıtları indükleyebilir [45]. Ayrıca doğrudan burundaki bağışıklığın güçlendirilmesi, virüsün diğer bireylere yayılmasını da azaltacaktır. Burun spreyi aşılarının gelişmekte olan ülkelerde daha uygun fiyatlı bir seçenek olduğu düşünülebilir [46].
Nazal aşı geliştirmenin önündeki engeller
Bir nazal aşı, spesifik bir adaptif bağışıklık tepkisi ortaya çıkarmak için antijenler ve doğuştan gelen bağışıklık sistemini aktive edebilen bağışıklık uyarıcıları içermelidir. Ayrıca içeriğin etkili bir şekilde iletilmesi için bir cihaza ihtiyaç duyulacaktır. Aşının mukozal tabakadan emilebilmesi için nazal aşının burun bariyerini yani yapışkan mukoza ve silyaları aşması gerekmektedir. Mukosiliyer klirens aşı emiliminin azalmasına yol açar. Aşının intranazal olarak verildiğinde Th17 bağışıklık tepkilerini tetikleme olasılığı daha yüksektir, bu da SARS-CoV-2'nin akciğerlerden eliminasyonunu engelleyebilmektedir [45]. Diğer bir engel ise aşıların formülasyonunda mali yükümlülük getirebilecek benzersiz bir dağıtım cihazının gerekliliğidir [47]. Ayrıca aşı içeriklerinin intranazal aşıda kullanılan çeşitli yardımcı maddelerle uyumlu olması gerekmektedir [48]. Bir burun aşısının başarılı olabilmesi için yukarıdaki zorlukların üstesinden gelebilmesi gerekir.
Yardımcı maddeler ve dağıtım sistemleri
Aşı formülasyonları, aşıların immünojenliğini ve etkinliğini tamamlayan stabilizatörler, kriyoprotektanlar, antibiyotikler vb. gibi çeşitli ajanlar içerir. Son zamanlarda formülasyon türüne bağlı olarak nanotaşıyıcılar da dahil edilmiştir. Nazal aşının stabilitesi söz konusu olduğunda saklama sıcaklığı ve pH çok önemlidir. Stabilizatörler aşının termostabilitesini arttırmaya yardımcı olur. Yaygın olarak kullanılan nazal aşı stabilizatörleri arginin, hidrolize domuz jelatini, monosodyum glutamat, jelatin, sakaroz, sorbitol, L-alanin ve trisindir [49]. Özellikle intranazal yolla mukozal immünizasyonu teşvik eden en sık kullanılan mukozal adjuvanlardan bazıları ısıya duyarlı enterotoksin, a-galaktosil seramid (aGalCer) kitosan ve kolera toksini içerir. Toll benzeri reseptör agonistleri, monofosforil lipid A, makrofaj aktive edici lipopeptit ve sitozin-fosfat-guanin dahil olmak üzere mukozal adjuvanlar olarak incelenmiştir [50].
Burun aşıları
Yoğurt fermantasyonunda yaygın olarak kullanılan bir probiyotik olan Lactobacillus, burun spreyi aşılarında antijen dağıtım modu olarak kullanılmıştır. Bu yöntem, viral girişi ve replikasyonu en aza indirerek lokal bağışıklık tepkilerini indükler [51]. Çeşitli burun spreyi aşıları Tablo 1'de özetlenmiştir [52].
COVİD‑19 tedavisi için burun spreyi
Dünya genelinde artan aşılama oranlarına rağmen virüsün yayılımı beklendiği gibi yavaşlamış görünmüyor. Parenteral aşılamadan sonra bile burnun bulaşıcı viral bulaşma kaynağı olmaya devam etmesi muhtemeldir. Üstelik yüksek viral mutasyon oranları profilaksiyi zorlaştırmaktadır. Profilaksinin yanı sıra tedavi de aynı derecede önemlidir ve sınırlıdır [53]. Hidroksiklorokin, remdesivir, lopinavir gibi antiviraller ve kortikosteroidler ve askorbik asit gibi destekleyici ajanlar halihazırda kullanılmaktadır. Bu ilaçlar ağızdan veya damar yoluyla uygulanır. Burnun bir virüsün ilk istila yeri olması nedeniyle, COVID-19 enfeksiyonunu yönetmek için ilaç dağıtımına yönelik akciğer yolunun araştırılması cazip bir seçimdir. Primer enfeksiyon bölgesi (yüzey teması veya solunan damlacıkların birikmesi yoluyla üst solunum yolu ve merkezi pulmoner hava yolları), COVID-19'nin gelişimi ve pulmoner hava yollarının biyolojisi, aşağıdaki hastalıkların tedavisi için daha makul bir iyileştirici stratejiyi yansıtmaktadır: COVID-19 [54]. Ajanın birincil hastalık bölgesine doğrudan iletilmesi avantajı nedeniyle, ilaçların burundan uygulanması son zamanlarda büyük ilgi görmüştür (Şekil 1 ve 2).
Onlarca yıldır, insanlarda nitrik oksit (NO) kullanımının farmakoloji, toksisite ve güvenlik verileri bilinmektedir. NO, doğuştan gelen bağışıklık, yara iyileşmesi, vazodilatasyon, nörotransmisyon ve anjiyogenezde rol oynar. NO, Şekil 3'te [55] gösterildiği gibi SARS-CoV-2'ye karşı potansiyel bir aday olarak görülmektedir ve bir burun spreyi seçeneği olarak etkinliğini belirlemek için çeşitli çalışmalar yürütülmektedir. SaNOtize tarafından üretilen bir nitrik oksit burun spreyinin (NONS), hastalarda COVID-19 viral yüklerini önemli seviyelere düşürdüğü bulunmuştur [56, 57]. En ilgi çekici şekilde, NO'nun SARS-CoV replikasyonunu iki farklı etki modu yoluyla bastırdığı kaydedildi. NO veya türevleri, S proteininin aynı kökenli reseptörü ACE2'ye füzyonu üzerinde etkisi olan yeni ortaya çıkan spike (S) proteininin palmitoilasyonunu azaltmıştır. İkincisi, viral replikasyonun ilk aşamalarında viral RNA oluşumunu azalttı; bu, SARS-CoV'nin Orf1a'sında kodlanan sistein proteazlarından biri veya her ikisi üzerindeki etkiye bağlı olabilir [58]. İnhale NO'nun ve pulmoner vazodilatasyonun etkisi, kısmen artan hücresel siklik guanidin monofosfat GMP (cGMP) ile kolaylaştırılır. cGMP, kalsiyum kanallarının fosforilasyonuna neden olarak Ca2+ alımını artırır. Bu, vazodilatasyona ve akciğerlerde oksijen alımının artmasına neden olur [59]. Birleşik Krallık'ta SaNOtize, Ashford ve St Peter's Hastaneleri NHS Foundation Trust ve Berkshire ve Surrey Patoloji Hizmetleri ile birlikte, insan faz II klinik deneylerinde SaNOtize'nin burun spreyinin etkili bir anti-viral tedavi olduğunu ve COVID'i azalttığını gösterdi{{15 }} yayıldı, süresi ve semptomların şiddeti azaldı. Doğrulanmış 79 COVID{19}} vakasında yapılan randomize, çift kör, plasebo kontrollü faz II denemesinde, SaNOtize'ın erken tedavisi SARS-Cov-2 titrelerini büyük ölçüde azalttı [60]. Burun spreyi ile tedavi gören hastalar, ilk 24 saat içinde yüzde 95'lik bir azalmaya karşılık gelen 1.362'lik genel viral log azalma yaşadı. Viral yük ilk 72 saatte yüzde 99'dan fazla azaldı. Kendi kendine ilaç tedavisini araştıran 7000 katılımcıyı içeren farklı çalışmalarda herhangi bir yan etki bildirilmemiştir. Sprey, enfeksiyonun ilk aşamalarında ve hala aşılanacak diğer kişiler için antiviral bakım sağlamanın yanı sıra, enfektiviteyi (enfekte olmuş bir kişiden enfekte olmayan bir kişiye bulaşma seviyesi) azaltabilir [61].
erkekler için cistanche faydaları-bağışıklık sistemini güçlendirir
Hidroksipropil metilselüloz burun spreyi
Burun spreyi olarak uygulanmak üzere araştırılan bir diğer aday ise, mukoadesif bir jel oluşturan, hipromelloz olarak da bilinen selüloz türevi-hidroksipropil metilselülozdur (HPMC). HPMC nazal mukoza ile temas ettikçe, sıvıları emer ve mikron boyutunda bir jel oluşturarak nazal hücreleri kaplar, böylece virüslerin hücrelere viral penetrasyondan sorumlu reseptörlerle etkileşime girmesini engeller. Nasus Pharma, İsrail Sağlık Bakanlığı ve Tel Hashomer Hastanesi'ndeki Sheba Tıp Merkezi ile işbirliği yaparak, Tafx spreyinin (HPMC içeren) iki SARS-CoV-2 alfa ve beta varyantının bulaşmasını tamamen engellediğini gösterdi [62]. Tafx ayrıca mukozal yüzeyler üzerinde 5 saate kadar stabil kalan lokal asidik (pH 3,5) bir mikro ortam oluşturur, dolayısıyla konakçıya çok az yan etkiyle virüsün hayatta kalması için zararlı olur. Düzenlenmiş klinik araştırmalar, daha doğru hedef grupların ve uyumu teşvik edecek yöntemlerin belirlenmesinde faydalı olabilir. Tafx'in mükemmel güvenlik profili ve yüksek riskli enfeksiyon olayı olarak bilinen bir olayı takiben enfeksiyonu önlemedeki dikkate değer etkinliği göz önüne alındığında, bu tamamlayıcı savunma katmanının enfeksiyon risklerini azaltmada rol oynayabileceği görülmektedir. Üreticiye göre 83 ibadetçi, namazdan önce ve sonraki 2 hafta boyunca spreyi kullandı. İlacın gerçek dünyada değerlendirilmesinde yalnızca iki kişinin virüse yakalandığı gösterildi. Çalışmanın anketlerine göre, bu hastalığa yakalananlar spreyi söylendiği gibi kullanmamış veya spreyi kullanmamıştır. Ayrıca Nisan 2022'de Chulalongkorn Üniversitesi sponsorluğunda yapılan bir araştırma, sağlıklı gönüllülerde insan IgG1 anti-SARS-CoV-2 antikor kokteyli içeren HPMC bazlı bir burun spreyi solüsyonunu test etti. Büyük bir güvenlik profili sağlanan faz 1 çift kör, randomize bir klinik çalışma gerçekleştirildi [63].
Tablo 1 COVID-19 yönetimi için burun spreyi aşıları
Şekil 1 Makrofaj-tropik virüslerde antikor kaynaklı hastalık artışı: nötrleştirici olmayan veya alt nötralize edici antikorlar, Fc RIIa kaynaklı endositoz yoluyla monositlerin veya makrofajların viral enfeksiyonunu arttırır ve hastalığı artırır (Şekil biorender.com ile oluşturulmuştur)
Şekil 2 Solunum yolu virüslerinde antikor kaynaklı hastalık artışı - Solunum yolu dokularındaki nötrleştirici olmayan antikorlar ve viral antijenler arasında bağışıklık kompleksleri oluşur ve bu, pro-inflamatuar sitokinlerin salgılanması, bağışıklık hücrelerinin toplanması ve aktivasyonu gibi olaylara yol açar. akciğer dokusundaki tamamlayıcı çağlayan. Ortaya çıkan iltihaplanma, ciddi vakalarda hava yolu tıkanıklığına ve akut solunum sıkıntısı sendromuna neden olabilir. (Şekil biorender.com ile oluşturulmuştur)
Şekil 3 Nitrik oksidin fizyolojik rolü. Nitrik oksidin farklı eylemleri SARS CoV-2 tedavisinde önemli olabilir (Şekil biorender.com kullanılarak oluşturulmuştur)
Polisakkarit bazlı burun spreyi
Birçok deniz yosunu türünde büyük miktarlarda bulunan karmaşık yapısal sülfatlanmış polisakkaritlerin, zarflı virüslerin çoğalmasını önleyebildiği gösterilmiştir. Fikokolloid karragenan gibi kırmızı alglerden elde edilen bileşiklerin yanı sıra kahverengi ve yeşil alglerden türetilen sülfatlanmış polisakkaritler, SARS-COV-2'ye karşı potansiyel antiviraller olarak görülmüştür [64]. Bansal ve arkadaşlarına göre, iyota-karragenan bazlı burun spreyi, SARS-CoV-2'yi in vitro olarak 6 ug/ml kadar düşük seviyelerde baskılayabilir. [65]. Grover ve ark. gellan ve λ-karragenan içeren bir burun spreyi formüle etti. Hem profilaksi hem de yayılmanın önlenmesi açısından test edildiğinde sprey sistemleri, virüsü tamamen inhibe eden son derece güçlü antiviral yetenekler gösterdi [66]. Marino Med Biotech, koronavirüsü baskılamak için iota carrageenan'ı bir burun spreyi formülasyonu geliştirdi-2. Yeni, hızla yayılan varyantları etkisiz hale getirdiği gösterilmiştir. İn vitro testler, bileşiğin SARS-CoV-2'un yabani türüyle ve İngiliz, Güney Afrika ve Brezilya türleri olarak tanımlanan üç varyantla mücadelede başarılı olduğunu gösterdi. Şirketin son keşfi, kırmızı deniz yosunundan elde edilen sülfatlanmış bir polimer olan Carragelose, mukoza üzerinde istilacı virüsleri kaplayan ve onları etkisiz hale getiren bir katman oluşturuyor [67]. Antikorların burundan verilmesi Mukozal antikorlar IgM ve IgA, mukoza zarlarını etkileyen enfeksiyonlara karşı ilk savunma hattı görevi görür. Ek olarak IgM ve IgA1 nebülize edilebilir ve solunum yolu dokularına girmek üzere solunabilir. Ku ve ark. immünoglobulin G (IgG) bazlı tedavilerin deneyimlediği dirençle mücadele etmek için CR3022 monoklonal antikorunu temel alan altı IgM antikoru ve beş IgG1 monoklonal antikoru tasarladı. IgM CoV2-14 (IgM-14) ile ilgili kapsamlı araştırmalar, IgM-14'nin bağlanma, nötrleştirme ve ACE2 engelleme açısından IgG-14'den daha iyi performans gösterdiğini kaydetti. İn vivo biyodağılım çalışmaları, IgM-14'nin tek bir intranazal dozu takiben 4 günden fazla bir süre boyunca esas olarak burun boşluğunda biriktiğini gösterdi. Sonuçlar aynı zamanda nazal olarak uygulanan IgM-14'nin uzun bir kalış süresi sağladığını ve öncelikli olarak solunum yolunu hedef aldığını, dolayısıyla viral yükü önemli ölçüde azalttığını da gösterdi [14]. Tasarlanmış IgM antikorları geliştiren IGM Biosciences, ABD ve Güney Afrika'da güvenlik profilleri bildirilen bir veya iki doz rejimiyle bir faz 1 insan klinik deneyi gerçekleştirdi. [68]. Birleşik Krallık merkezli bir biyoteknoloji şirketi olan Tiziana Life Sciences plc, Brezilya'daki hafif ila orta derecede semptomatik COVID-19 hastalarında Foralumab'ın (burun anti-CD3 insan monoklonal antikoru) klinik denemesini (Faz 1) gerçekleştirdi . Foralumab, solunum veya bağırsak epitelyumu yoluyla sistemik bağışıklık kazandırma kapasitesi nedeniyle, nazal veya oral yoldan uygulanabilen öncü monoklonal antikordur. Nazal formülasyonun güvenliği, Harvard Tıp Fakültesi'nden araştırmacılarla ortak girişimde yürütülen bir çalışmada ve denemelerde belirlenmiştir [69].
İsviçreli antikor uzmanı Neurimmune ve Alman RNA biyoteknolojisi şirketi Ethris, COVID-19'in yıkıcı solunum sonuçlarıyla mücadele edebilecek inhale haberci RNA (mRNA) antikorları geliştirdiler [70]. Neurimmune AG, iyileşen COVID-19 hastalarının immünoglobulin dizilerini incelerken, Ethris de aynısını sağlamak için yeni bir pulmoner terapötik silah kullanmaya odaklanıyor. Ethris tarafından üretilen pulmoner SNIM®RNA teknolojisi, mRNA kodlu, nötralize edici anti-SARS-CoV-2 antikorlarının doğrudan hastaların akciğerlerine uygulanmasına yardımcı olacak ve böylece istenen pulmoner antikor titrelerine hızlı bir şekilde ulaşılmasını sağlayacak. İşbirliği, salgınla başarılı bir şekilde mücadele etmek için bu yenilikçi ilacın ilerlemesini hızlandıracak. Tıbbi mRNA, nebülizatörler tarafından uygulanan nanopartikül aerosoller kullanılarak doğrudan semptomatik hastaların akciğerlerine enjekte edilecek ve akciğerlerin SARS-CoV-2'yi nötralize eden yüksek düzeyde lokal antikorlar salmasına neden olacaktır [71].
Glukokortikoid içeren burun spreyi
Glukokortikoid, siklesonid, yetişkinlerde astımın bakımında ve ayrıca 12 yaşındaki genç hastalarda Alvesco (Covis Pharma, Lüksemburg) markası altında basınçlı ölçülü doz inhaler (80 ila 320 g siklesonid / çalıştırma) formunda kullanılır. Matsuyama ve arkadaşlarına göre siklesonid, viral endonükleaz NSP15'i baskılayarak SARS-CoV-2 genomik RNA replikasyonunu önleyebilir [72]. Iwabuchi ve arkadaşlarına göre siklesonid inhalasyonu, üç COVID-19 zatürre vakasının tedavisinde başarılı oldu. USFDA yakın zamanda, hastaneye yatırılmayan, semptomatik COVID{10}} hastalarının (12 yaş ve üzeri) tedavisi için Alvesco'yu (ciclesonide) değerlendirmek üzere bir faz 3 klinik çalışmasının yürütülmesi için Araştırmaya Yönelik Yeni İlaç teklifini kabul etti [73]. Aralarında İsveç, Güney Kore, Avustralya, Birleşik Krallık, ABD ve Japonya'nın da bulunduğu çeşitli ülkelerde, COVID{13}} tedavisi için siklesonid içeren benzer denemeler yürütülmektedir [74]. 400 hastayı kapsayan çok merkezli, randomize, çift kör, plasebo kontrollü bir çalışmada, siklesonid alan katılımcıların daha sonra acil servise daha az ziyaret ettiği veya COVID{18} ile ilgili durumlar nedeniyle hastaneye kaldırıldığı tespit edildi [75].
Ivermektin burun spreyi
Ivermektin (makrolid lakton), helmintiyazisler ve uyuz gibi tropikal hastalıklarda kullanılmaktadır. Deneysel olarak ilaç aynı zamanda antimalaryal, antiviral ve antibakteriyel aktivite de göstermiştir. Caly ve diğerleri. 2,5-5 M aralığında yüksek konsantrasyonlarda Ivermectin kullanmanın in vitro SARS-CoV-2 çoğalmasını inhibe ettiğini gösterdi [76]. Ivermektin, SARS-CoV-2'nin in vitro replikasyonunu inhibe eder ve 2 gün içinde SARS-CoV-2 viral RNA'sında 5000-kat azalma gösterir. Aynı zamanda spike'ın Lösin 91 ve SARS-Co2-ACE2 kompleksinin Histidin 378 bölgesine yerleşerek insan hücre zarına bağlanmayı engeller [77]. Ayrıca SARS-CoV-2-enfekte bireylerde antiviral etkinliğine ilişkin randomize bir klinik araştırmadan elde edilen veriler şu anda mevcuttur. Bu nedenle Erreclade ve arkadaşları tarafından yapılan bir çalışmada, yüksek konsantrasyonlardaki Ivermectin'in SARS-CoV-2 replikasyonunu baskılayabildiği belirtildi. İvermektinin burun spreyi şeklinde uygulandığında nazofaringeal dokularda yüksek konsantrasyonlara ulaşabileceği rapor edilmiştir (78). Bir domuz modelinde, spreyin güvenli olduğu kadar iyi tolere edildiği ve herhangi bir önemli olumsuz etki görülmediği kanıtlanmıştır [79].
Astodrimer sodyum %1 burun spreyi
Oldukça dallanmış bir dendrimer olan Astodrimer sodyum, farklı SARS-CoV-2 türlerine karşı in vitro olarak önemli ölçüde antiviral ve virüsidal aktivite sergiler. Astodrimer sodyum burun spreyinin K18-hACE2 farelerinde SARS-CoV-2 replikasyonunu ve bunun sonuçlarını engellediği veya azalttığı Paul ve ark. tarafından rapor edilmiştir. [56].
Mometazon Furoat burun spreyi
COVID-19'in en yaygın ve erken semptomlarından biri koku alma bozukluğudur [80]. Mometazon Furoat burun spreyi, Kasiri ve arkadaşları tarafından şiddetli mikrozomi veya anozmisi olan 80 hasta üzerinde incelenmiştir. hastaların, COVID-19 tarafından tetiklenen ciddi mikrozomi veya anozmiden kurtulmalarına ne kadar etkili bir şekilde yardımcı olduğunu belirlemek için kullanıldı [81]. Sonuçlar, Mometazon Furoat burun spreyi koku alma eğitimi ile birleştirildiğinde, COVID-19 ile ölçülen ciddi kronik anozminin daha hızlı iyileştiğini gösterdi. Başka bir çalışmada anosmi sıklığının kontrol grubuyla karşılaştırıldığında %22,9 oranında azaldığı gösterilmiştir (82).
Klorfeniramin maleat burun spreyi
Klorfeniramin, farklı influenza A/B türlerine karşı hem güvenli hem de etkili olan güçlü bir antiviral antihistamindir. Kanıtlara göre intranazal uygulama yüksek etkinlik göstermekte ve hiçbir yan etki göstermemektedir. Klorfeniramin maleat, Xu ve arkadaşları tarafından bir burun spreyi formülasyonunda virüsidal özellikleri açısından araştırıldı. [83]. Bunların virüsidal aktivitesi, Vero 76 ile enfekte olmuş hücrelerde SARS-CoV-2 viral stokları (USA-WA1/2020 suşu) kullanılarak incelenmiştir. Çalışma, burun spreyinin SARS-CoV-2'ye karşı güçlü virüsidal aktivite sergilediğini ortaya koydu [122]. Torres ve ark. [84], düşük ila orta düzeyde COVID{11}} morbiditesi ve mortalite riski olan hastaların, Klorfeniramin burun spreyi kullanıldığında semptomlarında önemli bir iyileşme yaşadıkları ve klinik seyirde %50'lik bir düşüş yaşadıkları gösterilmiştir.
PH94B burun spreyi
PH94B, pürinlerden üretilen sentetik bir araştırma nörosteroididir. ABD'deki VistaGen Therapeutics, Inc. nöroaktif burun spreyini uyarladı. PH94B nazal kemosensör reseptörlere yapışır ve böylece merkezi sinir sistemindeki sinaptik yolları tetikleyerek günlük sosyal ortamlar ve diğer tekrarlayan durumlarla ilgili kaygıyı azaltır [85]. Faz 2 ve faz 3 klinik çalışmalarda, PH94B burun spreyinin (8 g) sosyal kaygının acil tedavisindeki etkinliği belirlendi. Buna dayanarak, VistaGen Therapeutics, Inc., COVID-19-bağlantılı anksiyetenin [86] tedavisi için PH94B burun spreyinin 2a aşaması incelemesini başlattı. Spreyin herhangi bir yan etki olmaksızın etkili olduğu bulunmuştur [87]. SARS-CoV-2 tedavisine yönelik burun spreyleri Tablo 2'de özetlenmiştir.
Tablo 2 SARS-CoV-2 tedavisi için burun spreyleri
Pediatrik COVİD‑19 yönetimi için nazal platform
SARS-CoV-2'nin pediyatrik popülasyondaki etkisinin epidemiyolojisi ve klinik görünümü, yetişkinlere kıyasla farklı etkilere işaret etmektedir. Her ne kadar COVID-19 çocukları nadiren hafif etkilerle etkiliyor gibi görünse de, pediatrik inflamatuar multisistem sendromunu (PIMS-TS) içerebilecek ciddi komplikasyonlara neden olabilir [94]. Çocuklarda vaka sıklığının düşük olmasının nedenlerinden biri, geçmişte diğer koronavirüs enfeksiyonlarına veya diğer solunum yolu viral patojenlerine maruz kalma nedeniyle daha güçlü bağışıklık olabilir [95]. Şu anda çocuklar için kanıtlanmış hastalığa özgü tedaviler mevcut değildir. Ancak ABD Gıda ve İlaç İdaresi tarafından iki aşıya acil kullanım izni verildi. Bunun dışında başka bazı aşılar da değerlendirme aşamasındadır veya faz III klinik deneme testlerinden geçmektedir [96]. Çocukların tereddüt etmesi nedeniyle intravenöz erişim zor olabilir [97]. İğnesiz doğum çocuklar için daha iyi bir alternatif olarak değerlendirilebilir. Çocuklarda hastalık tedavisinde nazal yol kullanılabilir. Çocuklarda analjeziklerin, anksiyolitiklerin ve antikonvülsanların intranazal uygulanması etkili bir şekilde sağlanmıştır. Nazal ilaçların pek fazla yan etkisi bildirilmemiştir [98]. Ulusal Alerji ve Bulaşıcı Hastalıklar Enstitüsü'nün raporlarına göre araştırmacılar, bebekler ve küçük çocuklar için burun spreyi yoluyla yalnızca tek doz verilmesini gerektiren aday bir COVID{11}} aşısı geliştirdi.
Güvenlik ve etik hususlar
Nazal yol, geleneksel uygulama yöntemlerine göre daha avantajlı olabilir ancak nazal spreylerin pratik kullanımı için yeterli klinik veri toplanmalıdır. Burun spreyinin kitlesel popülasyondaki potansiyel faydalarının gerçekleştirilmesi için yeterli bir güvenlik profili oluşturulmalıdır. Daha iyi kapsama için uygun stratejiler uygulanmalıdır. Profilaktik veya terapötik ajanların ve adjuvanların immün yanıtı etkilemek için nasıl etkileşime girdiğini belirlemek çok önemlidir [48]. Geleneksel aşılarda olduğu gibi, nazal aşılarda da aşının hastalık geliştirme riski mevcuttur. Uzun vadeli gözetim verileri, nazal sprey tedavisinin kullanımını takiben nadir görülen olayların veya yan etkilerin ortadan kaldırılmasını sağlamak için önemlidir [99]. Acil kullanım izni alan ürünlerde, nadir görülen olayların tespit edilmesi için sıkı takip yapılması gerekli hale geliyor. Lisanslı ürünlerin güvenlik profilinin değerlendirilmesi için de uygun bir takip sisteminin kurulması gerekmektedir. Cehalet ve güvenlik protokollerine uyulmaması, işyerinde enfeksiyon riskini artırabilir. Nazal dağıtım cihazının ucu ile hastanın burun boşluğu arasındaki yanlış kullanım veya temas, kontaminasyonun nazal sprey ucuna yayılmasına neden olarak güvenliği tehlikeye atabilir [100]. İnhalasyon tedavisi uygulanırken sağlık çalışanlarının hastanın soluduğu aerosollere maruz kalması ciddi bir endişe kaynağıdır [46]. Nazal formülasyonlarda emilim arttırıcılar ve koruyucular gibi çeşitli yardımcı maddeler kullanılmaktadır. Ancak bazı yardımcı maddelerin burun epiteline zararlı olduğu bilinmektedir. Siliyer fonksiyonu ve mukosiliyer klirensi etkileyebilirler. Bu nedenle formülasyonda kullanılacak yardımcı maddeler için yeterli güvenlik verileri toplanmalıdır [101]. Devam eden klinik araştırmalar, tedavilerin olumsuz etkileri ve sağlık uzmanlarına virüs bulaşması üzerindeki etkisi de dahil olmak üzere birçok önemli konuyu ele alamayabilir [102]. Güvenlik profili oluşturulurken çocuklar ve hamile anneler ayrıca dikkate alınmalıdır. Yönetmelikler, klinik araştırmalara katılan çocuklar için gelişmiş koruma standartlarının uygulanması çağrısında bulunmaktadır [103].
Nazal aşıların etkinlik değerlendirmesi
Aşıların etkinliği klinik deneylerin 3. aşamasında değerlendirilir. Aşının etkinliğinin değerlendirilmesi için, enfekte kişiden uygulamadan 14-28 gün sonra kan veya burun örneği alınır. Nazal kaviteye etkin ilaç verilmesi, nazal mukozaya yeterli dozun uygulanmasına ve bu dozun aktivite bölgesinde lokalize kalabilmesine bağlıdır. Frank ve diğerleri. SARS-CoV-2 virüsüne karşı aktif bir ilaç olarak povidon-iyot kullanan bir burun spreyinin virüsidal aktivitesini araştırdı. %1,25 kadar düşük povidon-iyot konsantrasyonuyla, temastan sonraki 15 saniye içinde etkili viral inaktivasyon gözlemledi. Sprey 4 saate kadar koruyucu bir bariyer oluştururken aynı zamanda viral titreleri düşürür ve viral klirensi arttırır [104, 105]. Farelerde SARS-CoV-2'ye karşı adenovirüs tip 5 vektörlü aşının etkinliğini değerlendirdi ve tek bir burun spreyi dozunun önemli bir sistemik ve bölgeye özgü bağışıklık tepkisine sahip olduğunu bildirdi. Serum nötrleştirici antikorların, mukozal antikorların (IgA) yanı sıra CD4+ ve CD8+T hücrelerinin eşzamanlı salınımına önemli bir yanıt gözlendi. Sun ve ark. farelerde ve hamsterlerde SARS-CoV-2'ye karşı viral vektör bazlı bir aşı olan Newcastle hastalığı virüsünün immünojenitesini, güvenliğini ve etkinliğini değerlendirdi. İntranazal uygulamayı takiben, yüksek düzeyde anti-SARS-CoV-2 spesifik IgA ve IgG2a antikorlarının yanı sıra T hücresi aracılı bağışıklığın indüklendiği gösterilmiştir [106].
Küçük ölçekli bir klinik deneyde Lin ve araştırmacılar, 35B5-bazlı bir burun spreyinin SARS-CoV-2 varyantlarına karşı korumadaki etkinliğini araştırdılar. Burun spreyi uygulamasını takiben 24 saat içinde toplanan burun mukozası örneklerinin SARS-CoV-2 varyantlarını (Delta ve Omicron dahil) başarılı bir şekilde nötralize ettiği gösterilmiştir. Nazal spreyden 48 ve 72 saat sonra koruyucu etkinlik sırasıyla %60 ve %20 idi. 35B5 formülasyonundan oluşan bir burun spreyinin, alfa, beta, delta veya omikron formları gibi SARS-CoV-2 varyasyonlarına karşı 24-saat boyunca mükemmel koruma sağladığı sonucuna varmışlardır [107].
Nazal ve damar aşılamasının karşılaştırılması
COVID-19 intranazal aşıları, hücre aracılı bağışıklık gibi antikor aracılı önemli bir üretme yeteneğini göstermiştir. Ayrıca mukozal bağışıklığı tetikleme potansiyeline de sahiptirler. İntranazal SARS-CoV-2 aşısı, özellikle burun boşluğunda IgA antikor yanıtının salgılanmasını uyararak viral istilayı, çoğalmayı, saçılmanın yanı sıra hastalığın yayılmasını ve virüs bulaşmasını da önler. Kaslarda belirgin bir damarlanma bulunan intramüsküler aşılar hızla sistemik dolaşıma girer. Vasküler aşılar sistemik bağışıklığı indükler. Ancak aşının enjeksiyon bölgesinin ötesindeki dokulara yeniden dağıtılması ve transfeksiyonu, otoimmün reaksiyonlar da dahil olmak üzere nadir olumsuz etkilere yol açabilir. Son zamanlarda aşının kas içi yolla uygulanmasının ve sistemik dolaşım yoluyla dağılımının trombosit-adenoviral vektör etkileşimine, trombosit kümelenmesine ve aktivasyonuna yol açabileceği gösterilmiştir. İntranazal aşılar, intramüsküler uygulamaya kıyasla daha düşük bir doza izin verir. Özellikle genç nüfusta intranazal aşılar vasküler aşılara tercih edilecektir. Burun içi aşılar kendi kendine yapılabilir, böylece aşılama programlarının yükü azalır. İntravenöz yolların aksine, sterilize ortamlar gerektirmezler. İntranazal aşılar, oda sıcaklığında saklanacak şekilde tasarlanabilir, ancak bu, vasküler aşılar için mümkün değildir [108].
cistanche tubulosa-bağışıklık sistemini iyileştirir
İlaç ürünü dağıtımı ve cihaz geliştirme
İntranazal ilaç dağıtımının belirgin faydalarına rağmen, burun boşluğu, hidrofilik moleküller, peptidler, proteinler ve nükleotidler dahil olmak üzere bazı ilaçlar için düşük geçirgenlik, hızlandırılmış mukosiliyer klirens ve biyolojik bozunma gibi sınırlamaların kurbanı olabilir [109]. Etkili ve güvenilir intranazal ilaçların tasarımı için ilaç dağıtımı ve cihaz geliştirme hayati öneme sahiptir. İlaçların burun yoluyla verilmesini yöneten üç anahtar işbirliği yapar: ilaç, dağıtım aracı ve uygulama aracı, yani cihaz. Düşük moleküler ağırlıklı ilaçlar (300 Da'nın altında) nazal membranın sulu kanallarından kolayca geçebilirken, yüksek moleküler ağırlıklı ilaçlar için nüfuz oranı önemlidir, bu da ilaçların fizyokimyasal doğasına atfedilir. Nazal mukozanın lipofilik olması, lipofilik ilaçların daha iyi nüfuz etmesine olanak sağlar. Hidrofilik ilaçlar bir ön ilaç formunda uygulanabilir [110]. Pasif difüzyon, sulu, hidrofilik ilaçlar olan burun salgılarını emer, lipofilik ilaçlar ise aktif emilim yoluyla emilme eğilimindedir. Kiralite, ilaçların burun mukozasından emilimini etkileyebilir; bu nedenle izomeri seçerken dikkat edilmelidir [111]. Peptitler ve proteinler epitel tabakasını geçerken enzimatik bozunmaya uğrayabilir, dolayısıyla düşük biyoyararlanım sunar. Enzimatik bozunma, miseller ve lipozomlar gibi koruyucu kabuklar kullanılarak veya enzim inhibitörleri kullanılarak önlenebilir [112]. Viskoz dağıtım aracı, ilacın burun mukozası ile temas süresini uzatarak nüfuz etme süresini artırır. Nazal tahrişi önlemek için formülasyonun pH'ı 4,5 ile 6,5 arasında ayarlanmalıdır. Ayrıca asidik pH'ta bakterileri yok eden lizozimler aktive olur [88]. İlacın terapötik kullanım için yeterli miktarda nazal membrandan geçmesi için hidrofilik veya yüksek molekül ağırlıklı ilaçların nazal dağılımı için bir nazal absorpsiyon artırıcıya ihtiyaç duyulacaktır. CPE-215®, Intravail®, ChiSysTM, PecSysTM ve CriticalSorbTM, şu anda CPEX Pharma, Aegis Therapeutics, Archimedes Pharma Ltd. ve Critical tarafından çeşitli ilaçlar için ticari olarak geliştirilmekte olan emilim artırıcı ve modülatörün örnekleridir. Sırasıyla Pharmaceuticals Ltd [113]. Belirli aktif bileşenler için etkili nazal dağıtım sistemleri oluşturmaya yönelik yenilikçi stratejiler şu anda araştırma ve geliştirmenin farklı aşamalarındadır. Burundan geliştirilmiş yeni dağıtım teknolojileri, mukozal enzimler tarafından ilaç katabolizmasını önlemek için yapılan araçlar ve modülasyon bunlardan birkaçıdır.
İlaç dağıtım cihazı
Nazal ilaç dağıtımı için çok sayıda cihaz mevcuttur. Aktarılacak formülasyon toz, sıvı veya aerosol formunda olabildiği için cihaz farklı dozaj formlarını verebilmelidir [114]. Nazal ilaç dağıtım sistemleri, sprey özellikleri, mukosiliyer klirens, birikim, çözünme ve emilim dikkate alındığında en iyi şekilde çalışır. İlaç dağıtımına yönelik cihazlar bu parametreleri etkileyebilir. Arıza modlarını sınırlamak için cihazların karmaşık olmaması gerekir, ancak artan emilim, özel biriktirme vb. gibi faydalar için ileri teknoloji çok önemli hale gelir [112]. Nazal dağıtım cihazları ve mekanizmaları, akciğerleri ve nazal yolları çeşitli tehlikeli maruziyetlerden koruyacak şekilde düzenlenmelidir [115]. Cihazlardan bazıları ve özellikleri Tablo 3'te gösterilmiştir.
Tablo 3 İlaç dağıtımına yönelik cihazlar
Nazal doğum konseptlerinin geleceği
Bugüne kadar burun boşluğuna tozlar, spreyler, damlalar, jeller ve diğer uygulama biçimleri geliştirilmiştir. Yeni formülasyonlar arasında mukoadezif solüsyonlar, mikropartiküller, lipozomlar, nazal eklentiler, ısıya duyarlı ve pH'a duyarlı nazal jeller, miseller vb. yer alır. Nazal ilaç dağıtım sistemlerinin ana hedefleri, nazal epitelyal geçirgenliği ve emilim bölgesindeki temas süresini arttırmaktır. Burun içi emilimi geliştirmek için, mukus tabakasındaki değişiklikler, sıkı bağlantılar, ters misel üretimi, ortak miselizasyon yoluyla ekstraksiyon ve yüzey aktif maddelerin ve enzim inhibitörlerinin kullanımı dahil olmak üzere çeşitli teknikler kullanılır. Son zamanlarda biyoyapıştırıcılar, emilim bölgesindeki temas süresini uzatmak için yaygın olarak kullanılmaktadır. Çok katmanlı misellerin ve lipozomal misel formülasyonlarının etkinliği de incelenmiştir. Nazal eklentiler liyofilizasyon veya gazlaştırma yoluyla formüle edilir. Aktif maddeyi kontrollü bir şekilde serbest bırakabilirler. Burun içi uygulama için çeşitli dağıtım cihazları mevcuttur. Ölçülü doz inhalatörleri, nebülizörler vb. mevcuttur. Sistemik ilaçlar ve aşılar için Norveçli bir şirket tarafından benzersiz bir teslimat konsepti ortaya atıldı. Küçük parçacıkların akciğerlerde birikmesini önlemek için çift yönlü bir dağıtım cihazı geliştirdiler [121].
Sonuç notu
COVID{0}} salgını dünyanın hemen hemen tüm bölgelerindeki insanları etkiledi. Farklı araştırma kuruluşları ve sağlık kurumları, SARS-CoV-2'ye karşı aşıların ve spesifik tedavilerin geliştirilmesi üzerinde çalışmaktadır. Pek çok aşının artık COVID-19'e karşı kullanımı onaylanmış olmasına rağmen, bu aşılar bireylerde aşı isteksizliği, raf ömrünün kısa olması nedeniyle doz israfı ve uygun bir dağıtım sisteminin olmayışı gibi dezavantajlara sahiptir. Aşıların dondurularak kurutulması gerekliliği lojistik açıdan zorluk teşkil etmektedir. Yine kas içi yol invazif bir teknik olduğundan bireylerde tereddütler görülmektedir. Ayrıca hamile kadınlar ve küçük çocuklar arasında güvenliğin sağlanmasına yönelik yeterli veri mevcut değildir. Tedaviye gelince, hâlâ spesifik bir tedavi eksikliği var. Parenteral ve oral yollardan aşılama ve tedavi yalnızca sistemik etkiler yaratabilir. Buna göre burun spreyleri dikkate alınırsa, virüsle giriş noktasında mücadele ederek daha derin bölgelere bulaşmayı önemli ölçüde azaltabilir. İğnesiz uygulama çocuklarda daha az tereddüt oluşmasına neden olabilir. Tedaviye yönelik bir dizi burun aşısı ve burun spreyi klinik deneme aşamasındadır. Burun spreyleri, COVID-19 ile mücadelede umut verici bir alternatif olarak görülebilir. Geleceğe yönelik beklentiler arasında in vivo verilerin klinik sonuçlarla entegre edilmesi yer alıyor. Bir dizi burun spreyinin klinik deneme aşamasında olması ve birkaç tanesinin acil kullanım izni alması da bu yönde adımların atıldığını gösteriyor. Devam eden çok sayıda girişim, kesinlikle COVID'in önlenmesi ve tedavisine yönelik alternatif yaklaşımların kapısını açacaktır-19. Parenteral aşılama ve nazal tedavi, virüsü ortadan kaldırma nihai hedefine ulaşmaya yardımcı olabilir.
Referanslar
1. Ciotti M, Ciccozzi M, Terrinoni A, Jiang WC, Wang CB, Bernardini S. The COVID-19 pandemisi. Crit Rev Clin Lab Sci. 2020;57:365–88. https://doi.org/10.1080/10408363.2020.17831 98.
2. Hasöksüz M, Kılıç S, Saraç F. Coronavirüsler ve sars-cov-2. Türk Tıp Bilimleri Dergisi. 2020;50:549–56.
3. Peiris JSM. Koronavirüsler. Tıbbi Mikrobiyoloji 2012:587–93. https://doi.org/10.1016/B978-0-7020-4089-4.00072-X.
4. Fehr AR, Perlman S, Maier HJ, Bickerton E, Britton P. Replikasyonları ve patogenezlerine genel bakış; genomik organizasyon. Yöntemler Mol Biol. 2015;1282:1–23.
5. Li Q, Wu J, Nie J, Zhang L, Hao H, Liu S, ve diğerleri. SARS-CoV-2'deki mutasyonların viral enfeksiyon ve antijenite üzerindeki etkisi hızla artıyor. Hücre. 2020;182:1284–94.
6. Fong SJ, Dey N, Chaki J. COVID'e Giriş-19. Artif Intell Cor Salgını. 2020. https://doi.org/10.1007/ 978-981-15-5936-5_1.
7. Kashte S, Gulbake A, El-Amin Iii SF, Gupta A. COVID-19 aşıları: hızlı gelişim, sonuçlar, zorluklar ve geleceğe yönelik beklentiler. Hum Hücresi. 2021;34:711–33. https://doi.org/ 10.1007/s13577-021-00512-4.
8. Dai T, Song JS. COVID-19 aşılarını aşıya dönüştürmek: yönetim bilimcileri için zorluklar ve fırsatlar. Sağlık Yönetimi Bilim. 2021;24:455–9. https://doi.org/ 10.1007/s10729-021-09563-3.
9. Ayenigbara IO, Adegboro JS, Ayenigbara GO, Adeleke OR, Olofntuyi OO. Afrika'da başarılı bir COVID-19 aşılama programının zorlukları. Mikroplar 2021:427–40.
10. Yiğit M, Özkaya-Parlakay A, Şenel E. Ebeveynlerde COVID-19 aşısı reddinin değerlendirilmesi. Pediatr Infect Dis J. 2021;40:e134– 6. https://doi.org/10.1097/INF.00000000000003042.
11. Tagoe ET, Şeyh N, Morton A, Nonvignon J, Sarker AR, Williams L, ve diğerleri. Düşük-orta gelirli ülkelerde COVID-19 aşısı: ulusal paydaşların zorluklar, engeller ve potansiyel çözümlere ilişkin görüşleri. Ön Halk Sağlığı. 2021. https://doi. org/10.3389/fpubh.2021.709127.
12. Alam ST, Ahmed S, Ali SM, Sarker S, Kabir G, Ul-Islam A. COVID-19 aşı tedarik zincirindeki zorluklar: sürdürülebilir kalkınma hedefleri için çıkarımlar. Uluslararası J Üretim Ekon. 2021. https://doi.org/10.1016/j.ijpe.2021.108193.
13. Meister TL, Todt D, Brüggemann Y, Steinmann J, Banava S, Brill FHH, ve diğerleri. Şiddetli akut solunum sendromu koronavirüsüne karşı burun spreylerinin virüsidal aktivitesi-2. J Hosp Enfeksiyonu. 2022;120:9–13. https://doi.org/10.1016/j.jhin.2021. 10.019.
14. Ku Z, Xie X, Hinton PR, Liu X, Ye X, Muruato AE, ve diğerleri. IgM'nin burundan verilmesi SARS-CoV-2 varyantlarına karşı geniş koruma sağlar. Doğa. 2021;595:718–23.
15. Pujadas E, Chaudhry F, McBride R, Richter F, Zhao S, Wajnberg A, ve diğerleri. SARS-CoV-2 viral yükü, COVID-19 mortalitesini öngörüyor. Lancet Solunum Med. 2020;8: e70.
16. Pilicheva B, Boyuklieva R. Burun boşluğu COVID-19 ile mücadelede yardımcı olabilir mi? Eczacılık. 2021;13:1612.
17. Zuercher AW, Cofn SE, Thurnheer MC, Fundova P, Cebra JJ. Nazal ilişkili lenfoid doku, virüse spesifik humoral ve hücresel immün yanıtlar için mukozal indüktif bir bölgedir. J İmmünol. 2002;168:1796–803.
18. Kiyono H, Fukuyama S. NALT-versus Peyer's-yama aracılı mukozal bağışıklık. Nat Rev Immunol. 2004;4:699–710.
19. Corr SC, Gahan CCGM, Hill C. M hücreleri: mukozal bağışıklık ve mikrobiyal patogenezde köken, morfoloji ve rol. FEMS Immunol Med Microbiol. 2008;52:2–12.
20. Fujimura Y. İnsanların nazofaringeal lenfoid dokusunda antijenlerin giriş portalları olarak M hücrelerinin kanıtı. Virchows Kemeri. 2000;436:560–6.
21. Suman JD. Nazal ilaç dağıtımı. Uzman Opin Biol Ther. 2003;3:519–23.
22. Iwasaki A. Antiviral aşılar için mukozal bağışıklıktan yararlanmak. Annu Rev Immunol. 2016;34:575–608.
23. DeFrancesco L. COVID-19 antikorları deneme aşamasında. Nat Biyoteknoloji. 2020;38:1242–52.
24. Weinreich DM, Sivapalasingam S, Norton T, Ali S, Gao H, Bhore R, ve diğerleri. REGN-COV2, ayakta tedavi gören Kovid-19 hastalarında nötrleştirici bir antikor kokteyli. N Engl J Med. 2021;384:238–51.
25. Hou YJ, Okuda K, Edwards CE, Martinez DR, Asakura T, Dinnon KH III, ve diğerleri. SARS-CoV-2 ters genetiği, solunum yollarında değişken bir enfeksiyon eğilimini ortaya koymaktadır. Hücre. 2020;182:429–46.
26. Birkhof M, Leitz M, Marx D. Burun içi aşılamanın avantajları ve cihaz seçimine ilişkin hususlar. Hint J Pharm Sci. 2009;71:729.
27. Siddiqui R, Khan NA. COVID-19'in merkezi sinir sistemi belirtilerinin tedavisinde ilaç uygulaması için önerilen intranazal yol. ACS Kimya Nörobilim. 2020;11:1523–4.
28. Bellussi L, Cambi J, Passali D. Nazal mukozanın fonksiyonel olgunlaşması: salgı immünoglobulin A'nın (SIgA) rolü. Multidisipliner Solunum Med. 2013;8:46. https://doi.org/10.1186/ 2049-6958-8-46.
29. Kilian M, Reinholdt J, Mortensen SB, Sørensen CH. Bakteriyel IgA proteazlar tarafından mukozal immün savunma mekanizmalarının bozulması. Bull Eur Fizyopatol Solunum. 1983;19:99–104.
30. Kurono Y, Fujiyoshi T, Mogi G. Salgılayıcı IgA ve nazal mukozal hücrelere bakteriyel yapışma. Ann Otol Rhinol Laryngol. 1989;98:273–7. https://doi.org/10.1177/000348948909800407.
31. Wang Z, Lorenzi JCC, Muecksch F, Finkin S, Viant C, Gaebler C, ve diğerleri. Dimerik IgA ile geliştirilmiş SARS-CoV-2 nötralizasyonu. Bilim Çeviri Med. 2021;13:1555.
32. Hofmann M, Kleine-Weber H, Schroeder S, Krüger N, Herrler T, Erichsen S, ve diğerleri. SARS-CoV-2 hücre girişi ACE2 ve TMPRSS2'ye bağlıdır ve klinik olarak kanıtlanmış bir proteaz inhibitörü tarafından bloke edilir. Hücre. 2020;181:271–80.
33. Lu R, Zhao X, Li J, Niu P, Yang B, Wu H, ve diğerleri. 2019 yeni koronavirüsünün genomik karakterizasyonu ve epidemiyolojisi: virüs kökenleri ve reseptör bağlanmasına ilişkin çıkarımlar. Neşter. 2020;395:565–74.
34. Wrapp D, Wang N, Corbett KS, Goldsmith JA, Hsieh CL, Abiona O, ve diğerleri. Prefüzyon konformasyonundaki 2019-nCoV ani yükselişinin Cryo-EM yapısı. Bilim. 2020;367:1260–3.
35. Lan J, Ge J, Yu J, Shan S, Zhou H, Fan S, ve diğerleri. ACE2 reseptörüne bağlı SARS-CoV-2 spike reseptör bağlama alanının yapısı. Doğa. 2020;581:215–20.
36. Hassan AO, Kafai NM, Dmitriev IP, Fox JM, Smith BK, Harvey IB, ve diğerleri. Tek dozluk intranazal ChAd aşısı, üst ve alt solunum yollarını SARS-CoV-2'ye karşı korur. Hücre. 2020;183:169–84.
37. Czop JK, McGowan SE, Merkez DM. İnsan alveolar makrofajları tarafından opsoninden bağımsız fagositoz: insan plazma fibronektini ile büyütme. Ben Rev Respir Dis. 1982;125:607–9.
38. Jonsson S, Musher DM, Goree A, Clinton LE. İnsan alveoler astar malzemesi ve antibakteriyel savunma. Ben Rev Respir Dis. 1986;133:136–40.
39. Coonrod JD. Pulmoner konak savunmasında hücre dışı bakterisidal faktörlerin rolü. Semin Solunum Enfeksiyonu. 1986;1:118–29.
40. Reynolds HY, Kazmierowski JA, Newball HH. İnsan alveoler makrofajları tarafından Pseudomonas aeruginosa'nın fagositozunu arttırmak için opsonik antikorların özgüllüğü. J Clin Araştırma. 1975;56:376–85.
41. Hanif J, Jawad SSM, Eccles R. Sağlıkta ve hastalıkta burun döngüsü. Clin Otolaryngol Müttefik Bilim. 2000;25:461–7.
42. Mygind N, Dahl R. Sağlıkta ve hastalıkta burun boşluklarının anatomisi, fizyolojisi ve işlevi. Adv Drug Deliv Rev. 1998;29:3–12.
43. Pendolino AL, Lund VJ, Nardello E, Ottaviano G. Nazal döngü: kapsamlı bir inceleme. Rhinol Onl. 2018;1:67–76.
44. Papadopoulos NG, Guibas GV. Rinit alt tipleri, endotipleri ve tanımları. İmmünol Aller Klinikleri. 2016;36:215–33.
45. Chavda Başkan Yardımcısı, Vora LK, Pandya AK, Patravale VB. SARS-CoV-2 için intranazal aşılar: zorluklardan COVID-19 yönetimindeki potansiyele. Bugün İlaç Keşfi. 2021;26:2619–36. https://doi.org/10.1016/j.drudis.2021.07.021.
46. Xi J, Lei LR, Zouzas W, April SX. Burundan solunan tedavi yöntemleri ve COVID-19 için aşı: gelişmeler ve zorluklar. MedComm. 2021;2:569–86. https://doi.org/10.1002/mco2.101.
47. Silen W, Machen TE, Forte JG. Amfibi mide mukozasında asit-baz dengesi. Ben J Physiol. 1975;229:721–30. https://doi.org/ 10.1152/ajplegacy.1975.229.3.721.
48. Ehrhart IC, Parker PE, Weidner WJ, Dabney JM, Scott JB, Haddy FJ. Köpekte karotis cisim stimülasyonuna koroner vasküler ve miyokardiyal tepkiler. Ben J Physiol. 1975;229:754–60. https://doi.org/10.1152/ajplegacy.1975.229.3.754.
49. Smith A, Perelman M, Hinchcliffe M. Chitosan: intranazal aşılar için umut verici, güvenli ve bağışıklığı güçlendiren bir adjuvan. Hum Aşısı İmmunother. 2014;10:797–807. https://doi.org/10.4161/hv.27449.
50. de Apostólico JS, Lunardelli VAS, Coirada FC, Boscardin SB, Rosa DS. Yardımcı maddeler: sınıflandırma, işleyiş tarzı ve lisanslama. J İmmünol Res. 2016. https://doi.org/10.1155/2016/14593 94.
51. Xiang S, Fu J, Ye K, Zheng Y, Zhu X, Chen J, ve diğerleri. Lactobacillus gasseri PA3'ün in vitro kolonik simülasyonda bağırsak mikrobiyotası üzerindeki etkisi. Gıda Bilimi Nutr. 2019;7:3883–91. https://doi.org/10. 1002/fsn3.1236.
52. Kovid-19 Aşı Takibi: Son Güncellemeler - The New York Times ve https://www.nytimes.com/interactive/2020/science/coronavirus-vaccine-tracker.html (29 Ekim 2022'de erişildi).
53. Castellarnau A, Heery GP, Seta A, Luscombe CA, Kinghorn GR, Button P, ve diğerleri. Solunum yolu enfeksiyonlarını azaltmaya yönelik Astodrimer sodyum antiviral burun spreyi, randomize kontrollü bir çalışmada güvenlidir ve iyi tolere edilir. Bilim Temsilcisi 2022;12:10210. https://doi.org/10.1038/s41598-022-14601-3.
54.Durbin RP. Mektup: Mide mukozasından asit salgılanması. Ben J Physiol. 1975;229:1726. https://doi.org/10.1152/ajplegacy. 1975.229.6.1726.
55. Ricciardolo FLM, Bertolini F, Carriero V, Högman M. Nitrik oksidin fizyolojik etkileri ve COVID-19'e karşı terapötik bir ajan olarak potansiyeli. J Nefes Arş. 2020. https://doi.org/10.1088/ 1752-7163/abc302.
56. Paull JRA, Luscombe CA, Castellarnau A, Heery GP, Bobardt MD, Gallay PA. Autodrome sodyum %1 burun spreyi formülasyonunun K18- hACE2 farelerinde SARS-CoV-2 burun enfeksiyonuna karşı koruyucu etkileri. Virüsler. 2021;13:1656. https://doi.org/10.3390/v13081656.
57. Mitchell JP, Berlinski A, Canisius S, Cipolla D, Dolovich MB, Gonda I, ve diğerleri. COVID-19 sırasında tıpta Aerosollere yönelik uluslararası toplumdan (ISAM) acil çağrı: Klinik karar vericiler ve devlet kurumları, solunan uygulama yolunu dikkate almalıdır: ISAM düzenleme ve standardizasyon sorunları ağ oluşturma grubundan bir açıklama. J Aerosol Med Pulm İlaç Dağıtımı. 2020;33:235–8. https://doi.org/10.1089/jamp. 2020.1622.
58. Åkerström S, Gunalan V, Keng CT, Tan YJ, Mirazimi A. Nitrik oksidin SARS-CoV replikasyonu üzerindeki ikili etkisi: viral RNA üretimi ve S proteininin palmitoilasyonu etkilenir. Viroloji. 2009;395:1–9. https://doi.org/10.1016/j.virol.2009.09.007.
59. Mekler LB. Tümör virüslerinin onkogeni sorunu üzerine. Acta Virol. 1975;19:501–8.
60. Birleşik Krallık'taki Klinik Deneyler, SaNOtize'ın COVID-19 2021 için Çığır Açan Tedavisini Doğruladı. https://www.businesswire.com/news/home/ 20210315005197/en/UK-Clinical-Trial-Confrms-SaNOtize% E2%80%99s-Breakthrough-Treatment-for-COVID-19 (29 Ekim'de erişildi) , 2022).
61. Regev-Shoshani G, Vimalanathan S, McMullin B, Road J, AvGay Y, Miller C. Gaz halindeki nitrik oksit, in vitro influenza enfektivitesini azaltır. Nitrik oksit. 2013;31:48–53. https://doi.org/10. 1016/j.niox.2013.03.007.
62. Shmuel K, Dalia M, Tair L, Yaakov N. Düşük pH'lı Hipromelloz (Tafx) burun spreyi, oldukça endemik bir toplulukta kitlesel toplanma olayı sonrası SARS-CoV-2 enfeksiyon oranını azaltabilir: gözlemsel bir prospektif açık etiketli kullanıcı anketi. Uzman Rev Anti Enfekte Ther. 2021;19:1325–30. https://doi.org/10.1080/ 14787210.2021.1908127.
63. Chulalongkorn Üniversitesi. İnsan IgG1 Anti SARS-CoV-2 Antikoru İçeren Hipromelloz Bazlı Burun Spreyi Solüsyonunun Sağlıklı Gönüllülerde Güvenliğini Değerlendirmeye Yönelik Çift-kör, Randomize, Plasebo Kontrollü Bir Faz I Çalışma. Clinicaltrials.gov; 2022.
64. Pereira L, Critchley AT. COVID-19 yeni koronavirüs salgını 2020: deniz yosunları kurtarmaya mı geliyor? Deniz yosunu polisakkaritlerinin antiviral özelliklerine ilişkin önemli ve destekleyici araştırmalar, bu çaresiz zamanlarda neden eczacılık camiası tarafından tanınmıyor gibi görünüyor? J Appl Physiol. 2020;32:1875–7. https://doi.org/10.1007/s10811-020-02143-y.
65. Bansal S, Jonsson CB, Taylor SL, Figueroa JM, Dugour AV, Palacios C, ve diğerleri. Iota-karragenan ve ksilitol, Vero hücre kültüründe SARS CoV-2'yi inhibe eder. PLoS BİR. 2021. https://doi.org/ 10.1371/journal.pone.0259943.
66. Moakes RJA, Davies SP, Stamataki Z, Grover LM. SARS-COV-2'un gelişmiş yüzey kaplamasını ve profilaksisini mümkün kılan kompozit bir burun spreyi formülasyonu. Avukat Mater. 2021;33:2008304. https://doi.org/10.1002/adma.202008304.
67. Eva Prieschl-Grassauer. Burun spreyi, COVID-19 varyantlarına karşı işe yarar. 21–04–2021 2021. https://www.thepharmaletter.com/ makale/nasal-spray-works-against-covid-19-çeşitleri? (25 Nisan 2021'de erişildi).
68. Zhang H, Yang Z, Xiang J, Cui Z, Liu J, Liu C. SARS-CoV-2 nötrleştirici insan antikorunun intranazal uygulanması farelerde enfeksiyonu önler. Biyomühendislik. 2020. https://doi.org/10.1101/ 2020.12.08.416677.
69. Moreira TG, Matos KTF, De Paula GS, Santana TMM, Da Mata RG, Pansera FC, ve diğerleri. Düzeltme: Anti-CD3 monoklonal antikorun (ön ayaklar) burundan uygulanması, hafif ila orta dereceli COVID-19 hastalarında akciğer iltihabını ve kan iltihabı biyobelirteçlerini azaltır: pilot çalışma. Ön İmmunol. 2022. https://doi.org/10.3389/fmmu.2021.815812.
70. Dr. Fabian Buller. Neurimmune ve Ethris, Kovid Tedavisine Yönelik Solunan mRNA Tabanlı Antikor Tedavisini Hızla Geliştirmek İçin İşbirliği Anlaşması İmzaladı-19. Neurimmune AG 2020. https://www.neurimmune.com/news/neurimmune-and-ethrissign-collaboration-agreement-to-rapidly-develop-inhaled-mrna bazlı-antibody-terapi-for-the-treatment-of-covid -19 (25 Nisan 2021'de erişildi).
71. Chakraverty A. İsviçre ve Alman Ekibi, Solunumla Alınan mRNA Coronavirüs Tedavisini Geliştirecek. LabiotechEu 2020. https://www. labiotech. eu/trends-news/ethris-neurimmune-mrna-coronavirus/ (29 Ekim 2022'de erişildi).
72. Matsuyama S, Kawase M, Nao N, Shirato K, Ujike M, Kamitani W, ve diğerleri. İnhale steroid siklesonid, kültürlenmiş hücrelerdeki viral replikasyon-transkripsiyon kompleksini hedef alarak SARS-CoV-2 RNA replikasyonunu bloke eder. J Virol. 2020;95:e01648-e1720. https://doi.org/10.1128/JVI.01648-20.
73. Iwabuchi K, Yoshie K, Murakami Y, Takahashi K, Kato Y, Morishima T. COVİD-19 pnömonisi için siklesonid inhalasyonunun terapötik potansiyeli: üç vakanın raporu. J Kemoterapiyi enfekte edin. 2020;26:625–32. https://doi.org/10.1016/j.jiac.2020.04.007.
74. Covis İlaç. Covis Pharma BV, COVID-19 Tedavisine Yönelik Alvesco (Ciclesonide) İnhaler'in 3. Aşama Klinik Denemesini Başlatıyor. PRNewswire 2020. https://www.prnewswire.com/news-relea ses/covis-pharma-bv-initiates-phase-3-clinical-trial-of-alvescociclesonide-inhaler-for-the-treatment-of- COVID-19}}. html (25 Nisan 2021'de erişildi).
75. Covis Pharma S.à.rl A Faz 3, Çok Merkezli, Randomize, Çift Kör, Plasebo Kontrollü Çalışma, Hastaneye Yatmayan 12 Yaş ve Üzeri Semptomatik Hastalarda Ciclesonide Ölçülü Doz İnhaler'in Güvenliliğini ve Etkinliğini Değerlendirmeye Yönelik COVID-19 Enfeksiyonu. Clinicaltrials.gov; 2022.
76. Caly L, Druce JD, Catton MG, Jans DA, Wagstaf KM. FDA onaylı ilaç ivermektin, SARS CoV-2'nin in vitro replikasyonunu inhibe eder. Antiviral Res. 2020. https://doi.org/10.1016/j. antiviral.2020.104787.
77. Lehrer S, Rheinstein PH. Ivermectin, ACE2'ye Bağlı SARS-CoV-2 Spike Reseptör Bağlayıcı Etki Alanına Yerleşir. Vivo 2020'de https://doi.org/10.21873/invivo.12134.
78. Errecalde J, Lifschitz A, Vecchioli G, Ceballos L, Errecalde F, Ballent M, ve diğerleri. Domuz modelinde yeni bir ivermektin burun spreyi formülasyonunun güvenliği ve farmakokinetik değerlendirmeleri. J Pharm Sci. 2021;110:2501–7. https://doi.org/10.1016/j.xphs. 2021.01.017.
79. Kashkooli L, Rozema D, Espejo-Ramirez L, Lasko P, Fagotto F. Aktomiyosin kontraktilitesinin aşağı regülasyonu ile mezodermden ektoderm'e geçiş. PLoS Biol. 2021. https://doi.org/10. 1371/journal.pbio.3001060.
80. Huart C, Philpott C, Konstantinidis I, Altundag A, Whitcroft KL, Trecca EMC, ve diğerleri. COVID-19 ve soğuk algınlığı kemosensör disfonksiyonunun karşılaştırılması. Rhin. 2020;58:623–5. https://doi.org/10.4193/Rhin20.251.
81. Kasiri H, Rouhani N, Salehifar E, Ghazaeian M, Fallah S. COVID-19 koku alma bozukluğu olan hastaların tedavisinde mometazon furoat burun spreyi: randomize, çift kör bir klinik çalışma. Uluslararası İmmunofarmakol. 2021. https://doi. org/10.1016/j.intimp.2021.107871.
82. Hosseinpoor M, Kabiri M, Rajati Haghi M, Ghadam Soltani T, Rezaei A, Faghfouri A, ve diğerleri. COVID-19 nedeniyle uzun süreli koku alma bozukluğunun iyileşmesinde intranazal kortikosteroid tedavisi. Laringoskop. 2022;132:2209–16. https://doi.org/ 10.1002/lary.30353.
83. Xu W, Xia S, Pu J, Wang Q, Li P, Lu L, ve diğerleri. Antihistaminik ilaçlar karbinoksamin maleat ve klorfeniramin maleat, geniş bir grip virüs yelpazesine karşı güçlü antiviral aktivite sergiler. Ön Mikrobiyol. 2018;9:2643. https://doi. org/10.3389/fmicb.2018.02643.
84. Torres J, Go CC, Chohan FA, L. GC, Sanchez-Gonzalez MA, Ferrer G. COVID-19 hastalarında klorfeniramin maleat burun spreyi: Vaka Serisi. 2021 İncelemesinde https://doi.org/10.21203/ rs.3.rs-138252/v1.
85. Michael R. Liebowitz, Ester Salman, Humberto Nicolini NR. PH94B'nin Akut İntranazal Aerosol Dozunun Sosyal Kaygı Bozukluğu Olan Kadınlarda Sosyal ve Performans Kaygısı Üzerine Etkisi. Am J Psikiyatri 2014;171.
86. VistaGen Therapeutics Inc. PH94B, anksiyete ile uyum bozukluğunun tedavisinde. 27 Mayıs 2020 2020. https://clini caltrials.gov/ct2/show/NCT04404192 (25 Nisan 2021'de erişildi).
87. Liebowitz MR, Salman E, Nicolini H, Rosenthal N, Hanover R, Monti L. PH94B'nin akut intranazal aerosol dozunun sosyal anksiyete bozukluğu olan kadınlarda sosyal ve performans kaygısı üzerindeki etkisi. AJP. 2014;171:675–82. https://doi.org/10.1176/appi. ajp.2014.12101342.
88. Winchester S, John S, Jabbar K, John I. Hafif COVID-19 enfeksiyonunun tedavisinde nitrik oksit burun spreyinin (NONS) klinik etkinliği. J Enfekte. 2021;83:237–79. https://doi.org/10.1016/j.jinf. 2021.05.009.