Eksojen Ketojenik Takviyelerin Yaşlanma Süreçleri ve Yaşa Bağlı Nörodejeneratif Hastalıklar Üzerindeki Faydalı Etkileri Bölüm 3

2.4. Mitokondriyal Disfonksiyon

Mitokondriyal fonksiyon bozukluğu, solunum zincirinin bozulması, ATP sentezinde ve düzeyinde azalma ve ayrıca ROS üretiminde artış gibi mitokondriyal aktivitenin azalmasıyla ilişkilidir.

Artan sayıda araştırma, mitokondriyal aktivitenin azalmasının insanların hafızasına zarar verebileceğini gösteriyor. Mitokondri hücre içinde önemli bir bileşendir. Enerjiyi hücrenin ihtiyaç duyduğu kimyasallara dönüştürmekten sorumludurlar, böylece hücrenin hayatta kalmasını ve işlevini desteklerler. Mitokondri yalnızca enerji dönüşümünün merkezi olmakla kalmaz, aynı zamanda hücre zarlarına, endoplazmik retikuluma ve diğer hücresel yapılara da yakından bağlıdır. Hücre metabolizmasının düzenlenmesinde, hücre homeostazisinin sürdürülmesinde ve hücrelerin oksidatif stres hasarından korunmasında hayati bir rol oynarlar.

Çalışmalar mitokondriyal fonksiyon bozukluğunun hafıza kaybıyla yakından ilişkili olduğunu bulmuştur. Örneğin Alzheimer hastalarının beyin hücrelerindeki mitokondrilerin sayısı ve işlevi önemli ölçüde azalır ve mitokondriyal DNA hasarı veya mutasyonları da demansın ortaya çıkmasına ve ilerlemesine yol açabilir. Ayrıca bazı araştırmalar, mitokondriyal antioksidan kapasitesinin zayıflamasının, enerji metabolizmasının yavaşlamasının ve kalsiyum iyonu metabolizmasının bozulmasının da hafıza kaybıyla ilişkili olduğunu bulmuştur.

Ancak olumlu tarafından da bakmamız lazım. Mitokondriyal fonksiyonu ve sağlığı geliştirerek hafızayı geliştirebilir ve yaşa bağlı birçok hastalığı önleyebiliriz. Sağlıklı mitokondriyi korumanıza yardımcı olacak bazı basit yollar şunlardır:

1. Dengeli beslenin. Diyette vitaminler, mineraller, proteinler, karbonhidratlar ve yağlar dahil olmak üzere uygun miktarda besin tüketilmelidir. B vitamini, C vitamini, E vitamini, selenyum, çinko vb. açısından zengin antioksidanların alımına özellikle dikkat edin.

2. Egzersiz yapmaya devam edin. Orta derecede egzersiz, kardiyovasküler ve solunum sistemlerinin sağlığını geliştirebilir ve mitokondrinin metabolik verimliliğini ve çalışma kapasitesini geliştirebilir.

3. Aşırı içki, sigara, aşırı yemek yeme gibi sağlığınıza zarar verecek kötü alışkanlıklardan kaçının.

4. İyi uyuyun. Uyku, mitokondriyal fonksiyonun iyileşmesinde ve sürdürülmesinde önemli bir rol oynar. Geceleri 7-8 saat uykunun sağlanması, düzenli bir biyolojik saat ritminin sürdürülmesi ve gece geç saatlere kadar ayakta kalmamaya çalışılması önerilir.

Kısacası mitokondrinin sağlığına ve fonksiyonuna dikkat etmeli, sağlıklı bir yaşam tarzı ve dengeli beslenmeyi sürdürerek mitokondrinin normal çalışmasını ve metabolizmasını teşvik etmeli, böylece hafızayı güçlendirmeli ve fiziksel sağlığı korumalıyız. Belleği geliştirmemiz gerektiği görülebilir ve Cistanche Deserticola hafızayı önemli ölçüde geliştirebilir, çünkü Cistanche Deserticola aynı zamanda asetilkolin ve büyüme faktörlerinin seviyelerini arttırmak gibi nörotransmitterlerin dengesini de düzenleyebilir. Bu maddeler hafıza ve öğrenme için çok önemlidir. Ek olarak, Cistanche Deserticola kan akışını iyileştirebilir ve oksijen dağıtımını destekleyebilir, bu da beynin yeterli besin ve enerji almasını sağlayarak beyin canlılığını ve dayanıklılığını artırır.

Belleği güçlendirmek için ekleri bil'e tıklayın

Yaşlanmanın bu ayırt edici özelliği, örneğin azalmış mitokondriyal biyogenez, kusurlu mitofaji ve yaşam süresini kısaltabilen, yaşlanmayı ve yaşa bağlı hastalık riskini artırabilen süreçlere (örneğin, inflamatuar süreçlerin artması) yol açan mtDNA mutasyonları tarafından uyarılabilir [69,153 ]

Aslında, mitokondriyal fonksiyonlardaki azalmanın veya mitokondri hasarının, iltihaplanma ve genomik dengesizliğe yol açan aşırı ROS oluşumu yoluyla nörodejeneratif hastalıkların [154] gelişiminin arka planında da olabileceği gösterilmiştir. Bu süreçler hücresel yaşlanmayı, yaşlanma süreçlerini ve yaşa bağlı hastalıkların gelişimini artırabilir [154].

Ayrıca, artan bir ROS seviyesinin koruyucu, homeostatik (hafifletici) süreçler oluşturabileceği (örneğin, ROS'a bağımlı, koruyucu, strese yanıt yolları yoluyla yaşam süresini sınırlayan hücresel süreçleri) ancak yaşlanma ilerlemesi ile belirli bir seviyenin üzerine çıkabileceği de gösterilmiştir. ROS, yaşa bağlı hasarları uyandırabilir (ağırlaştırabilir) [155].

Otofajinin (ve mitofajinin) yaşla birlikte azaldığı gösterilmiştir [156], bu da hasarlı mitokondri birikimi oluşturabilir ve böylece inflamasyonu artırabilir (örn., NLRP3/NOD benzeri reseptör pirin alanı 3 ve NF-κB'nin artan ROS seviyesi ile uyarılmış aktivasyonu yoluyla). ), hücre ölümü (örn. kaspazların aktivasyonu ve mitokondriyal geçirgenlik geçişi/mPT gözeneklerinin aşırı ROS nedeniyle aktivasyonu yoluyla) ve DNA hasarı (p53 gibi apoptotik sinyallemede artışa yol açan ROS tarafından) [153].

Ayrıca, mitokondri ve otofajideki kusurların (böylece sadece -sinüklein ve A peptidinin değil aynı zamanda bozulmuş mitokondrinin toplanmasının) Parkinson hastalığı ve Alzheimer hastalığı gibi nörodejeneratif hastalıkların gelişiminde rol oynayabileceği gösterilmiştir [153,156-158].

Bu nedenle, kalori kısıtlaması gibi otofajiyi ve mitofajiyi teşvik edebilen, dolayısıyla mitokondriyal disfonksiyonu, ROS üretimini, toksik proteinlerin toplanmasını, inflamasyonu, hücre ölümünü ve hücre yaşlanmasını önleyebilen ilaçlar veya müdahaleler yaşa bağlı dejenerasyonu geciktirebilir, sağlıklı yaşam süresini uzatabilir ve nörodejeneratif hastalıkları hafifletebilir. [159–161].

Aslında, örneğin, SIRT1'in, otofaji yoluyla (otofaji proteinlerinin artan aktivitesi yoluyla) [162-164] hasarlı mitokondrinin ortadan kaldırılmasında ve artan transkripsiyonel kofaktör PGC{{3 ile mitokondriyal biyogenezde (mitokondriyal biyogenezde artış) bir rolü olduğu gösterilmiştir. }} aktivitesi [87] (Şekil 1), oysa mitokondriyal deasetilaz SIRT3, kalori kısıtlaması sırasında süperoksit dismutaz 2'nin (SOD2) antioksidan aktivitesini artırarak ROS seviyesini kontrol eder (azaltır), bu da oksidatif stres direncinin artmasına yol açar [165].

Ayrıca, artan SIRT3 aktivitesinin, mitokondriyal fonksiyon bozukluklarını önleyebilecek mPT gözenek oluşumunu baskılayabildiği de gösterilmiştir [166]. Ayrıca PGC-1 aktivasyonunun mitokondriyal biyogenezi artırabildiği ve mitokondriyal enerji metabolizmasını geliştirebildiği, dolayısıyla yaşam süresini artırabildiği ve nörodejeneratif hastalıklara karşı koruyabildiği de gösterilmiştir [167].

PGC-1, transkripsiyon faktörü PPAR'ı (nükleer reseptörlerin süper ailesine aittir) bağlayabilir ve birlikte aktive edebilir ve yalnızca mitokondriyal biyogenezi değil aynı zamanda SOD ve katalaz aktivitesini, glikoz metabolizmasını ve oksidatif fosforilasyonu da teşvik eder [162,168-170] NF-κB ve proinflamatuar sitokinlerin [171,172] ve ayrıca A neslinin [173,174] düzeyini azaltır.

Gerçekten de PGC1-'nin azalmış bir seviyesi, mitokondriyal solunumun azalmasına ve inflamatuar süreçlerin artmasına neden olabilir [175]. Üstelik, eşleşmeyen protein 1'in (UCP1) aşırı ekspresyonu yoluyla mitokondriyal ayrılma da ömrünü uzatabilir [176].

2.5. Değişen Hücreler Arası İletişim: Artan İnflamatuar Süreçler

Yaşlanma süreçleri aynı zamanda hücre-hücre bağlantısının ve hücreler arası iletişimin düzensizliğiyle de bağlantılı olup, diğerlerinin yanı sıra, NF-κB'nin aktivasyonuyla birlikte steril (patojenlerin ortaya çıkması olmadan bağışıklık tepkisinin aktivasyonu), kronik, düşük dereceli inflamasyona ("iltihaplanma" olarak adlandırılır) yol açar. ve ayrıca proinflamatuar sitokinlerin (örneğin, IL-1 ve TNF-/tümör nekroz faktörü-) sentezinde ve salınımında artış gözlenir [69,125,177,178].

İnflamatuar süreçlerde ve proinflamatuar sitokin seviyelerinde artış, örneğin hücre içi çoklu protein sensörü NLRP3 inflamatuarının artan aktivasyonu, yaşlanan hücrelerin proinflamatuar sitokinlerin uyardığı salınımı ve NF-κB seviyesi ve sinyalleme yoluyla yaşlanma süreçlerini de geliştirebilir (tetikleyebilir) [177,179,180]. Eski organizmalarda otofaji başarısızlığı (örn. otofaji aktivitesinde azalma) ve Alzheimer hastalığı ile Parkinson hastalığı olan hastalarda da [181,182] gösterilmiştir.

Yaşlanmanın (örneğin yaşa göre azalan otofajinin), NF-κB sinyalini uyarabileceği, transkripsiyon faktörü NF-κB'nin (mitokondri ile ROS'taki artışa ve A'nın toplanmasına benzer şekilde), örneğin artan NLRP3 ekspresyonu yoluyla inflamatuar süreçleri uyardığı öne sürüldü ve IL-1 salınımı [161,179,183-185], oysa hasarlı mitokondrinin otofajik alımı (ROS düzeyinde azalmaya neden olur) NLRP3 stimülasyonunu baskılar [161]. Bu nedenle, otofajinin, NLRP3 inflamatuarının inhibisyonu yoluyla bir anti-inflamatuar etki oluşturabileceği ve böylece pro-IL-1'nin kaspaz tarafından NLRP3-uyarılmış bölünmesini aktif formuna/IL-1'ye hafiflettiği öne sürüldü. -1 [186,187]yaşlanma süreçlerinde gecikmeye yol açar [180].

Dahası, AMPK sinyallemesinin yanıt verebilirliği yaşla birlikte azalır [180,188], bu da NF-κB sinyallemesi üzerindeki inhibitör aktivitesini hafifletir [82] (Şekil 1) ve otofajik aktiviteyi bozarak oksidatif stresin artmasına ve enflamasomların aktivasyonuna yol açar [180] ve yaşam süresini kısaltabilir [82 ]

mTORC1 otofajiyi (örneğin, değiştirilmiş proteinlerin mitofajisi veya makrootofajisi) inhibe edebildiğinden, mTORC1'i inhibe edebilen tüm ilaçlar veya müdahaleler (örneğin, mTOR inhibisyonuna yol açan kalorik kısıtlama), yaşlanma süreçlerini güçlü bir geciktirici olabilir ve inflamasyonun inhibisyonu yoluyla yaşam süresini arttırıcı olabilir [180 ] (Şekil 1), bu sayede sadece nöroenflamasyonu değil aynı zamanda nörodejenerasyonu ve Alzheimer hastalığı, Parkinson hastalığı ve amyotrofik lateralskleroz gibi ilişkili hastalıkları da hafifletebilir [183,189]. Aslında, NF-κB sinyallemesinin inhibisyonu, fare modellerinde yaşla ilişkili özelliklerin ömrünü uzatarak önleyebilmiştir [190].

2.6. Hücresel Yaşlanma

Hücresel yaşlanma, hücre içi ve hücre dışı, genomik ve epigenomik zararlı uyaranlar ve yaşlanmanın ayırt edici özellikleriyle sonuçlanan hasarlar tarafından uyarılabilir (örneğin, yaşa bağlı stres: oksidatif stres ve telomer kısalması; metabolik ve ER stresi; mitokondriyal fonksiyon bozukluğu, proteostaz kaybı). 191–193].

Yaşlanmanın ana özelliklerinden biri, hücresel yaşlanmanın artmasıdır (örneğin, telomer yıpranması/DNA hasarıyla uyarılmış p53-bağımlı DNA hasarı tepkisi, burada p53'ün etkinleştirildiği, tarafından düzenlenen geri döndürülemez hücre döngüsü durması).

Doku rejenerasyonunu azaltan ve apoptoza dirençli olan yaşlanmış hücrelerin aşırı birikmesi (örneğin, antiapoptotik Bcl-2/Bhücreli lenfoma-2 familyası proteinlerinin apoptozu indükleyen sinyallere dirençle sonuçlanan yukarı regülasyonu yoluyla), zararlı etkileri tetikleyebilir proinflamatuar ajanların (SASP faktörleri, örneğin, IL-1) ve diğer bileşenlerin (örneğin, IGF-1) salgılanması yoluyla çevredeki hücreler üzerinde süreçler oluşturur [2,191,194,195].

Örneğin önceki çalışmalar, IGF-1'nin akut uygulamasının hücre çoğalmasını ve hayatta kalmasını destekleyebildiğini, oysa uzun süreli IGF-1 uygulamasının SIRT1 aracılığıyla hücre büyümesinin durdurulmasını ve yaşlanmasını teşvik ettiğini (ve ikincisi, yaşlanma süreçlerini hızlandırır ve tümör oluşumunu inhibe ettiğini) gösterir. inhibisyonu ve artan p53 aktivitesi (artan asetilasyon yoluyla) [196] ve otofajinin baskılanması (örn. mTOR yoluyla) [197] (Şekil 1).
Aslında, SIRT1 sadece DNA hasarını değil aynı zamanda p53'ün deasetilasyonu (inhibisyonu) yoluyla hücresel yaşlanmayı da inhibe edebilir ve bu da yaşlanma karşıtı etkilere neden olur [198]. Hücresel yaşlanmanın aksine, hücresel durgunluk, beslenme veya büyüme faktörü düzeyleri çok düşük (veya eksik) olduğunda ortaya çıkar ve bu da geri dönüşümlü bir hücre döngüsü durmasına neden olur. Bu durumda, hücreler hücre yaşlanmasının başlatılmasını engelleyebilir [199] ve köklüğün korunmasında bir role sahip olabilir [200]. Ancak hücresel denge korunurken hücrelerin yaşlanması iki ucu keskin bir kılıçtır [2].

Örneğin, hücresel yaşlanma, karaciğer fibrozisini azaltabilir [201], doku onarımını destekleyebilir ve sadece fizyolojik değil, aynı zamanda patofizyolojik süreçlerde (örn., embriyogenez ve yara iyileşmesi) [195] ve kanser gelişimini önleyebilir [202], fakat abartılmıştır. hücre yaşlanması süreçlerinin zayıflaması ve yaşlanan hücrelerin birikmesi yaşlanmayı oluşturabilir (veya artırabilir) ve bunun sonucunda Alzheimer hastalığı ve kanser gibi yaşa bağlı hastalıkların gelişmesine yol açabilir [192,195,203-205].

Bu nedenle, hücresel yaşlanmaya yönelik ilaçlar dikkatli bir dikkat gerektirir. Glikozdan yoksun koşullar altında, AMPK'nin indüklediği p53 aktivasyonu, hücresel hayatta kalmayı güçlendirir (p53-bağımlı metabolik durma), ancak aşırı (kalıcı) AMPK aktivasyonu, p53-bağımlı hücresel yaşlanmanın artmasına neden olur [206,207]. Bununla birlikte, yalnızca SIRT değil aynı zamanda AMPK aktivasyonu da örneğin proinflamatuar aracıların inhibisyonu yoluyla hücresel yaşlanmayı iyileştirebilir [5,81,82] (Şekil 1).

2.7. Proteostaz Kaybı ve Kök Hücre Tükenmesi

Yaşa göre bozulmuş protein homeostazisi (proteostaz kaybı), aynı zamanda protein sentezinin, bozulmasının ve protein toplanmasının, parçalanmasının, bir araya gelmesinin, katlanmasının ve ticaretinin düzensizliğine yol açan yaşlanmanın ve ilgili hastalıkların (örneğin nörodejeneratif hastalıklar) arka planında da olabilir [208] ]

Örneğin, f ubikuitin-proteazom sisteminin aktivitesi ve otofaji yaşla birlikte azalırken [209], f proteostaz ağının artan aktivitesi (örneğin gelişmiş otofaji) sağlık süresini ve ömrünü uzatmıştır [210]. MTOR yollarının inhibisyonu (örneğin, protein sentezinin azalması ve otofajinin aktivasyonu yoluyla kalori kısıtlaması yoluyla) protein homeostazisini iyileştirebilir ve yaşam süresini uzatabilir [211,212] (Şekil 1).

Alzheimer hastalığı modellerinde mitokondriyal proteostazın sürdürülmesinin yaşam süresini uzattığı ve A protein agregasyonunu azalttığı gösterilmiştir [213]. Ayrıca, f otofaji-lizozomal yolunun azalmış aktivitesi, hem Alzheimer hastalığı hem de Parkinson hastalığının ve diğer nörodejeneratif hastalıkların gelişiminde rol oynayabilir [77].

Aslında, mitofajinin aktivasyonu (otofaji-lizozomal yol yazılımının hasarlı/işlevsiz mitokondriyi hareket ettirmesi) solucanlarda yaşam süresini uzatmayı ve Alzheimer hastalığı modellerindeki bilişsel eksiklikleri tersine çevirmeyi başarmıştır [214,215]. AMPK aktivasyonu, mTOR'un inhibisyonu ve eIF2'nin fosforilasyonu (ökaryotik başlatma faktörü 2; protein sentezinin zayıflamasıyla sonuçlanan) ve otofajinin aktivasyonu yoluyla proteostazın korunmasına katılabilir [79,80] (Şekil 1). Ayrıca, mTOR'un SIRT1 tarafından inhibisyonu yoluyla otofajinin artırılabileceği de gösterilmiştir [216] (Şekil 1).

Bu nedenle, AMPK/SIRT1'in aktivasyonu ve mTOR (mTORC1, ancak mTORC2 değil çünkü mTORC2 değil) aktivitesinin inhibisyonu, yaşlanma karşıtı tedavide ümit verici bir hedef olabilir [77]. Aslında, yaşlanma ve yaşla ilişkili hastalıklar mTORC1'i yukarı düzenleyebilir [77]. 69]. Kök hücre tükenmesi, hücrelerin, dokuların, es ve organların yenilenme yeteneğinin kaybı yoluyla yaşlanma ve yaşa bağlı hastalıkların ortaya çıkmasında rol oynayabilir.

Örneğin, yaşla birlikte hematopoietik hücrelerin ve bağırsak kök hücrelerinin aktivite ve sayısı azalır; bu da lenfoid hücre sayısında ve edinilmiş bağışıklık tepkisinde azalmaya, anemi gelişme riskinde ve miyeloid hücre sayısında artışa ve ayrıca bağırsak fonksiyonlarında bozulmalara neden olur [217,218] . Ayrıca, nöronal kök hücreler gibi diğer kök hücrelerin fonksiyonunda da yaşa bağlı bir azalma olduğu gösterilmiştir [71].

Kök hücre yaşlanmasının, DNA hasarı ve mutasyonu, hücresel yaşlanma, proteostazdaki kusurlar, mitokondriyal fonksiyon bozukluğu ve telomer yıpranması gibi çeşitli faktörler tarafından tetiklenebileceği öne sürülmüştür [63,71].

Dolayısıyla, AMPK/SIRT'ler ile modüle edilmiş sinyal yollarının aktivasyonunun, mTOR etkilerinin inhibisyonunun (örneğin IIS yolunun inhibisyonu yoluyla) ve gen ekspresyonunun modülasyonunun (örneğin HDAC inhibitörleri tarafından) doğrudan ve dolaylı olarak yaşlanma süreçlerini (belirgin özellikleri) hafifletebileceği sonucuna varabiliriz. Bu şekilde (örneğin, telomer yıpranması gibi yaşlanma belirtilerinden birinin iyileştirilmesi, yaşlanma ve mitokondriyal işlev bozukluğu gibi diğer yaşlanma belirtilerini iyileştirebilir), bu da yaşam süresinin uzamasına ve nörodejeneratif hastalıkların ortaya çıkmasının geciktirilmesine yol açar.

For more information:1950477648nn@gmail.com