Diyetteki Fenolik Bileşiklerin Biyoaktivitesi, Biyoyararlanımı ve Bağırsak Mikrobiyota Dönüşümleri: COVID İçin Etkileri-19

İletişim E-postatina.xiang@wecistanche.comdaha fazla bilgi için

Ocak 2020'den bu yana Elsevier, roman hakkında İngilizce ve Mandarin dilinde ücretsiz bilgiler içeren bir COVID-19 kaynak merkezi oluşturdukoronavirüs COVID-19. COVID-19 kaynak merkezi, şirketin kamuya açık haber ve bilgi web sitesi Elsevier Connect'te barındırılmaktadır.

Elsevier işbu belgeyle, COVID-19-ile ilgili tüm araştırmalarını (bu araştırma içeriği de dahil olmak üzere) COVID-19 kaynak merkezinde kullanıma sunmak için PubMed Central'da ve DSÖ gibi kamu tarafından finanse edilen diğer veri havuzlarında hemen kullanılabilir hale getirme izni vermektedir. Sınırsız araştırma yeniden kullanım haklarına sahip COVID veritabanı ve orijinal kaynağın kabulü ile herhangi bir biçimde veya herhangi bir şekilde analizler. Bu izinler, COVID-19 kaynak merkezi etkin kaldığı sürece Elsevier tarafından ücretsiz olarak verilir.

Soyut

2019'un sonunda gizemli zatürree salgını, dünya çapında yaygın araştırma ilgisiyle ilişkilidir. bukoronavirüshastalık-19(COVID-19), enflamatuar, bağışıklık ve redoks mekanizmaları yoluyla birden fazla organı hedef alır ve şimdiye kadar profilaksisi veya tedavisi için etkili bir ilaç tanımlanmamıştır. Fenolik bileşikler (PC) gibi diyetle ilgili biyoaktif bileşiklerin kullanımı, COVID-19 için varsayılan bir beslenme veya terapötik yardımcı yaklaşım olarak ortaya çıkmıştır. Bu çalışmada, PC'nin biyoaktivitesinin altında yatan mekanizmalar ve bunların COVID-19 hafifletmedeki kullanışlılığı hakkındaki bilimsel veriler gözden geçirilmiştir. Ek olarak,antioksidan, diyet PC'nin antiviral, anti-inflamatuar ve immünomodülatör etkileri incelenmiştir. Ayrıca, sindirimin, diyetteki PC'nin COVID-19'e karşı varsayılan faydaları üzerindeki etkileri, PC'nin bağırsak mikrobiyotası tarafından biyoyararlanımı ve biyotransformasyonu ele alınarak sunulmaktadır. Son olarak, PC'nin güvenlik sorunları ve olası ilaç etkileşimleri ve bunlarınCOVID-19terapötikler tartışılır.© 2021 Elsevier Inc. Tüm hakları saklıdır.Anahtar Kelimeler: Coronavirüs; SARS-CoV-2}}; kurkumin; resveratrol; kuersetin; Oksidatif stres; Enflamasyon; Bağışıklık sistemi.

1. Giriş

2019'un sonunda şiddetli akut solunum sendromunun patlak vermesi, dünya çapında büyük bir sağlık sorununa neden oldu. Hastalığın neden olduğukoronavirüs (COVID-19)Wuhan'da (Çin) başlatıldı ve dünyaya yayıldı. Bu nedenle Dünya Sağlık Örgütü (WHO) hastalığı pandemi olarak ilan etti. 28 Nisan 2021'e kadar DSÖ, 145 milyondan fazla enfekte vaka kaydetti ve ölüm sayısı 3 milyonu aştı [172]. Yeni bir şiddetli akut solunum sendromu koronavirüs 2 (SARS CoV-2) olan patojen, hayvanları ve insanları enfekte edebilen, solunum yolu, mide-bağırsak, karaciğer ve nörolojik hastalıklara neden olabilen geniş bir virüs ailesine aittir [168]. SARS-CoV-2, şiddetli akut solunum sendromuna (SARS-CoV) ve Orta Doğu solunum sendromuna (MERS) neden olanlar gibi diğer koronavirüsler (CoV'ler) ile karşılaştırıldığında daha yüksek bulaşıcılık ve enfektiviteye ancak daha düşük bir ölüm oranına sahiptir. -CoV) [93].

SARS-CoV-2-enfekte bireylerin çoğu asemptomatiktir veya büyük olasılıkla bağışıklık sisteminin aktivasyonu nedeniyle hafif semptomlara sahiptir. Bununla birlikte, hastalık, enfekte olanların yaklaşık yüzde 20'sinde (bazı komorbiditeleri olan normal insanlar) akut solunum sıkıntısı sendromu (ARDS), akut kardiyak komplikasyonlar, çoklu organ disfonksiyon sendromları, septik şok ve ölüme dönüşür [52]. Bu komplikasyonların ciddi hastalıklarla ilişkili olduğuna inanılmaktadır.iltihaplıveoksidatif stresviral replikasyon tarafından indüklenen yanıtlar [175].

Hastalığın ciddiyetine rağmen, şüpheli veya doğrulanmış hastalarda sonuçları iyileştirmek için etkili bir tedavi mevcut değildir.COVID-19. Bu bağlamda, COVID- 19 riskini azaltmaya veya semptomlarını hafifletmeye yönelik beslenme stratejileri büyük ilgi gördü. Farmakolojik olmayan tamamlayıcı bir yaklaşım olarak, nutrasötiklerin ve probiyotiklerin diyet takviyesi kolayca elde edilebilir ve hiç yan etki göstermez veya çok az yan etki gösterir [66,67]. Bu bağlamda, fenolik bileşikler (PC), COVID- 19 için varsayılan beslenme veya yardımcı terapötikler olarak ortaya çıkmıştır, çünkü bu bileşikler çeşitli patolojilere karşı sağlık yararları ile ilişkilidir [47]. Ayrıca PC, bağırsak mikrobiyotasını etkileyen ve COVID-19'de bildirilen gastrointestinal komplikasyonları azaltan prebiyotik etkiler gösterir. PC, kolonik mikrobiyota tarafından metabolize edilir ve ortaya çıkan ürünler bağırsakta emilebilir ve birkaç organ üzerinde faydalı etkiler gösterebilir [149].

PC'nin çeşitli virüslere karşı etkilerine ilişkin mevcut literatüre rağmen, yalnızca birkaç çalışma bunların CoV'lere karşı etkisini göstermiştir [8,98]. Yakın tarihli bir çalışma, PC tarafından modüle edilen moleküler yolakları ele alarak, PC'nin COVID-19'in önlenmesi ve tedavisindeki potansiyel yeteneğini gözden geçirdi [89]. Bununla birlikte, bu derleme, sindirim ve metabolizmanın PC'nin biyoyararlanımı üzerindeki etkisini veya bağırsak mikrobiyotasından türetilen PC metabolitlerinin, PC'nin vücuttaki varsayılan rolü üzerindeki etkilerini tartışmamıştır.COVID-19. Ayrıca, güvenlik sorunları ve olası ilaç etkileşimleri ele alınmadı.

Bu derleme, diyetteki PC'nin COVID-19 belirtilerine karşı biyoaktif mekanizmalarının yanı sıra biyoyararlanım ve bağırsak mikrobiyota dönüşümlerinin PC'nin varsayılan etkileri üzerindeki etkisine ilişkin mevcut kanıtları özetlemektedir. Ayrıca, belirli COVID-19 belirtilerini hafifletmek için kullanılan ilaçlarla diyet PC'sinin etkileşimi ve güvenlik sorunları ele alınmıştır.

2. Yöntemler

PubMed (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) ve ScienceDirect (HTTPS://www.sciencedirect.com) veritabanları, makaleleri bir terim kombinasyonuyla aramak için kullanıldı:koronavirüs, COVID-19, SARS, MERS, grip, NF-kB, sitokin fırtınası, immünomodülasyon ve fenolik bileşikler, antosiyaninler, flavonoidler, izoflavonlar, beslenme, fitokimyasallar, biyoaktif bileşikler veoksidatif stres. Bu sistematik bir inceleme olmadığı için dışlama ve dahil etme kriterleri tanımlanmadı. 20 Ağustos 2020 dahil olmak üzere tüm makaleler değerlendirildi ve tartışma için ilgili verileri sağlayanlar incelemeye dahil edildi.

3. SARS-CoV-2 enfeksiyonuna genel bakış

CoV'ler, çok çeşitli konak türlerini enfekte eden zarflı ve tek sarmallı RNA virüsleridir. Yapısal olarak, CoV'lerin dört yapısal proteini vardır: başak (S), zar, zarf ve nükleokapsid [181]. S proteini, konakçı hücrelerdeki anjiyotensin dönüştürücü enzim 2 (ACE2) reseptörüne bağlanarak SARS-CoV-2'un konakçı hücreye girmesine aracılık eder [145]. CoV girişi, transmembran proteaz serin 2'yi (TMPRSS2) aktive eder; bu, ACE2 ile birlikte, bu virüsün girişinin ana belirleyicisidir [145].

CoV replikasyonu, poliproteinler üretmek için RNA polimeraz aracılık eder. Bu poliproteinler virüs proteazları, papain benzeri proteaz (PLPro) ve serin ana proteaz (kimotripsin benzeri proteaz-3CLPro) tarafından işlenir. Daha sonra viral haberci RNA (mRNA), daha sonra salınan viral proteinleri (olgunlaşma) oluşturmak için kullanılır [185]. Helikaz (Nsp13), tüm CoV'lerde yüksek oranda korunmuş bir enzimdir ve viral replikasyon için çok önemlidir, bu da onu antiviral tedaviler için umut verici bir hedef haline getirir [137].

SARS-CoV-2 enfeksiyonundan sonra viral yükteki artış,iltihaplısitokin fırtınası, kontrol dışı sitokin salınımı, konakta hiperinflamatuar duruma yol açar [96]. Nükleer faktör kappa B (NF-κB), immün ve inflamatuar yanıtlarla ilgili çok sayıda genin ekspresyonunun düzenlenmesinde önemli bir rol oynar [176]. Aktive edildiğinde, NF-κB yolu ayrıca T ve B hücre farklılaşmasını da destekler [92,117].

CoV enfeksiyonundan sonra NF-ĸ aktivasyonunun ana yollarından biri, patern tanıma reseptörleri (PRR'ler) yoluyla miyeloid farklılaşma birincil yanıt 88 (MyD88) yoludur. Bu yol, interlökin (IL)-6 ve TNF- [60,153] dahil olmak üzere çeşitli proinflamatuar sitokinleri indükler. ACE2, SARS-CoV-2 ile birlikte endositozlanır, bu da hücrelerde ACE2'nin azalmasına ve ardından serum anjiyotensin II'de (Ang II) bir artışa neden olur [61]. Ang II hem vazokonstriktör hem de pro-iltihaplıAng II reseptörü tip 1 (AT1R) yoluyla sitokin. Ang II-AT1R ekseni, NF-ĸ'yi aktive eder ve tümör nekroz faktörü- (TNF- ), epidermal büyüme faktörü reseptörünü (EGFR) ve IL-6 reseptörünün çözünür formunu (SIL-6R) indükler. disintegrin ve metalloproteaz 17 (ADAM17) [60,61,153]. Bu nedenle, viral yük ne kadar yüksek olursa, virüs bağlanması nedeniyle ACE-2 konsantrasyonu o kadar düşük olur, bu da serumda Ang II seviyelerinin artmasına neden olur ve böylece NF-ĸ yolunu aktive eder. Metilprednizolon, prednizon ve deksametazon gibi belirli glukokortikoidlerin NF-κ aktivasyonunu inhibe ettiği rapor edilmiştir ve tedavisinde kullanılmaktadır.COVID-19birkaç ülkede [150]. Bu nedenle, aynı etki mekanizmasına sahip maddeler, bu hastalığı içermek için önemli varsayılan maddeler olacaktır.

Reaktif oksijen türlerinin (ROS) aşırı üretimi veantioksidanmekanizmalar, viral replikasyon ve müteakip virüsle ilişkili hastalık için çok önemli olaylardır [21,33]. Ayrıca hücresel pH'daki değişimler, azalmış glutatyon (GSH) seviyelerindeki düşüş ve NADPH oksidaz (NOX) ailesinin aktivitesi önemli olaylardır. NOX4-türevli ROS üretimi ACE2 [21,33] tarafından modüle edilir. Ayrıca, süperoksit anyon radikali (O2•–), klor oksit (ClO–), nitrik oksit (NO) ve peroksinitrit (ONOO–) gibi serbest radikaller, virüs kaynaklı pnömoni ölümünün nedeni olabilir [173]. Ek olarak, oksidatif stres sadece salınan ROS nedeniyle değil, aynı zamanda fagosit aktivasyonu ile salınan TNF- ve IL-1 gibi pro-oksidan sitokinler nedeniyle de oluşur [141].

Oksidatif strespatogenezinde önemli bir rol oynar.COVID-19. Sitokin fırtınasını sürdürür ve mitokondriyal disfonksiyon dahil olmak üzere hipoksiyi şiddetlendirir [18]. ROS ve sitokin fırtınası arasındaki etkileşim, sitokin fırtınası ve oksidatif stres arasında kendi kendine devam eden bir döngü oluşturarak, durumu sepsis ve şoka ilerleyen şiddetli COVID-19 hastalarında çoklu organ yetmezliğine yol açar [18,173].

Nrf2-arabuluculukantioksidansistemi, hücreleri oksidatif hasardan korumak için gerekli bir mekanizmadır. Oksidatif stres altında, transkripsiyon faktörü Nrf2 (nükleer faktör eritroid 2-ilişkili faktör 2) çekirdeğe yer değiştirir ve oksidatif strese (OS) karşı sitoprotektif genleri koordineli olarak aktive eder.antioksidanDNA'nın promotör bölgesindeki duyarlı eleman (ARE). Ek olarak, Nrf2, bağışıklık ve iltihaplanma ile ilgili genlerin yanı sıra viral duyarlılığı etkileyen mekanizmalarda ve solunum ve solunum dışı enfeksiyonların replikasyonunu düzenler [73,79,121,152,39,{8}}].

Bir kereCOVID-19inflamatuar, immün ve redoks mekanizmaları yoluyla birden fazla organı hedef aldığı gösterilmiştir, bu mekanizmaları modüle eden diyet biyoaktif bileşikleri, hastalık şiddetini kontrol etmek için bir beslenme alternatifi olabilir.

4. PC'nin SARS-CoV-2 belirtileri üzerindeki potansiyel rolü

PC, bir veya daha fazla hidroksil grubunun bağlı olduğu en az bir aromatik halkaya sahiptir. Kimyasal yapılarına göre birkaç sınıfa ayrılabilirler: fenolik asitler, tanenler, lignanlar, flavonoidler, stilbenler, kumarinler ve kurkuminoidler (Ek materyal, Şekil S1). Bitkilerin otçullara ve mikrobiyal enfeksiyonlara karşı korunması, tozlayıcılar ve tohum dağıtan hayvanlar için çekim, allelopatik etkiler, UV koruması ve nitrojen sabitleyici kök nodüllerinin oluşumu sırasında sinyal molekülleri gibi temel işlevleri sağlayan bitkilerin ikincil metabolizmasının ürünleridir. [56,32]. İnsan diyetinde, PC, sağlığı geliştirici etkilerinden sorumludur.antioksidan, anti-inflamatuar, bağışıklık ve prebiyotik özellikler [151]. Artan kanıtlar, mütevazı uzun vadeli PC alımlarının kronik hastalıkların insidansı üzerinde olumlu etkilere sahip olabileceğini düşündürmektedir ([114]; Paquette, 2017; [130]). Önlemek ve muhtemelen tedavi etmek için PC'nin etkisi üzerine birkaç insan müdahale çalışmasına rağmenCOVID-19, bu bileşiklerin CoV enfeksiyonuna karşı antiviral aktivite sergilediği ve ayrıca güçlü olduğu rapor edilmiştir.antioksidanve anti-inflamatuar özellikler, bu enfeksiyöz hastalığı hafifletmedeki potansiyel rollerini ortaya koyuyor.

4.1. PC'nin COV enfeksiyonlarına karşı antiviral etkisi

İyi bir antiviral ajan, bağlanmalarını, penetrasyonlarını, kaplamalarını açmalarını, genom replikasyonunu ve gen ekspresyonunu inhibe ederek enfekte hücrelerde virüslerin büyümesini önlemelidir. Tablo 1, PC'nin CoV'lere karşı antiviral etkileri üzerine yapılan çalışmaları özetlemektedir.

4.1.1. Çay bilgisayarı

PC, yaprakları yeşil ve siyah çay hazırlamak için kullanılan Camellia sinensis L.'nin ana biyoaktif bileşenidir [36]. Yeşil çay ve siyah çay PC'nin COVID-19 profilaksisinde ve tedavisinde antiviral aktivitesi yakın zamanda gözden geçirilmiştir [112].

Moleküler yerleştirme çalışmaları (proteinin bağlanma bölgesine uyan ligandları aramak için hesaplama prosedürleri) {{0}}izotheaflavin-3-gallat, theaflavin-3,3-gallat, ve CoV replikasyonunu varsayılan olarak etkileyecek etkili 3CLPro inhibitörleri olarak tannik asit (IC50 < 10="" um)="" [22].="" araştırmacılar,="" 3'="" pozisyonuna="" bağlanan="" gallat="" grubunun="" 3clpro="" ile="" etkileşim="" için="" önemli="" olduğunu="" bildirdi.="" silico'da="" son="" zamanlarda="" yapılan="" bir="" başka="" çalışma,="" epigallokateşin="" gallat="" (egcg),="" epikateşin="" gallat="" (ekg)="" ve="" gallokateşin-3-gallatın="" (gcg)="" 3clpro'nun="" bir="" veya="" her="" iki="" katalitik="" tortusu="" ile="" güçlü="" etkileşimini="" ortaya="" çıkardı="" [54].="" ayrıca,="" proteaz="" ve="" bu="" pc="" arasındaki="" komplekslerin="" oldukça="" stabil="" olduğu="" tahmin="" edilmiştir.="" siyah="" çayın="" turuncu/siyah="" renginden="" sorumlu="" bileşik="" olan="" theafflavin,="" sars-cov'nin="" rna="" polimerazının="" güçlü="" bir="" inhibitörüdür-2="" [94].="" kateşin="" gallat="" (cg)="" ve="" gallocatechin="" gallat="" (gcg),="" konsantrasyona="" bağlı="" bir="" şekilde="" sars-cov-2="" n="" proteinine="" karşı="" yüksek="" inhibitör="" aktivite="" gösterdi="" ve="" virüs="" replikasyonunu="" etkiledi.="" 0,05="" µg/ml'lik="" bir="" konsantrasyondaki="" bu="" pc'ler,="" kuantum="" nokta-konjuge="" rna="" oligonükleotit="" tasarımlı="" bir="" çip="" üzerinde="" yüzde="" 40'tan="" fazla="" inhibitör="" aktivite="" gösterdi="">

4.1.2. kurkumin

Kurkumin, ACE2'yi inhibe ettiği ve SARS-CoV-2'un hücrelere girişini baskıladığı için COVID-19 [187] hastaları için potansiyel bir tedavi seçeneği olarak önerilmiştir [158]. Başka bir moleküler yerleştirme çalışmasında, kurkumin, SARS-CoV-2 S proteini ve onun hücresel reseptörü ACE2 üzerinde, nafamostat ve hidroksiklorokin gibi ilaçlardan daha yüksek bir afinite ile inhibitör bir etki sergilemiştir [105]. 10 uM'den yüksek bir EC50'de, kurkumin, SARS-CoV ile enfekte olmuş Vero E6 hücrelerinin kültüründe bulunan S proteinlerinin sayısını azaltarak virüs replikasyonunu inhibe etti [169].

4.1.3. resveratrol

Resveratrolün çoklu virüslere karşı koruyucu etkisi yakın zamanda gözden geçirilmiştir [1]. Resveratrol, SARS-CoV-2'un viral protein/ACE2 reseptör kompleksine stabil bir şekilde bağlanır ve bunun virüs S proteinini [162] bozarak COVID-19'e karşı umut verici bir ajan olduğunu gösterir. Ayrıca stilben, SARS-CoV-2'da N protein ekspresyonunu azalttı ve Vero E6 hücrelerinin apoptozunu azalttı. Ayrıca, resveratrol, MERS-CoV tarafından indüklenen Vero E6 hücre ölümünü, büyük olasılıkla bir antiviral etki nedeniyle hafifletti, çünkü MERS CoV RNA ve virüs titre seviyeleri, resveratrol ile tedavi edilen hücrelerde (150-250 µM) daha düşüktü [91].

4.1.4. kuersetinve ilgili PCA

son inceleme kullanımı için kanıt sundukuersetintedavisinde ve profilaksisinde C vitamini ile birlikte

COVID-19 (Colunga [15]).kuersetinsüper bilgisayar SUMMIT ilaç yerleştirme ekranı ve ekspresyon profilleme deneylerinin Gen Seti Zenginleştirme Analizleri tarafından SARS-CoV-2 enfeksiyonuna karşı iyi bir terapötik aday olarak tanımlandı [55]. Bu sisteme göre,kuersetinbirkaç potansiyel COV enfeksiyonunu teşvik eden genin ekspresyonunu inhibe etti [55]. Ek olarak, yerleştirme çalışmaları, mirisetin ve fitomedicine Equivir içeren mirisetin'in ACE2 reseptörüne bağlandığını ve SARS-CoV-2-indüklenen COVID-19'i önlediğini göstermiştir [119].kuersetinMERS-CoV'dan 3CLPro'yu inhibe etti (IC50=34.8 uM), oysa MERS-CoV PLPro'ya karşı hiçbir inhibitör aktivite tespit edilmedi [124]. Myricetin ve scutelllarin gibi quercetin ile ilgili diğer PC'ler, SARS-CoV helikazına karşı inhibitör etki gösterdi [183]. Kuersetin ile yapısal olarak ilişkili bir PC olan Luteolin, vahşi tip SARS-CoV'nin Vero E6 hücrelerine girişini etkili bir şekilde engelledi [182]. Yakın tarihli bir çalışmada, kersetin, luteolin ve kaempferol içeren Çin tıbbı Lianhuaqingwen, Vero E6 hücrelerinde 411.2 µg.mL–1 IC50 değeriyle SARS-CoV-2 replikasyonunu engelledi [138].

4.1.5. Çeşitli kaynaklardan bilgisayar

Sambucus nigra özü, birkaç antosiyanin (bunların neredeyse yarısını oluşturan siyanidin {{0}}sambubiyosit) ve kersetin 3-rutinosit [161] kaynağıdır. S. nigra özütü (0.004 g/mL), bulaşıcı bronşit virüsünün (IBV) titrelerini azalttı. Bu virüs patojenik bir tavuk koronavirüsüdür ve viral zarın bozulması, işçiler tarafından bildirilen, zarf yapısını ve vezikül oluşumunu tehlikeye atan en olası mekanizmadır [23]. Hor çiçeği suspensa Vahl. geleneksel Çin tıbbında yaygın olarak kullanılmaktadır ve Forsythosit A ​​açısından zengindir. Bu PC, IBV tarafından CEK enfeksiyonunu doza bağlı bir şekilde (0.16-0.64 mM) inhibe etmiştir. PC uygulandığında doğrudan bir virüsidal etki gözlendi

IBV'den önce, ancak hücreler daha önce enfekte olduğunda değil [90]. Broussonetia papyrifera'da bulunan Papyriflavonol A, 3,7 µM IC50 değeri ile PLPro'nun en güçlü inhibitörüdür [124]. Aynı bitkiden diğer PC'ler (broussochalcone B, broussochalcone A, 4-hidroksiizolonchocarpin, papyriflflavonol A, 3 -(3-metil but-2- enyl)-3,4,{{ 12}}trihidroksiflflavan, kazinol A, kazinol B, broussoflflavan A, kazinol F ve kazinol J), PLPro'ya karşı 3CLPro'ya göre daha güçlüydü. Moleküler bir yerleştirme çalışması, Citrus sp'den hesperidin, mandalina ve naringenin olduğunu ortaya çıkardı. konakçı hücrenin S proteininden reseptör bağlama alanı ve ACE2'den proteaz alanı için yüksek afinite sundu [158].

4.2. Antioksidan özellikler

PC'nin antioksidan kapasitesi son yıllarda geniş çapta araştırılmıştır. Genellikle canlı hücreler üzerindeki koruyucu etkilerinin birçoğunun temelini oluşturur. PC antioksidan kapasitesinin altında yatan mekanizmalar, metal iyonu şelatlama yeteneği, ROS'un temizlenmesi ve antioksidan savunmaların korunmasını içerir [103].

4.2.1. Doğrudan antioksidan özellikler

PC'nin doğrudan süpürme yeteneği, ya bir elektronun (yani, bir H olarak) bağışlanmasını içeren reaksiyonlara katılarak ya da hidroperoksiti alkole indirgeyerek uygulanır. Bu, hidroksil veya alkoksil radikallerinin oluşumunu engeller [45]. PC'nin antioksidan aktivitesi, kimyasal yapıları ile doğrudan ilişkilidir [5]. Fenolik asitlerde benzen halkası üzerinde -CH2COOH ve -CH=CHCOOH gruplarının varlığı, -COOH grubuna kıyasla antioksidan aktivitelerini arttırır (Ek materyal, Şekil S1). Ayrıca metoksil (-OCH3) ve fenolik hidroksil (-OH) grupları bu PC sınıfının antioksidan aktivitelerini destekler [25]. Flavonoidler için, yüksek temizleme kapasitesine katkıda bulunan en önemli yapısal özellik, B halkası hidroksil yapısıdır [139] (Ek malzeme, Şekil S1). Bu halkadaki hidroksil grupları, hidroksil ve peroksil radikalleri de dahil olmak üzere ROS'u stabilize etmek için hidrojen ve elektronlar bağışlar ve ilk radikalden daha büyük kimyasal stabiliteye sahip antioksidanın radikal bir formunu oluşturur. Bu nispeten uzun ömürlü radikallerin oluşumu, SARS-CoV-2 enfeksiyonu da dahil olmak üzere çeşitli hastalıklarda yer alan radikal aracılı oksidasyonları [127] değiştirebilir. Ek olarak, metal şelatlama yeteneği, PC'nin antioksidan özelliklerine katkıda bulunabilir. Flavonoidler, metal iyonları için yüksek afiniteye sahip güçlü nükleofilik merkezler sunar; hücreler tarafından ROS üretiminden sorumlu birincil katalizörlerdir [48].

4.2.1.1. Hücre temelli çalışmalar.

SARS-CoV-2 enfeksiyonu tarafından oluşturulan antioksidan savunmada bir azalma ile birlikte aşırı ROS seviyeleri, pulmoner hücrelerin (akciğer epitel ve endotel hücreleri) ve kırmızı kan hücrelerinin (RBC'ler) (hücre zarını etkileyen) işlevleri üzerinde zararlı etkilere neden olur. ve hem grubunun işlevselliği), çoğu ciddi COVID-19 vakasında gözlenen hipoksik solunum yetmezliğine neden olur ([83]; [115]). Bu nedenle, PC gibi serbest radikal süpürücüler, çoğu hassas hasta için faydalı yardımcı yardımcı terapötikler olabilir.

Tablo S1 (Ek materyal), akciğer epitel ve endotel hücreleri ve RBC'ler dahil olmak üzere çeşitli hücre dizilerinde gözlenen antioksidan özelliklere sahip bazı PC'leri sunar. Özellikle, stilben resveratrol, Pseudomonas aeruginosa [19] ve Streptococcus pneumoniae [188] ile enfeksiyondan sonra oluşan oksidatif stresi azaltarak akciğer epitel hücrelerinde potansiyel bir terapötik rol oynar. Resveratrolün antioksidan etkisi ayrıca i) akciğer vasküler endotel hücrelerinde de gösterilmiştir, burada 0.1 ila 10 µM bileşiğin HMGB'yi zayıflattığı1-mitokondriyal oksidatif hasarı indüklediği ve akciğer endotel bariyerini koruduğu [35] ] ve ii) 100 uM bileşiğin H2O2 [135] tarafından oluşturulan hücre oksidasyonunu önlediği RBC'ler. Resveratrolün RBC'lerde H2O2- ile indüklenen oksidatif strese karşı antioksidan potansiyeli, kırmızı şarap özündeki diğer PC mevcutlarının etkileşimi ile güçlendirilir [154].

Tablo S1'de (Ek materyal) gösterildiği gibi, zeytinyağı, yeşil çay ve narenciye meyvelerinden elde edilen PC, akciğer epitel hücrelerinde ve RBC'lerde koruyucu bir antioksidan etki göstermiştir. Bazı zeytinyağı PC'leri arasında, 3,4-dihidroksi fenil etanol-elenolik asit ve hidroksitirosol, RBC'lerde AAPH kaynaklı oksidatif streste 3 µM'de en yüksek koruyucu aktiviteyi sergiledi [123]. Oleuropein (462.5 uM), akciğer epitel hücrelerinin A549'un oksidatif stres durumunu azaltırken, bu etki, bileşik nanoyapılı lipid taşıyıcılarda kapsüllendiğinde daha belirgindi [63]. Yeşil çay PC'leri arasında, EGCG (30 µM), RBC'lerde [85] AAPH kaynaklı hemolizi ve portakal ve bergamot sularının flflavonoid fraksiyonunu (vicenin-2, neohesperidin, narirutin, hesperidin, naringenin, tangeritin içeren) en etkili şekilde bastırdı. , ve nobiletin) akciğer epitel hücrelerinde ROS oluşumunu azalttı [43].

4.2.1.2. İnsan çalışmaları.

PC'nin antioksidan aktivitesi esas olarak in vitro veya in vivo olarak hayvan modelleri kullanılarak araştırılmıştır [41,103], oysa insanlar üzerinde yapılan çalışmalar, yani klinik deneyler hala sınırlıdır. Tablo S2 (Ek materyal), insanlarda seçilen bazı PC'lerin antioksidan etkileri üzerine yapılan çalışmaları özetlemektedir. Doğrudan bir in vivo antioksidan etki olasılığı her zaman sorgulanmıştır çünkü ROS oluşumunun tam yerinde PC'nin varlığını gerektirir. Bu mevcudiyet, büyük ölçüde bağırsakta zayıf emilim, hızlı metabolizasyon ve hızlı eliminasyona atfedilen PC'nin düşük biyoyararlanımı ile sınırlanabilir [24]. PC'nin metabolizması ve biyoyararlanımı [30,103], Bölüm 6'da daha ayrıntılı tartışıldığı gibi, bu bileşiklerin sağlığı geliştirici etkisinin daha kapsamlı bir değerlendirmesi için dikkate alınması gereken çok önemli hususlardır. çaylardan (siyah ve yeşil), şaraptan, üzümden, zeytinyağından, çileklerden ve meyve ve sebzelerden PC'nin sağlıklı deneklerde antioksidan durumunu (plazma antioksidan aktivitesi) iyileştirdiğini gösteren içecekler (Ek materyal, Tablo S2).

4.2.2. Enzimatik antioksidan savunmaların genetik modülasyonu

Son zamanlarda, PC'nin etki mekanizmalarının, ROS'un doğrudan temizlenmesinden daha fazlasını içerdiği bildirilmiştir. Örneğin, bu bileşikler i) Nrf2-ARE yolunda yer alan transkripsiyon faktörlerini aktive eder ve antioksidan enzimleri indükler, ii) ksenohormetik etki gösterir ve iii) peptitlere ve proteinlere bağlanma aktivitelerinden dolayı hücre homeostazını iyileştirir [155] .

Son çalışmalar belirli PC'lerin COVID-19 tedavisinde potansiyel kullanımını bildirmiş olsa da, bunlar çoğunlukla antiviral aktivite mekanizmalarına odaklanmıştı [101]. Daha sonra, Nrf2 yolunu [77] modüle ederek PC'nin endojen antioksidan sistem üzerindeki etkileri ve bunun COVID-19 tedavisine etkisi çok az ele alınmıştır. PB125, Rosmarinus Officinalis'ten karnosol (yüzde 6) ve karnosik asit (yüzde 15), Withania somnifera'dan withaferin A (yüzde 2) ve Sophora japonica'dan luteolin (yüzde 98) içeren ekstraktların bir karışımını içeren bir fitokimyasal besin takviyesidir. 15:5:2 (m/m/m) ve etanol içinde mL başına 50 mg karışık tozda özütlenen, HepG2 hücre hattında 4 ila 22 µg/mL arasında değişen konsantrasyonlarda güçlü bir Nrf2 aktivatörüydü [65] . Ayrıca, PB125, insan karaciğerinden türetilen HepG2 hücrelerinde 16 µg/mL'lik bir konsantrasyonda ACE2 ve TMPRSS2'nin mRNA ekspresyonunu aşağı regüle etmiştir [107]. Ek olarak, PB125, endotoksin ile uyarılan birincil insan pulmoner arter endotel hücrelerinde sitokinleri kodlayan 36 geni belirgin şekilde aşağı regüle etti. Bu sitokinlerin birçoğunun ölümcül COVID-19 vakalarında gözlemlenen "sitokin fırtınasında" tanımlandığı göz önüne alındığında, çalışma grubu Nrf2 aktivasyonunun COVID'den etkilenen hastalarda fırtınanın yoğunluğunu önemli ölçüde azalttığını öne sürdü-19 [107].

PC, belirli viral enfeksiyonlar sırasında endojen antioksidan sistemi modüle eder [80]. İnfluenza virüsü damlatılmasına paralel olarak quercetin (ardışık 5 gün boyunca 1 mg/gün) ile oral yoldan verilmesi, katalaz (CAT) ve süperoksit dismutaz (SOD) aktivitelerini ve GSH konsantrasyonunu arttırdı. Bu nedenle, kersetin, endojen antioksidanları geri yükleyerek influenza virüsü enfeksiyonu sırasında üretilen ROS'tan akciğerleri koruyabilir. Quercetin (20 µg/L) eş zamanlı olarak Nrf2'nin sitozolden çekirdeğe yer değiştirmesini ve heme oksijenaz (HO-1) ve NAD(P)H kinon dehidrojenaz 1 (NQO1) (diğer enzimler tarafından düzenlenen diğer enzimler) ekspresyonunu indüklemiştir. Alveolar makrofajlarda Nrf2 yolu), kuersetin takviyesinin solunum yolu viral enfeksiyonlarının tedavisinde faydalı olduğunu düşündürmektedir [179]. Buna göre, flavonoidler tarafından Nrf2'yi aktive ederek artan antioksidan savunmaları tartışılmıştır [143] ve muhtemelen onların anti-inflamatuar özelliklerine katkıda bulunur. Ayrıca, birkaç başka çalışma, flavonoidlerin, antioksidan ve detoksifikasyon savunma sistemlerinin transkripsiyonunu indükleyen yolakları aktive ederek inflamatuar yanıtı modüle ettiğini göstermiştir [131]. PC'nin antioksidan ve anti-inflamatuar etkileri arasındaki bu etkileşim, SARS-CoV-2 enfeksiyonunun tezahürlerine karşı varsayılan yararlı rollerini güçlendirir.

4.3. İmmünomodülatör ve antiinflamatuar etkiler

PC'nin immünomodülatör yeteneği, IKK aktivasyonunu baskılayarak veya NF-KB'nin DNA'ya bağlanmasını önleyerek NF-k yolunu modüle etme yeteneği ile kanıtlanır. Ek olarak, PC, birkaç immün hücre popülasyonunu etkilemenin yanı sıra, proinflamatuar genlerin ekspresyonunu ve sitokin üretimini modüle eder [165,174].

Doğal öldürücü (NK), T ve B hücreleri, bakteri ve virüslere karşı bağışıklık tepkisinde çok önemli oyuncular oldukları için COVID-19 enfeksiyonuyla mücadele için özellikle önemlidir. Lenfopeni (yani düşük T, B ve NK hücre sayısı) COVID- 19 enfeksiyonunun belirtileri arasındadır. Bu nedenle, immün hücre sayısını artıran terapötik veya diyet ajanları önemlidir [95].

Cassia auriculata'dan türetilen PC'nin (25-100 mg/kg canlı ağırlık) uygulanması, yaşlı sıçanlarda T ve B hücre sayılarının yanı sıra T hücrelerinin proliferasyonu ve duyarlılığını da arttırdı [71]. Resveratrol (2.5 µg/mL) sadece CD4 artı ve CD8 artı T hücrelerinin yüzdesini arttırmakla kalmadı, aynı zamanda CD8 artı T lenfosit ve NK hücre aktivitesini de uyardı [42]. Manolya ağacının kabuğundan 120 mg/kg canlı ağırlıkta ekstrakte edilen bir PC olan Honokiol, bir in vivo sepsis modelinde dendritik hücrelerin sıklığını ve CD4 artı T hücrelerinin sayısını ve aktivasyonunu arttırdı [74]. In vitro ve in vivo çalışmalar, EGCG'nin monositlerin göçünü engellediğini ve düzenleyici T hücre popülasyonlarını artırdığını göstermiştir [110,166].

Narirutin [58], bütein [69], trans sinnamaldehit ve 2-metoksisinnamaldehit [134], hidroksitirosol [9], kamebacetal A [64], kamebakaurin [64], eksisanin A [64] gibi çoklu PC, kamebanin [64], piceatannol [12], naringin [2] (Ahmad ve diğerleri, 2014), sinapik asit [186] ve malvidinin [31] NF-k yolunun aktivasyonunu inhibe ettiği tarif edilmiştir. İzole edilmiş PC'ye ek olarak, fenolik asitler, flavonoidler ve hatta kinik ve şikimik asitler gibi PC öncüleri gibi çoklu PC içeren bitki özleri, 10 ila 300 µg/mL arasında değişen konsantrasyonlarda in vitro NF-k yolunu inhibe eder [126,189] .

Proinflamatuar sitokinlerin toplu salgılanması olan sitokin fırtınası, COVID-19 patolojisinin en kötü belirtilerinden biridir ve sıklıkla büyük komplikasyonlara yol açar [27,96,111]. Buna göre çalışmalar, PC'nin çeşitli koşullarda proinflamatuar sitokinlerin salgılanmasını engelleyebileceğini göstermiştir. Örneğin, kaempferol (28.62 µg/mL), insan tam kan kültürlerinde IFN- konsantrasyonunu önemli ölçüde azaltırken, oleuropein (54.05 µg/mL) IL konsantrasyonunu azaltmıştır-1 [113]. Resveratrol, in vivo (100 mg/kg vücut ağırlığı/gün) [146] ve HTLV- 1-enfekte CD4 artı T lenfositlerinde (20–40 µg/mL) TNF- ve IL-6 düzeylerini düşürdü [ 49]. Ayrıca, insan birincil monositlerinde TNF- ve IL-6 salgılanması, düşük moleküler ağırlıklı PC'nin [88] lychee meyvesinden türetilen bir karışımı olan oligonol (25 µg/mL) tarafından azaltılmıştır. 10.8 ila 61 µg/mL arasında değişen konsantrasyonlarda quercetin, fisetin, apigenin, resveratrol ve rutin IL-6 üretimini inhibe ederken, kurkumin ve kısmen fisetin (sırasıyla 7.4 ve 11.4 µg/mL) üretimi baskıladı Dang virüsü (DENV-2) ile enfekte olmuş makrofajlarda TNF-'nin miktarı [70]. Ek olarak, fisetin, apigenin ve resveratrol, IL-10 üretimini aşağı regüle ederken, rutin ve fisetin IFN- üretimini engelledi [70]. Toplamda, bu veriler, diyet PC'sinin immünomodülatör ve anti-inflamatuar özelliklerinin, bu inflamasyonla ilişkili komplikasyonları hafifletmenin yanı sıra, COVID-19'in inflamatuar fırtına özelliğiyle mücadele etmek için PC tabanlı adjuvan beslenme stratejileri için olası bir rolü desteklediğini gösterdi. .

5. COVID'de PC kullanımına ilişkin insan çalışmaları-19

Kıt olmasına rağmen, devam eden bazı çalışmalar, PC'nin COVID-19 hastaları için terapötik potansiyelini araştırmaktadır. Randomize, çift kör, plasebo kontrollü bir çalışmada, 14 gün boyunca günlük 160 mg nano-misel formunda kurkumin alan COVID-19 hastaları, IL-6 ve IL{{'nin azaldığını bildirdiler. 8}} plasebo grubuyla karşılaştırıldığında serumda ekspresyon ve sekresyon [159]. Şu anda, ClinicalTri als.gov'da, COVID-19'nin neden olduğu iltihabı hedeflemek için PC kullanan üç klinik çalışma kayıtlıdır. Bu denemelerden biri, quebracho, kestane tanen özü ve B12 vitamininden oluşan moleküler bir kompleks içeren bir diyet takviyesinin kullanımını değerlendirecektir [128]. İkinci çalışma, yüksek antioksidan ve antienflamatuar aktiviteye sahip PC açısından zengin Caesalpinia Spinosa özütünün proinflamatuar sitokinlerin (örneğin, IL-6) üretimini azaltmada kullanımını değerlendirmeyi amaçlamaktadır [99]. Üçüncü klinik çalışma, COVID'li hastalarda standart tedaviye eklendiğinde kolşisin ve bitkisel fenolik monoterpen fraksiyonlarının güvenliğini ve etkinliğini değerlendirmeyi amaçlamaktadır-19 [109]. Bu denemelerle ilgili henüz bir sonuç yayınlanmadı.

6. Diyet PC'sinin biyoyararlanımı

Diyetteki PC'nin biyoyararlanımı, PC'nin sağlığı geliştirici etkisinin daha kapsamlı bir değerlendirmesi için düşünülmelidir [30,103]. İnsan diyetinde en bol biyoaktif fitokimyasal olmasına rağmen, diyet PC'sinin biyoyararlanımı genellikle son derece düşüktür ve başlangıç ​​miktarının yüzde 1 ila 10'u arasında değişir. PC'nin biyoyararlanımı, gıda işleme (pişirme), gıda ile ilgili faktörler (gıda matrisi) ve diğer bileşiklerle (yağ ve alkol) etkileşimler gibi çeşitli faktörlere ve bağırsak faktörleri dahil olmak üzere konakçı ile ilgili faktörlere bağlıdır [30].

Diyet PC'si ince bağırsakta emilir (Şekil 1), bu da plazma konsantrasyonlarının nadiren 1–10 µM'yi [155] aşmasına neden olur. Tüm PC sınıfları arasında, quercetin ve rutin gibi flavonlar düşük bir emilim oranı (yüzde 0,3-1,5) sunarken, flavonoller (kateşinler), flavanonlar (naringenin), genistein ve antosiyaninler yüksek bir biyoyararlanım gösterir (yüzde 3-30) [155]. Yüksek moleküler ağırlıklı tanenler, nispeten büyük moleküler boyutları nedeniyle zayıf bir şekilde emilir. Şekere bağlı PC, doğal formunda sınırlı biyoyararlanım sergiler. Bazıları bağırsakta hidrolize edilir ve PC biyoyararlanımının yüksek değişkenliğine katkıda bulunur [72].

Düşük absorpsiyonlarına ek olarak, diyet PC'leri bağırsak ve karaciğer hücreleri tarafından geniş ölçüde metabolize edilir. Bu nedenle insan plazmasında ve dokularında sadece doğal formlarında değil aynı zamanda fenolik metabolitler olarak da bulunurlar. Bu metabolitler, farklı formlarının (glukuronize, sülfatlanmış veya metillenmiş) yararlı etkilerini (güçlü antioksidan ajanlar) gösteren çeşitli araştırma çalışmalarının konusu haline gelmiştir [144].

Oral uygulamadan sonra resveratrol, pasif difüzyonla veya membran taşıyıcılarla kompleksler oluşturarak emilir ve ardından kan dolaşımına salınır. Kan dolaşımında esas olarak bir glukuronid, sülfat veya serbest formda bulunurlar [50]. İnsan plazmasındaki resveratrol konsantrasyonu, alınan doza bağlıdır; sabah verildiğinde daha yüksektir [4]. Ek olarak, riboz veya piperin ile uygulanması biyoyararlanımını artırırken, alkolle birlikte veya alkolsüz olarak veya kersetin gibi diğer PC ile kombinasyon halinde alındığında hiçbir değişiklik bildirilmemiştir [132]. Buna karşılık, yüksek yağlı bir yemekle birlikte tüketilmesi, biyoyararlanımını tehlikeye atmaktadır [132]. İnsan bağırsağı mikrobiyotası, resveratrol biyoyararlanımı ile ilgili bireyler arası varyasyonda ve Slackia equolifaciens sp. gibi suşlarda önemli bir rol oynar. ve Adlercreutzia equolifaciens sp. dihidro resveratrol üreticileri olarak tanımlanmıştır [14].

Kurkuminin biyoyararlanımı oldukça düşüktür - oral uygulamadan sonra insan plazmasında yaklaşık 50 ng/mL bulunur (10-12 g kurkumin) [6]. Kurkuminin düşük plazma ve doku seviyelerine katkıda bulunan başlıca nedenler, sudaki düşük çözünürlüğü, zayıf emilim, hızlı metabolizma ve hızlı sistemik eliminasyon gibi görünmektedir [6]. Biyoyararlanımını geliştirmek için, bir adjuvan kullanımı, örneğin glukuronidasyona müdahale eden piperin, lipozomal kurkumin kullanımı, kurkumin nanoparçacıklarının kullanımı, kurkumin fosfolipid komplekslerinin kullanımı ve kurkuminin yapısal analoglarının kullanımı gibi farklı yaklaşımlar kullanılmıştır. 6].

Quercetin'in biyoyararlanımı büyük ölçüde gıda matrisinin tipine bağlıdır. Özellikle, soğan kabuğu özü tozundan elde edilen kersetin aglikon, elma kabuğu özünden [87] veya hatta kersetin dihidrat tozuyla doldurulmuş sert kapsüllerden [16] elde edilenden önemli ölçüde daha fazla biyolojik olarak kullanılabilir. Quercetin'in oral biyoyararlanımı iyi anlaşılmıştır. Yüksek oral doz kersetin uygulanmasına rağmen, plazmadaki maksimum serbest aglikon konsantrasyonu, sindirim, emilim ve metabolizma sırasında biyotransformasyonu nedeniyle sadece düşük nM aralığındadır [3]. Bu nedenle, klinik çalışmalarda COVID-19 hastalarını tedavi etmek için quercetin'in burun veya boğaz spreyi gibi alternatif yollarla doğrudan uygulanabileceği önerilmektedir [171].

Alınan çay kateşinlerinin yalnızca yaklaşık yüzde 1.68'inin insan plazmasında (yüzde 0.16), idrarda (yüzde 1.1) ve dışkıda (0.42) 6 saat sonra bulunduğu tahmin edilmektedir. çay içilmesi [167]. Özellikle, Yang ve ark. 3 g kafeinsiz yeşil çay tüketiminden sonra EGCG, EGC ve EC için maksimum plazma konsantrasyonlarının sırasıyla {{10}}.57, 1.60 ve 0.6 µM olduğunu bildirdi [177]. Çay kateşinlerinin biyoyararlanımını iyileştirmek için çeşitli yaklaşımlar araştırılmıştır. Örneğin, çay kateşinlerinin protein bazlı, karbonhidrat bazlı ve lipit bazlı nanopartiküller içinde kapsüllenmesi, stabilitelerini, sürdürülebilir salınımını ve hücre zarı geçirgenliğini geliştirerek artan biyoyararlanım ile sonuçlanmıştır [17]. Ek olarak, hiperasetillenmiş EGCG'nin sentezlenmesi gibi bileşiklerin moleküler modifikasyonu, bu bileşiğin biyoyararlanımını arttırdı, çünkü hücrelerdeki esterazlar tarafından ana EGCG'ye deasetillenene kadar EGCG üzerindeki hidroksil gruplarını oksidatif bozunmadan korudu, EGCG'nin biyotransformasyonunu ve akışını azalttı [ 84]. Kateşinlerin diğer biyoaktif bileşiklerle birlikte uygulanması, sinerjistik bir etki üreterek, akış taşıyıcılarının emilimini ve inhibisyonunu iyileştirdi [17].

Diyet PC'sinin in vitro antiviral ve doğrudan antioksidan etkilerinin çoğu, 0.1 ve 640 µM (Tablo 1 ve Ek Malzeme, Tablo S1) arasında değişen konsantrasyonlarda gözlemlenmiştir. Yukarıda tartışıldığı gibi, sistemik PC seviyeleri, düşük biyoyararlanımları ve sindirim sırasında ve bağırsak absorpsiyonundan sonra geniş biyotransformasyonları nedeniyle genellikle nM veya düşük µM aralığındadır [41]. Bu nedenle, konsantrasyon sorunları, PC'nin doğrudan sistemik antiviral ve antioksidan etkilerinin in vivo alaka düzeyini sınırlayabilir. Bununla birlikte, PC bileşikleri, antiviral ve antioksidan etkiler göstermelerinin muhtemel olduğu gastrointestinal sistem [41] içinde mM ve yüksek µM aralığında konsantrasyonlara ulaşır.

7. PC ve bağırsak mikrobiyotası arasındaki etkileşim: COVID'ye karşı korumanın etkileri-19

Diyetteki PC'nin yaklaşık yüzde 90'ı ince bağırsakta emilmez ve bu nedenle, bağırsak mikrobiyotası tarafından genellikle ana bileşiklerden daha yüksek bir absorpsiyon oranına sahip olan küçük moleküler ağırlıklı bileşiklere geniş ölçüde metabolize edildiği kolona ulaşır [72] (Şekil 1). 1). Bu PC metabolitlerinin birçoğu biyoaktif etkilere sahiptir ve diyet PC'sinin sistemik biyolojik etkilerinden büyük ölçüde sorumludur [28]. Bu nedenle, postbiyotik olarak kabul edilme gereksinimlerini karşılarlar, yani konakçı üzerinde faydalı etkileri olan mikrobiyal türevli metabolitler [28]. Ek olarak, PC ve bağırsak mikrobiyotası arasındaki etkileşim, mikrobiyom bileşimini ve işlevini modüle eder [28,72] (Şekil 1). Bu bölüm, bu etkileşimin, SARS-CoV-2 enfeksiyonuna karşı potansiyel faydalarıyla ilgili olan PC'nin biyoaktif özelliklerini nasıl değiştirebileceğini ele alacaktır.

Kolonik mikrobiyota, daha sonra heterosiklik ve aromatik halkaların fisyonuyla bölünen fenolik türevli aglikonları serbest bırakan glikozit, glukuronid ve organik asit gruplarını dekonjuge eder ve alken parçalarının dihidroksilasyonu, dekarboksilasyonu, demetilasyonu, indirgenmesi ve izomerizasyonuna uğrar [28]. Bazı katabolik yollar aydınlatılmıştır (Şekil 2), protokateşik ve diğer hidroksibenzoik asitlerin antosiyaninlerin ve diğer flavonoidlerin [28] ana metabolitleri olduğunu, buna karşın ürolitinlerin ellagik asit ile ilişkili PC'nin ana metabolitleri olduğunu [72,129] ortaya koymaktadır. Proantosiyanidinler, daha sonra hidroksifenil- -valerolaktonlara katabolize edilen kateşinlere dönüştürülür ve ardından sırayla aşağıdaki fenolik asitlere dönüştürülür: hidroksifenilvalerik, hidroksifenilpropiyonik, hidroksifenil asetik, hidroksibenzoik ve hippurik asitler [10].

Diyet PC'sinin çeşitli sistemik sağlık yararları, bağırsak mikrobiyotası tarafından üretilen fenolik metabolitlere bağlıdır. Antioksidatif, antienflamatuar ve immünomodülatör özellikler gibi bu fenolik metabolitler için gösterilen belirli etkiler, COVID-19'e karşı koruma bağlamında önemlidir (Şekil 2). Genistein ve daidzein gibi izoflavonlar, antioksidan, antienflamatuar, kardiyoprotektif, nöroprotektif ve östrojenik aktiviteye sahip equol'e metabolize edilir. Aslında, equol, ana izoflavon bileşiklerinin etkilerinden sorumlu gibi görünmektedir [28,106]. Ek olarak, ürolitinler, ana bileşikleri olan ellagitanninler ve ellagik asitten [144] daha yüksek antioksidan, anti-inflamatuar ve antiproliferatif aktiviteler sergilerken, 3- (3-hidroksifenil)propanoik asit, nörodejeneratif hastalıklara karşı üzüm çekirdeği polifenol özü [164]. Buna karşılık, flavonoid metabolitlerin, yani fenil propiyonik, fenilasetik ve hidroksibenzoik asit türevlerinin antioksidan ve antiproliferatif yetenekleri, ana bileşiklerine kıyasla daha düşüktü [37,51].

Mikrobiyal türevli PC metabolitlerinin SARS-CoV-2 enfeksiyonuna karşı potansiyel rolü, protokateşik asit üzerine yapılan çalışmalardan gelmektedir. İnsanlara kızılcık suyu alımından sonra, plazma protokateşik asit seviyeleri arttı ve plazma antioksidan kapasitesi ile ana PC'den daha güçlü bir şekilde ilişkiliydi [108]. Ek olarak, makrofaj fonksiyonunun protokatekuik asit tarafından modülasyonu, bir fare ateroskleroz modelinde diyetsel siyanidin-3-glukozitin antiaterojenik etkilerinden büyük ölçüde sorumludur [163]. Ayrıca, protokatekuik asidin, inflamatuar yanıtı azalttığı ve influenza virüsü H9N2 ile tehdit edilen farelerin viral klirensini ve hayatta kalma oranını arttırdığı gösterilmiştir [122].

PC ve bağırsak mikrobiyotası arasındaki etkileşimin diğer yüzü, prebiyotik benzeri bir etkiyle diyet fenoliklerinin yeniden şekillendirilmesidir [28]. Bu tür bir etki, diğer ilgili biyolojik etkilerin yanı sıra gelişmiş bağırsak homeostazı [104] ve bağışıklık tepkisi de dahil olmak üzere fenolik kaynaklı birkaç fayda ile ilişkilendirilmiştir [72] (Şekil 2). Bu prebiyotik benzeri etkiler, özellikle SARS-CoV-2 tedavisi ile ilgili olabilir, çünkü Hubei'deki çok merkezli bir çalışmada hastaların yaklaşık yüzde 50'sinde gastrointestinal problemler, hastaların yüzde 17'sinde ishal rapor edilmiştir [57]. Klasik prebiyotikler olan çözünür diyet lifleri ve hatta probiyotiklerle birlikte ek beslenme, kritik derecede hasta COVID-19 hastalarının iyileşmesi sırasında beslenme tedavisi için önerilmiştir [102,118]. Ayrıca, COVID-19 hastaları, PC kullanımı için potansiyel bir hedefi temsil edebilecek bağırsak mikrobiyotasının çeşitliliği ve bolluğunda [57,190] bir azalma ile karakterize bağırsak disbiyozu sergilemiştir (Şekil 2). Bu hipotezi destekleyen resveratrol [29] ve belirli resveratrol oligomerlerinin [184] hayvan modellerinde rotavirüsün neden olduğu ishali hafiflettiği gösterilmiştir. Epitelyal Ca2 plus -aktive edilmiş Cl– kanallarının inhibisyonu, bu PC'lerin anti-sekretuar ve anti-motilite koruyucu etkilerine katkıda bulunur [184] (Şekil 2).

SARS-CoV-2'un hayvan hücrelerine [145] girişine aracılık ettiği bilinen ACE2 reseptörleri, gastrointestinal epitel hücrelerinde yüksek oranda eksprese edilir (Harmer, Gilbert, Borman & Clark, 2002). Gnotobiyotik sıçanlarda bağırsak mikrobiyotasının yeniden yapılandırılmasının, mikropsuz sıçanlarda [178] ile karşılaştırıldığında kolonik ACE2 ekspresyonunu azalttığı gösterildi ve ACE2'nin kolonik ekspresyonunun bağırsak mikrobiyotası tarafından modüle edildiğine dair kanıt sağladı. PC, probiyotik bakterilerin büyümesi lehine bağırsak mikrobiyotasının bolluğunu ve çeşitliliğini arttırdığından [149], bağırsak mikrobiyotasının PC tarafından yeniden şekillendirilmesi, varsayılan olarak SARS-CoV-2 konağa girişini modüle edebilir (Şekil 2).

Ek olarak, COVID-19 şiddeti, çoğunlukla Firmicutes filumundan olmak üzere dışkı örneklerinden alınan 23 bakteri taksonu ile bir ilişki olduğunu göstermiştir [190]. Clostridium ramosum ve Clostridium hathewayi, COVID-19 şiddeti ile pozitif ilişkiliyken, Erysipelotrichaceae bakterisi dışkı SARS-CoV-2 yükü ile güçlü bir pozitif ilişki sergilemiştir [190]. Bu Clostridium türlerinin insan bakteriyemisi ile ilişkili olduğu bildirilmektedir [40,46]. Ek olarak, COVID-19 hastalarının fekal SARS-CoV-2 yükü, murin bağırsağında ACE2 ekspresyonunu azalttığı bildirilen belirli Bacteroides türleri [190] ile ters bir ilişki göstermektedir [53]. ]. Bu veriler, Bacteroides türlerinin muhtemelen ACE2 yoluyla virüs girişini engelleyerek SARS-CoV-2 enfeksiyonuyla mücadeleye katkıda bulunduğunu göstermektedir [190]. Yakın tarihli bir incelemeye göre, kurkumin, resveratrol, polimerik proantosiyanidinler, alkolü alınmış kırmızı şarap ve yeşil çay gibi PC ve PC açısından zengin birkaç gıda, fekal Firmicutes/Bacteroides oranını azaltır [72]. Bağırsak bakteri profili ile COVID-19 prognostikleri arasındaki neden-sonuç ilişkisi göz önüne alındığında, PC'nin virüs yükünü ve COVID-19 şiddetini azaltması beklenmektedir (Şekil 2).

İn vitro çalışmalar, hayvan modelleri ve klinik deneyler, PC'nin, özellikle hidrolize olabilen ve yoğunlaştırılmış tanenlerin, düzenlemede önemli bir rol oynayan Lactobacilli ve Bifidobacteria'nın [28,38] büyümesini teşvik ederek prebiyotik benzeri etkiler gösterebileceğine dair birikmiş kanıtlar sunmaktadır. lokal ve sistemik bağışıklık tepkileri [147]. Bu nedenle, PC alımının, SARS-CoV-2'ya karşı dengeli bir bağışıklık tepkisi sağlamak için COVID-19 hastalarında bağırsak mikrobiyotasının ekolojisini modüle etmesi bekleniyor. PC'nin prebiyotik etkisinin altında yatan mekanizmalar şu ana kadar tam olarak aydınlatılamamıştır, ancak bir enerji kaynağı olarak şeker parçalarını içermesi veya demir şelatlama, yapışma önleyici ve zar proteini inaktivasyonuna dayalı olarak patojenik bakterilere karşı seçici antimikrobiyal etkileri içermesi önerilmiştir. probiyotik bakterilerin büyümesini destekleyecek ve bağırsak mikrobiyotasını yeniden şekillendirecektir [28].

Bağırsak mikrobiyotasının yeniden şekillendirilmesi, asetat, propiyonat ve bütirat gibi kısa zincirli yağ asitlerinin (SCFA) üretimini arttırır; bunların, bağırsak absorpsiyonundan sonra sistemik bağışıklık tepkisini iyileştirirken proinflamatuar sitokinleri aşağı regüle ettiği gösterilmiş [78] (Şekil 1). 2). Bu mekanizma, genellikle ARDS ile ilişkili olan SARS-CoV-2- ile ilişkili inflamatuar fırtınaya karşı koymak için özellikle uygun olabilir [147]. Çözünebilir PC'nin ve çoğunlukla meyvelerden matrikse bağlı PC'nin in vitro [116,129] ve in vivo [28,104] dışkı SCFA üretimini arttırdığı dikkate değerdir. Yakın zamanda farelerde yapılan bir fekal transfer deneyi, influenza A virüsü enfeksiyonuna bağlı akciğer pnömokok enfeksiyonundan bağırsak mikrobiyotasındaki değişikliklerin sorumlu olduğunu göstermiştir [142]. Bağırsak mikrobiyotası tarafından üretilen baskın SCFA olan asetat ile oral takviye, alveolar makrofajların aktivitesini modüle ederek bu bakteriyel enfeksiyonun etkisini azaltmıştır [142]. Bu veriler, SCFA'nın viral solunum yolu enfeksiyonlarının komplikasyonlarına karşı ilgili terapötik ajanlar olduğunu gösterir ve bu patolojilerde bağırsak akciğer ekseninin katılımını güçlendirir (Şekil 2). Bağırsak-akciğer ekseni, akciğerin fonksiyonu ve bağışıklık homeostazının bağırsak mikrobiyotasından gelen metabolitlerden etkilenebildiği ve bunun tersi olduğu iki yönlü bir etkileşim içerir [26].

COVID-19-ilişkili disbiyoz [57], mikrop türevli PC metabolitlerinin profili üzerinde potansiyel bir etkiye sahiptir ve bu nedenle, PC'yi SARS-CoV-2 tedavisine ek olarak değerlendirirken dikkatli bir şekilde değerlendirilmelidir (Şek. 2). Yüksek şiddetli COVID-19 vakaları ile pozitif ilişkili olan fekal Clostridium türleri [190], PC'nin bağırsak metabolizmasında da rol oynamaktadır [28]. Ayrıca, ortaya çıkan kanıtlar, bağırsak mikrobiyotasının ekolojisindeki bireyler arası farklılıkların, PC'nin biyolojik etkilerinde önemli bir rol oynayabilecek fenolik türevli postbiyotiklerin farklı profilleriyle sonuçlandığını ortaya koymaktadır. Ellagitanninler/ellagik asit [28] ve izoflavon daidzein [106] için metabotipler olarak adlandırılan farklı metabolik profiller tanımlandı, bu da kişiselleştirilmiş beslenme ve farmakolojik tedavinin uygunluğunu gösterir.

SARS-CoV-2 hastalarında genel olarak azalmış bağırsak mikrobiyota bolluğuna rağmen, dışkıda, genellikle hastalığa karşı artan duyarlılıkla ilişkili olan Rothia ve Streptococcus [57] türleri gibi fırsatçı bakterilerin göreceli bolluğunda da artış vardır. bağışıklığı baskılanmış hastalarda [100] ve diğer solunum yolu viral enfeksiyonlarından mustarip hastalarda [148] ikincil bakteriyel akciğer enfeksiyonu. Tersine, influenza enfeksiyonunun, akciğerden türetilen bağışıklık hücrelerini (T-hücreleri) ince bağırsağa mobilize ederek, bu hücrelerin IFN- üretimini uyardığı bağırsak mikrobiyomunu değiştirdiği gösterilmiştir [34]. Bu bulgular, bağırsak-akciğer ekseninin, COVID-19 dahil olmak üzere solunum yolu enfeksiyonlarında gastrointestinal ve akciğer işlev bozukluklarını bağlamadaki rolünü desteklemektedir. Ayrıca, bağırsak mikrobiyotası tarafından kolonik ACE2'nin modülasyonu, bağırsak-akciğer ekseninin muhtemelen COVID-19 enfeksiyonuna dahil olduğunu güçlendirir [178]. Bu nedenle, yakın zamanda diyet lifi ve probiyotikler öneren bir çalışmada önerildiği gibi, bağırsak mikrobiyotasının diyet modülasyonu COVID-19 enfeksiyonunun tedavisi için umut verici bir yaklaşım olabilir [26].

Şekil 2'de özetlendiği gibi, bu bölümde tartışılan kanıtlar, bağırsak mikrobiyotasının, PC'nin SARS-CoV-2 enfeksiyonuna karşı varsayılan etkilerinde muhtemelen önemli bir rol oynadığını göstermektedir. Bu nedenle, bağırsak mikrobiyotası, ya spesifik biyoaktif PC'den türetilen postbiyotiklerin üretimi için ya da viral enfeksiyon ve morbiditenin azalmasıyla sonuçlanan bağışıklık tepkisinin modülasyonuna izin verilmesi için hedeflenen metabolik yollar sağlayabilir. PC'den türetilen çeşitli postbiyotikler, SARS-CoV-2 enfeksiyonuna karşı potansiyel olarak faydalı olabilecek yüksek antioksidan ve antienflamatuar özellikler sergiler. Ek olarak, PC tarafından bağırsak mikrobiyotasının yeniden şekillendirilmesinin, bağırsak ACE2 ekspresyonunun aşağı regülasyonu, SCFA üretiminin yukarı regülasyonu ve fırsatçı bakterilerin kontrolü gibi SARS-CoV-2 enfeksiyonunu azaltmaya katkıda bulunabilecek çeşitli mekanizmaları tetiklediği gösterilmiştir. . Bağırsak mikrobiyotasının PC tarafından yeniden şekillendirilmesi, bağırsak-akciğer ekseni yoluyla SARS-CoV-2 enfeksiyonunun solunum komplikasyonlarını bile modüle edebilir.

8. Güvenlik sorunları

PC, meyve ve sebzelerdeki doğal oluşumlarının yanı sıra, renklendirme ve sağlığı iyileştirme amaçlı gıda katkı maddelerinde de bulunmaktadır. PC ayrıca tabletler, kapsüller veya toz diyet takviyeleri olarak da mevcuttur. PC'nin çoğunluğu, insanlar tarafından güvenli tüketim için belirli bir kabul edilebilir günlük doz (ADI) tanımlamak için hayvanlar üzerinde yürütülen yeterli toksikolojik çalışmalara sahip değildir. Bununla birlikte, PC ve PC açısından zengin gıdalar, doğal gıda bileşenleri olarak düzenli tüketimlerinden elde edilen ampirik kanıtlara ve sağlık üzerindeki yararlı etkilerini ortaya koyan çok sayıda hayvan çalışmasına dayanarak genellikle güvenli olarak kabul edilir. Birkaç seçilmiş PC için mevcut olan toksikolojik değerlendirmeler aşağıda tartışılmaktadır. Genel olarak, kersetin, ağızdan tüketildiğinde insanlarda iyi tolere ediliyor gibi görünmektedir ve günde 1500 mg'a kadar dozlarda gözlenen oldukça düşük yan etki insidansı vardır [7]. Batı diyetlerinde, tahmini günlük kersetin alımı 3 ila 40 mg (aglikon eşdeğerleri) arasında değişirken, diyet takviyeleri yoluyla önerilen günlük kersetin aglikon dozları genellikle 500 mg civarındadır. 2010 yılında, yüksek saflıkta bir kersetin gıda bileşeni, Gıda ve İlaç Dairesi (FDA) tarafından amaçlanan kullanım koşulları altında GRAS ("Genel Olarak Güvenli Olarak Tanınan") olarak kabul edildi. Bu değerlendirmede, tahmini ADI içinde 19-22 mg/kg vücut ağırlığına sahip yüksek bir alım da güvenli kabul edildi, bu da 70-kg'lık bir yetişkin için günde 1330 ila 1540 mg kersetin'e eşittir [44]. kronik toksisite çalışması, iki yıl boyunca günde 40, 400 veya 1900 mg kersetin alan sıçanların, kronik nefropatide doza bağlı bir artış ve renal tübül epitelinde fokal hiperplazi insidansında hafif bir artış sergilediğini ortaya koydu. Ayrıca, 400 ve 1900 mg kersetin/gün dozlarında erkek sıçanlarda daha yüksek böbrek adenomu insidansı gözlenmiştir [157].

Diyetle 6-8 mg/gün [20] gibi düşük bir diyet alımına sahip olan resveratrol, ticari diyet takviyelerinde 50-500 mg trans-resveratrol [140] olarak bulunur. Bir çalışmada, resveratrol ve resveratrol (Longevinex) içeren bir nutrasötik formülasyon, 28 gün boyunca günlük 50 ve 100 mg dozları alan Sprague-Dawley sıçanlarında herhangi bir toksisite belirtisi göstermedi. Yüksek saflıkta bir trans-resveratrol (resVida) içeren başka bir formülasyon, düşük oral toksisite sergilemiştir, ancak yüksek dozların (2-3 g/kg vücut ağırlığı/gün) hayvanlarda böbrekleri ve mesaneyi olumsuz şekilde hedef aldığı görülmüştür. 29 gün boyunca yüksek dozlarda (günde 2.5 g veya 5 g) resveratrol alan insanlarda sık gastrointestinal rahatsızlık/ishal gözlenmiştir [160]. NOAEL çalışmaları temelinde, 60-kg'lık bir kişi için günlük 450 mg resveratrol dozu, 10-kat güvenlik faktörü [170] kullanılarak güvenli kabul edildi.

Kurkuminin, insan denemelerinde çeşitli kronik hastalıklara karşı etkili, güvenli ve tolere edilebilir olduğu bildirilmiştir [81]. Sağlıklı insan denekleri içeren klinik deneyler, kurkuminin 40 mg/gün dozunda safra kesesinde yüzde 50'lik bir kasılmaya neden olduğunu ortaya çıkardı [133]. Buna rağmen, JECFA (Gıda Katkı Maddeleri Ortak FAO/WHO Uzman Komitesi) ve EFSA (Avrupa Gıda Güvenliği Otoritesi), kurkumin için 3 mg/kg vücut ağırlığına kadar bir ADI belirlemiştir ki bu, bir {{6 için 210 mg/gün'e eşdeğerdir. }}kg yetişkin [76].

EGCG, yeşil çaydaki ana bilgisayardır. Toksikolojik çalışmalar, 140 ila 1000 mg/gün EGCG alım miktarları ile ilişkili bir hepatotoksisite modeli göstermiştir [120]. Sıçanlar ve köpekler üzerinde 13-haftalık bir çalışma, EGCG için 500 mg/kg canlı ağırlık/gün NOAEL bildirdi [68]. Saflık ve güvenlik faktörü hesaplamaları göz önüne alındığında, bu çalışma, 70-kg'lık bir yetişkin için 322 mg EGCG/gün'e eşdeğer olan EGCG için 4,6 mg/kg vücut ağırlığı/gün'lük bir ADI üretmiştir. Hem hayvanlarda hem de insanlarda yürütülen diğer EGCG toksisitesi çalışmaları yakın zamanda gözden geçirilmiş ve 338 mg EGCG/gün alımının güvenli olduğu rapor edilmiştir [62]. Ayrıca, Avrupa düzenleyici kurumları, takviyeler için 300 ila 1600 mg/gün arasında değişen günlük EGCG limitleri önermiştir [180].

Mevcut çalışmalar, çoğu diyet PC'si için yüksek dozların güvenli olduğunu gösterse de, diyet PC'sini hamile COVID-19 hastaları için adjuvan tedavi olarak kullanırken ilgili endişeler beklenmektedir. Fetal kalpteki duktal konstriksiyonla olan ilişkileri nedeniyle, gebeliğin üçüncü trimesterinde PC açısından zengin gıdaların ve takviyelerin tüketiminin kısıtlanması önerilir [59]. Bu etkiye muhtemelen anti-inflamatuar mekanizmalar aracılık eder ve steroidal olmayan anti-inflamatuar ilaçlar tarafından paylaşılır [59]. Bu nedenle, COVID-19 terapötikleri için PC beslenme yaklaşımları sırasında olası toksisite oluşumu, PC'nin klinik kullanımına ilişkin nihai bir açıklamayı bildirmeden önce düşünülmelidir.

9. İlaç etkileşimleri

Besin besinleri/nutrasötikler ve terapötik ilaçlar arasındaki karmaşık etkileşimler henüz açıklığa kavuşturulmamıştır. Bununla birlikte, PC ilaç taşıyıcıları ve metabolize edici enzimlerle rekabet ettiğinden, PC ilaç emilimini ve biyoyararlanımı etkileyerek farmakolojik tedavilerin etkinliğini değiştirebilir. İlaç taşıyıcıları esas olarak ATP bağlayıcı kaset (ABC) ve çözünen taşıyıcı (SLC) taşıyıcıları tarafından temsil edilir, bunlar ilaç emiliminde ve atılmasında önemli roller oynar, böylece ilaç güvenliği ve etkinliğini belirler (Li ve diğerleri, 2016). İlaç metabolize eden enzimler, bağırsak ve hepatik sitokrom P (CYP) enzimlerini, glukuronosiltransferazları (UGT'ler) ve sülfotransferazları içerir. PC, taşıyıcıları inhibe ederek veya taşıyıcıların ve ilaç metabolize eden enzimlerin ekspresyonunu modüle ederek bazı ilaçların farmakokinetiğini değiştirebilir. UGT'ler için substrat olan flavonoidler, belirli ilaçlarla birlikte tüketildiğinde, yarışmalı inhibisyonun bir sonucu olarak ilaçların glukuronidasyonunu inhibe edebilir [82].

COVID- 19 tedavisi için PC tabanlı bir beslenme stratejisi formüle ederken, PC'nin COVID-19 belirtilerini kontrol etmek için kullanılanlar (antiviraller, antibiyotikler ve glukokortikoidler) gibi çok sayıda terapötik ilaçla etkileşimi dikkate alınmalıdır. düşünülen. Yeşil çay özütünün (100 µM EGCG içeren), OATP1A1 ve OATP1A2 ilaç taşıyıcılarını in vitro inhibe ettiği gösterilmiştir [75]. Bu taşıyıcı proteinler florokinolonların ve antiretrovirallerin taşınmasında yer aldığından, bu ilaçları kullanırken yeşil çay ekstraktından kaçınılmalıdır [11]. Öte yandan, PC açısından zengin soğan ve sarımsak özleri, streptomisin ve kloramfenikolün in vitro etkinliğini güçlendirdi [97]. Bir çalışmada, kurkumin (günde 60 mg/kg canlı ağırlık, 3 gün, po) ile ön tedaviden sonra antibiyotik norfloksasin (100 mg/kg vücut ağırlığı) alan tavşanlarda plazmada norfloksasin düzeylerinde artış görülmüştür [125]. Pratik bir notta, kurkumin ile devam eden tedavi, norfloksasinin idame dozunda ve yükleme dozunda sırasıyla yüzde 24 ve yüzde 26'lık bir azalmayla sonuçlandı [125]. Bu nedenle, norfloksasinin olumsuz etkilerinde bir artıştan kaçınmak için kurkumin ve norfloksasinin uzun süreli kullanımı sırasında dikkatli olunması önerilir.

Antivirallerle ilgili olarak, sarımsak flavonoidleri sakinavirin ve darunavirin hepatik farmakokinetiği üzerinde farklı etkiler göstermiştir [13]. Ayrıca, bir flavonoid kaynağı olan St. John's wort'un kronik kullanımı, indinavirin insanlarda emilimini ve biyoyararlanımını önemli ölçüde azaltabilir. John's wort ve Glycyrrhiza uralensis gibi fenolik bakımından zengin bitkilerin, COVID-19 hastalarının orotrakeal entübasyonu için kullanılan sırasıyla midazolam ve lidokain ilaçlarının biyoyararlanımını azalttığı gösterilmiştir (Barnes ve ark. , 2001; Tang ve diğerleri, 2009). Bildiğimiz kadarıyla, glukokortikoidler ve PC arasındaki etkileşimler hakkında şu anda hiçbir çalışma mevcut değildir.

COVID{{0}} belirtilerini ortadan kaldırmak için kullanılan ilaçların yanı sıra, komorbiditeleri (diyabet, kardiyovasküler hastalık ve solunum yolu hastalıkları gibi kronik hastalıklar) taşıyan hastalar için sürekli kullanım ilaçları da PC ile etkileşimler açısından değerlendirilmelidir. Gerçekten de, 0.6 ila 300 mg kersetin/kg vücut ağırlığına kadar tek veya tekrarlanan günlük kersetin dozlarının, kardiyovasküler hastalık hastaları tarafından kullanılan digoksin, ranolazin, valsartan, verapamil ve diltiazem gibi ilaçların biyoyararlanımını arttırdığı bildirilmiştir. Öte yandan, simvastatinin biyoyararlanımı, kersetin oral alımı üzerine azalmıştır [7]. Diyabet yönetimi ile ilgili olarak, kersetin (10 mg/kg), dişi sıçanlarda intravenöz ve oral olarak uygulanan pioglitazonun biyoyararlanımını yüzde 25 - yüzde 75 artırdı [156]. Bununla birlikte, PC'nin bu ilaçlarla etkileşimlerine ilişkin mevcut kanıtlar azdır ve bu nedenle, bu tedaviler altındaki denekler için PC alımında dikkatli olunması önerilir.

10. Sonuçlar

Şekil 3'te gösterildiği gibi, çok sayıda PC'nin antiviral, antioksidan, immünomodülatör ve anti-inflamatuar etkiler dahil olmak üzere COVID-19 belirtilerini azaltabilecek çoklu etkiler uyguladığı gösterilmiştir. Çoğu diyet PC'sinin biyoyararlanımı sınırlı olduğundan, gen aracılı antioksidan, antiinflamatuar ve immünomodülatör etkiler, PC'nin SARS-CoV-2 enfeksiyonuna karşı sistemik etkilerinden büyük olasılıkla sorumludur. Bununla birlikte, PC'nin yüksek konsantrasyonlarda oluştuğu gastrointestinal sistemde doğrudan antiviral ve antioksidan etkiler meydana gelebilir. Ayrıca, PC'den türetilen postbiyotiklerin üretimini ve bağırsak mikrobiyotasının yeniden şekillendirilmesini içeren PC ve bağırsak mikrobiyotası arasındaki etkileşim, varsayımsal olarak konakçı antioksidanını ve SARS-CoV'ye karşı bağışıklık tepkisini güçlendiren farklı metabolik ve sinyal yollarının aktivasyonuna yol açar{{ 9}} enfeksiyon. Mevcut incelemede tartışılan etki ve mekanizmaların birçoğunun, solunum virüsleri ve SARS-CoV dışındaki CoV'lerin neden olduğu hastalıklar da dahil olmak üzere, PC'nin diğer viral hastalıklara karşı potansiyel bir koruyucu etkisi ile de ilgili olması dikkate değerdir-2.

SARS-CoV-2 enfeksiyonuna karşı PC kullanımı için belirlenen umut verici hedeflere rağmen, PC'yi içeren beslenme yaklaşımını stratejilerken PC ile ilgili güvenlik sorunları ve bunların diğer terapötik ilaçlarla etkileşimleri dikkate alınmalıdır. Ek olarak, diyet PC'sinin güvenli ve akılcı kullanımı, COVID-19 hastalığının bağırsak mikrobiyotasını nasıl etkilediğinin ve PC'nin faydalı etkileri üzerindeki potansiyel etkisinin daha iyi anlaşılmasına bağlıdır. Ayrıca, farklı insan fenolik metabotiplerinin benzersiz mikrobiyom profili, kişiselleştirilmiş yaklaşımların planlanması gerekliliğini gösteren farklı tepkiler verebilir.

11. Sınırlamalar ve beklentiler

Bu çalışma, PC'nin COVID-19 belirtilerindeki varsayılan rolü hakkında çok yararlı bilgiler sunarken, bu çalışmanın önemli bir sınırlamasına, yani COVID'de PC bileşiklerinin kullanımını değerlendiren klinik çalışmaların eksikliğine dikkat edilmelidir. {1}} hasta. Şimdiye kadar, kurkuminin (nano misel formunda) COVID-19 hastalarındaki inflamatuar belirtileri azaltmadaki olumlu etkilerini ortaya koyan yalnızca bir klinik çalışma sonuçlandırıldı [159]. Şu anda başka klinik deneyler yürütülüyor olsa da, bunlar izole edilmiş PC'nin etkileriyle değil, PC içeren bitki özlerinin etkileriyle ilgilidir.

PC'de. Bu nedenle, belirli PC'lerin antiviral etkilerine ilişkin umut verici in silico ve in vitro bulguları daha fazla doğrulamak için hayvan modellerinde veya klinik deneylerde PC'nin antiviral etkilerini araştıran daha ileri çalışmalara ihtiyaç vardır. Ayrıca, PC belirli bir düzeyde toksisite sergileyebileceğinden ve COVID-19 yönetiminde kullanılan ilaçlarla etkileşime girebileceğinden, terapötik kullanım için PC'nin güvenli doz seviyelerini belirleyen in vivo çalışmalar yapılmalıdır. Bu değerlendirme tamamlandıktan sonra, bir sonraki adım, PC Inhumans kullanımının güvenliğini belirlemek için insan klinik deneyleri yapmak olmalıdır.

PC'nin COVID-19 enfeksiyonuna karşı potansiyel koruyucu mekanizmalarından birkaçı muhtemelen PC ile bağırsak mikrobiyotası arasındaki iki yönlü etkileşime bağlıdır. Bu nedenle, COVID-19'in bağırsak mikrobiyotasını nasıl etkilediğinin ve bu değişikliklerin sindirim sırasında PC dönüşümü üzerindeki etkisinin daha fazla anlaşılması, PC'nin COVID-19tedavisine ek olarak rasyonel kullanımını tasarlamak için de faydalı olacaktır.

İnsanlar üzerinde kapsamlı çalışmalar yapılmadan, PC'nin COVID-19 için nutrasötik senaryonun baş kahramanları haline gelmesiyle, bu inceleme bu bağlamda klinik deneyler tasarlamak için bir temel oluşturabilir.

Teşekkür

Bireysel Hibe için CIA CEECIND/04801/2017. iNOVA4Health– UIDB/04462/2020 ve UIDP/04462/2020, Fundação para a Ciência e Tecnologia/Ministério daCiência, Tecnologia e Ensino Superior tarafından ulusal fonlar aracılığıyla finansal olarak desteklenen bir programdır. INTERFACE Programından Yenilik, Teknoloji ve Döngüsel Ekonomi Fonu (FITEC) aracılığıyla sağlanan finansman da minnetle kabul edilmektedir. Yazarlar beslenme uzmanı AllanaV'a teşekkür ediyor. Brasil, şekil 3 ve grafik özet çizimindeki yardımlarından dolayı.

Çatışan çıkarların beyanı

Yazarlar herhangi bir çıkar çatışması beyan etmemektedir.

Ek materyal

Bu makaleyle ilgili ek materyal, çevrimiçi sürümde doi:10.1016/j.jnutbio.2021.108787 adresinde bulunabilir.

Paula R. Augusti a,∗, Greicy MM Conterato b, Cristiane C. Denardinc, Inês D. Prazeres d,e, Ana Teresa Serra d,e, Maria R. Bronze d,e,f, Tatiana Emanuelli g

a Instituto de Ciência e Tecnologia de Alimentos, Universidade Federal do Rio Grande do Sul (UFRGS), Porto Alegre, RS, Brezilya

b Laboratório de Fisiologia da Reprodução Animal, Departamento de Agricultura, Biodiversidade e Floresta, Centro de Ciências Rurais, Universidade Federal de Santa Catarina, Campus de Curitibanos, Curitibanos, SC, Brezilya

c Universidade Federal Do Pampa, Campus Uruguaiana, Uruguaiana, RS, Brezilya

d iBET, Instituto de Biologia Experimental

e Tecnológica, Oeiras, Portekiz e Instituto de Tecnologia Química e Biológica António Xavier, Universidade Nova de Lisboa, Oeiras, Portekiz

f iMED, Faculdade de Farmácia da Universidade de Lisboa, Lisboa, Portekiz

g Núcleo Integrado de Desenvolvimento em Análises Laboratoriais (NIDAL), Departamento de Tecnologia e Ciência dos Alimentos, Universidade Federal de Santa Maria, Santa Maria, RS, Brezilya

Referanslar

[1] Abba Y, Hassim H, Hamzah H, Noordin MM. Resveratrolün insan ve hayvan virüslerine karşı antiviral aktivitesi. Adv Virol 2015;2015:184241. doi:10.1155/2015/184241.

[2] Ahmad SF, Attia SM, Bakheet SA, Zoheir KMA, Ansari MA, et al. Naringin, NF-κb, STAT3 ve proinflamatuar mediatörlerin inhibisyonu ve IκB ve anti-inflamatuar sitokinlerin güçlendirilmesi yoluyla karagenan kaynaklı akut akciğer inflamasyonunun gelişimini hafifletir. İltihap 2015;38:846–57. doi:10.1007/s10753-014-9994-y.

[3] Almeida AF, Borge GIA, Piskula M, Tudose A, Tudoreanu L, Valentová K, et al. Kişiler arası varyasyona odaklanarak insanlarda quercetin biyoyararlanımı. Kapsamlı Rev Gıda Bilimi Gıda Güvenliği 2018;17(3):714–31. doi:10.1111/1541-4337.12342.

[4] Almeida L, Vaz-da-Silva M, Falcão A, Soares E, Costa R, Loureiro AI, et al. Sağlıklı gönüllülerde artan çoklu doz çalışmasında trans-resveratrolün farmakokinetik ve güvenlik profili. Mol Nutrition Food Res 2009;53(1):7–15. doi:10.1002/mnfr.200800177.

[5] Amic D, Davidovic-Amic D, Beslo D, Rastija V, Lucic B, Trinajstic N. SAR ve flavonoidlerin antioksidan aktivitesinin QSAR'ı. Curr Med Chem 2007;14:827– 45. doi:10.2174/092986707780090954.

[6] Anand P, Kunnumakkara AB, Newman RA, Aggarwal BB. Kurkuminin biyoyararlanımı: sorunlar ve vaatler. Curr Med Chem 2013;20(20):2572–82. doi:10.2174/09298673113209990120.

[7] Andres S, Pevny S, Ziegenhagen R, Bakhiya N, Schäfer B, Hirsch-Ernst KI, et al. Bir diyet takviyesi olarak kersetin kullanımının güvenlik yönleri. Mol Nutrition Food Res 2018;62(1):1–15. doi:10.1002/mnfr.201700447.

[8] Annunziata G, Sanduzzi Zamparelli M, Santoro C, Ciampaglia R, Stor naiuolo M, et al. Polifenoller koronavirüs enfeksiyonuna karşı bir rol oynayabilir mi? İn vitro kanıtlara genel bir bakış. Front Med 2020;7:1–7 Mayıs. doi:10.3389/ fmed.20200.00240.

[9] Aparicio-Soto M, Redhu D, Sánchez-hidalgo M, Babina M. Zeytinyağı türevi polifenoller, NF-κB yoluna müdahale ederek insan keratinositlerinin inflamatuar yanıtlarını etkili bir şekilde azaltır. Mol Nutrit Food Res 2019;63(21):e1900019. doi:10.1002/mnfr.201900019.

[10] Appeldoorn MM, Vincken JP, Aura AM, Hollman PCH, Gruppen H. Procyanidin dimerleri, insan mikrobiyotası tarafından 2-(3,4- dihidroksifenil)asetik asit ve 5-( ile metabolize edilir. Ana metabolitler olarak 3,4-dihidroksifenil)- - valerolakton. J Agricult Food Chem 2009;57(3):1084–92. doi:10.1021/ jf803059z.

[11] Asher GN, Corbett AH, Hawke RL. Ortak bitkisel diyet takviyesi-ilaç etkileşimleri. Am Family Phys 2017;96(2):101–7.

[12] Ashikawa K, Majumdar S, Banerjee S, Bharti AC, Shishodia S, Aggarwal BB. Piceatannol, IκB kinaz ve p65 fosforilasyonunun baskılanması yoluyla TNF ile indüklenen NF-KB aktivasyonunu ve NF-KB aracılı gen ekspresyonunu inhibe eder. J Im Immunol 2002;169(11):6490–7. doi:10.4049/jimmunol.169.11.6490.

[13] Berginc K, Milisav I, Kristl A. Sarımsak Flavonoidler ve organosülfür bileşikleri: sakinavir ve darunavirin hepatik farmakokinetiği üzerindeki etkisi. İlaç Metab Farmakokinetiği 2010;25(6):521–30. doi:10.2133/dmpk.DMPK-10-RG-053.

[14] Bode LM, Bunzel D, Huch M, Cho GS, Ruhland D, Bunzel M, et al. Trans-resveratrolün insan bağırsak mikrobiyotası tarafından in vivo ve in vitro metabolizması. Ben J Clin Nutrit 2013;97(2):295–309. doi:10.3945/ajcn.112.049379.

[15] Biancatelli RMLC, Berrill M, Catravas JD, Marik PE. Quercetin ve C vitamini: SARS-CoV-2 ile ilişkili hastalığın (COVID-19) önlenmesi ve tedavisi için deneysel, sinerjik bir terapi. Front Immunol 2020;11:1–11 Haziran. doi:10.3389/fifimmu.2020.01451.

[16] Burak C, Brüll V, Langguth P, Zimmermann BF, Stoffel-Wagner B, Sausen U, et al. İnsanlarda saf kersetin dihidrat ile karşılaştırıldığında, bir soğan kabuğu özütünün oral yoldan verilmesini takiben daha yüksek plazma kersetin seviyeleri. Eur J Nutrit 2017;56(1):343–53. doi:10.1007/s00394-015-1084-x.

[17] Cai ZY, Li XM, Liang JP, Xiang LP, Wang KR, Shi YL, et al. Çay kateşinlerinin biyoyararlanımı ve iyileştirilmesi. Moleküller 2018;23(9):10–13. doi:10.3390/moleküller23092346.

[18] Cecchini R, Cecchini AL. SARS-CoV-2 enfeksiyon patogenezi, saldırganlığa bir yanıt olarak oksidatif stres ile ilişkilidir. Med Hipotezleri 2020. doi:10.1016/ j.mehy.2020.110102.

[19] Cerqueira AM, Khaper N, Lees SJ, Ulanova M. Akciğer epitel hücrelerinin Pseudomonas aeruginosa enfeksiyonu modeli 1. Can J Physiol Pharmacol 2013;255:248–55 Ocak.

[20] Chachay VS, Kirkpatrick CMJ, Hickman IJ, Ferguson M, Prins JB, Martin JH. Resveratrol - sağlıklı bir diyetin yerini alacak haplar mı? Br J Clin Pharmacol 2011;72(1):27–38. doi:10.1111/j.1365-2125.2011.03966.x.

[21] Checconi P, De Angelis M, Marcocci ME, Fraternale A, Magnani M, Pala mara AT, et al. Viral enfeksiyonların tedavisinde redoks modüle edici ajanlar. Uluslararası J Mol Sci 2020;21(11)::1–21. doi:10.3390/ijms21114084.

[22] Chen CN, Lin CPC, Huang KK, Chen WC, Hsieh HP, Liang PH, et al. SARS-CoV 3C benzeri proteaz aktivitesinin theaflavin-3,3 - gallat (TF3) tarafından inhibisyonu. Kanıta Dayalı Tamamlayıcı Alternatif Med 2005;2(2):209–15. doi:10.1093/ecam/neh081.

[23] Chen C, Zuckerman DM, Brantley S, Sharpe M, Childress K, Hoiczyk E, Pendleton AR. Sambucus nigra özleri, replikasyon sırasında enfeksiyöz bronşit virüsünü erken bir noktada inhibe eder. BMC Vet Res 2014;10:24. doi:10.1186/ 1746-6148-10-24.

[24] Chen C, Jiang X, Lai Y, Liu Y, Zhang Z. Resveratrol, glutatyon homeostazının korunması ve apoptotik ilerlemenin inhibisyonu yoluyla arsenik trioksit kaynaklı oksidatif hasara karşı koruma sağlar. Physiol Behav 2016;176(12):139–48. doi:10.1016/j.physbeh.2017.03.040.

[25] Chen J, Yang J, Ma L, Li J, Shahzad N, Kim CK. Fenolik asitlerin metoksi, fenolik hidroksil ve karboksilik asit gruplarının yapı-antioksidan aktivite ilişkisi. Bilim Temsilcisi 2020;10:2611. doi:10.1038/s41598-020-59451-z.

[26] Conte L, Toraldo DM. Yüksek lifli bir diyet ve probiyotikler aracılığıyla bağırsak-akciğer mikrobiyota eksenini hedeflemek, COVID-19 enfeksiyonunda anti-inflamatuar etkilere sahip olabilir. Therapeut Adv Respir Dis 2020;14:1–5. doi:10.1177/ 1753466620937170. [27] Coperchini F, Chiovato L, Croce L, Magri F, Rotondi M. COVID'deki sitokin fırtınası-19: kemokin/kemokin reseptör sisteminin katılımına genel bir bakış. Sitokin Büyüme Faktörü Rev 2020;53:25–32 Mayıs. doi:10. 1016/j.cytogfr.2020.05.003.

[28] Cortés-Martín A, Selma MV, Tomás-Barberán FA, González-Sarrias A, Espín JC. Polifenoller ve sağlık bulmacasına nereden bakmalı? Postbiyotikler ve bağırsak mikrobiyotası, insan Metabo tipleri ile ilişkilidir. Mol Nutrit Food Res 2020;64(9):1–17 Tsilingiri. doi:10.1002/mnfr.201900952.

[29] Cui Q, Fu Q, Zhao X, Song X, Yu J, Yang Y, et al. Resveratrol takviyesini takiben rotavirüs bulaşmış domuz yavruları üzerinde koruyucu etkiler ve immünomodülasyon. PLoS One 2018;13(2):1–11. doi:10.1371/journal.pone.0192692.

[30] D'Archivio M, Filesi C, Vari R, Scazzocchio B, Masella R. Polifenollerin biyoyararlanımı: durum ve tartışmalar. Uluslararası J Mol Sci 2010;11(4):1321–42. doi:10.3390/ijms11041321.

[31] Dai T, Shi K, Chen G, Shen Y, Pan T. Malvidin, NF-κB sinyal yolunu baskılayarak osteoartritli sıçanlarda ağrı ve iltihabı hafifletir. Inflflamm Res 2017;66(12):1075–84. doi:10.1007/s00011-017-1087-1096.

[32] Del Rio D, Rodriguez-Mateos A, Spencer JPE, Tognolini M, Borges G, Crozier A. İnsan sağlığında diyet (Poli)fenolikler: yapılar, biyoyararlanım ve kronik hastalıklara karşı koruyucu etkilerin kanıtı. Antioksidanlar ve Redoks Sinyali 2013;18(14):1818–92. doi:10.1089/ars.2012.4581.

[33] Delgado-Roche L, Mesta F. Şiddetli akut solunum sendromu koronavirüs (SARS-CoV) enfeksiyonunda kilit Oyuncu olarak oksidatif stres. Arch Med Res 2020;51(5):384–7. doi:10.1016/j.arcmed.2020.04.019.

[34] Deriu E, Boxx GM, He X, Pan C, Benavidez SD, Cen L, et al. İnfluenza virüsü, Tip I İnterferonlar yoluyla bağırsaktaki bağırsak mikrobiyotasını ve ikincil Salmonella enfeksiyonunu etkiler. PLoS Patojenleri 2016;12(5):1–26. doi:10.1371/journal.ppat.1005572.

[35] Dong WW, Liu YJ, Lv Z, Mao YF, Wang YW, Zhu XY, et al. Resveratrol ile akciğer endotelyal bariyer koruması, Nrf2- bağımlı bir mekanizma yoluyla HMGB1 salınımının ve HMGB1-indüklenen mitokondriyal oksidatif hasarın inhibisyonunu içerir. Free Rad Biol Med 2015;88(Bölüm B):404–16. doi:10. 1016/j.freeradbiomed.2015.05.004.

[36] Du GJ, Zhang Z, Wen XD, Yu C, Calway T, Yuan CS, et al. Epigallocatechin gallate (EGCG), yeşil çaydaki en etkili kanser kemopreventif polifenoldür. Besinler 2012;4(11):1679–91. doi:10.3390/nu4111679.

[37] Dueñas M, Surco-Laos F, González-Manzano S, González-Paramás AM, Santos Buelga C. Quercetin ana metabolitlerinin antioksidan özellikleri. Eur Food Res Technol 2011;232:103–11. doi:10.1007/s00217-010-1363-y.

[38] Dueñas M, Muñoz-González I, Cueva C, Jiménez-Girón A, Sánchez-Patán F, Santos-Buelga C, et al. Diyet polifenolleri ile bağırsak mikrobiyotasının modülasyonu üzerine bir araştırma. BioMed Res Int 2015:850902 2015. doi:10.1155/2015/ 850902.

[39] El Kalamouni C, Frumence E, Bos S, Turpin J, Nativel B, Harrabi W, et al. Hem oksijenaz-1 antiviral aktivitesinin zika virüsü tarafından yıkılması. Virüsler 2019;11(1):1–13. doi:10.3390/v11010002.

[40] Elsayed S, Zhang K. Clostridium hatheawayi'nin neden olduğu insan enfeksiyonu. Emerg Infect Dis 2004;10(11): 1950–2. doi:10.3201/eid1011.040006.

[41] Espín JC, González-Sarrias A, Tomás-Barberán FA. Bağırsak mikrobiyotası: (poli)fenollerin terapötik etkilerinde önemli bir faktör. Biochem Pharmacol 2017;139:82–93 eylül. doi:10.1016/j.bcp.2017.04.033.

[42] Falchetti R, Fuggetta MP, Lanzilli G, Tricarico M, Ravagnan G. Resveratrolün insan bağışıklık hücresi fonksiyonu üzerindeki etkileri. Life Sci 2001;70(1):81-96. doi:10.1016/ S0024-3205(01)01367-4.

[43] Ferlazzo N, Visalli G, Smeriglio A, Cirmi S, Lombardo GE, Campiglia P, et al. Portakal ve bergamot sularının flavonoid fraksiyonu, insan akciğer epitel hücrelerini hidrojen peroksit kaynaklı oksidatif stresten korur. Kanıta Dayalı Tamamlayıcı Alt Med 2015:957031 2015. doi:10.1155/2015/957031.

[44] Gıda ve ilaç uygulaması. Yüksek saflıkta kersetin için GRAS bildirimi; 2010. s. 1-41.

[45] Forman HJ, Davies KJA, Ursini F. Beslenme antioksidanları gerçekten nasıl çalışır: nükleofilik ton ve para-hormesis'e karşı in vivo serbest radikal süpürme. Ücretsiz Rad Biol Med 2014;66:24–35. doi:10.1016/j.freeradbiomed.2013.05.045.

[46] Forrester JD, İspanya DA. Clostridium ramosum bakteriyemisi: olgu sunumu ve literatür taraması. Surg Infect 2014;15(3):343–6. doi:10.1089/sur.2012.240.

[47] Fraga CG, Croft KD, Kennedy DO, Tomás-Barberán FA. Polifenollerin ve diğer biyoaktif maddelerin insan sağlığı üzerindeki etkileri. Yemek İşlevi 2019;10(2):514–28. doi:10.1039/c8fo01997e.

[48] ​​Fraga CG, Galleano M, Verstraeten SV, Oteiza PI. Polifenollerin sağlık yararlarının ardındaki temel biyokimyasal mekanizmalar. Mol Aspects Med 2010;31(6):435–45. doi:10.1016/j.mam.2010.09.006.

[49] Fuggetta MP, Bordignon V, Cottarelli A, Macchi B, Frezza C, Cordiali-Fei P, et al. HTLV-1-enfekte T hücrelerinde proinflamatuar sitokinlerin Resveratrol tarafından aşağı regülasyonu. J Exp Clin Cancer Res 2016;35:118. doi:10.1186/ s13046-016-0398-8.

[50] Gambini J, Inglés M, Olaso G, Lopez-Grueso R, Bonet-Costa V, Gimeno Mallench L, et al. Resveratrolün özellikleri: hayvan modellerinde ve insanlarda metabolizma, biyoyararlanım ve biyolojik etkiler hakkında in vitro ve in vivo çalışmalar. Oksidatif Med Hücresel Uzun Ömür 2015:837042 2015. doi:10.1155/2015/ 837042.

[51] Gao K, Xu A, Krul C, Venema K, Liu Y, Niu Y, et al. Çay, narenciye ve soya flavonoid takviyelerinin insan mikrobiyal fermantasyonu sırasında oluşan başlıca fenolik asitlerden sadece 3,4-dihidroksifenilasetik asit antiproliferatif aktiviteye sahiptir. J Nutrit 2006;136(1):52–7. doi:10.1093/jn/136.1.52.

[52] Gattinoni L, Coppola S, Cressoni M, Busana M, Rossi S, Chiumello D. COVID-19 "tipik" bir akut solunum sıkıntısı sendromuna yol açmaz. Am J Respir Crit Care Med 2020;201(10):1299–300. doi:10.1164/rccm.202003-0817LE.

[53] Geva-Zatorsky N, Şefifik E, Kua L, Pasman L, Tan TG, Ortiz-Lopez A, et al. İmmünomodülatör organizmalar için insan bağırsak mikrobiyotasının madenciliği Hücre 2017;168(5):928–43. doi:10.1016/j.cell.2017.01.022.

[54] Ghosh R, Chakraborty A, Biswas A, Chowdhuri S. Yeni koronavirüs (SARS CoV-2) ana proteaz (Mpro) inhibitörleri olarak yeşil çay polifenollerinin değerlendirilmesi - bir siliko yerleştirme ve moleküler dinamik simülasyon çalışması. J Biomol Struct Dyn 2020;0(0):1–13. doi:10.1080/07391102.2020.1779818.

[55] Glinsky GV. Aday pandemik hafifletme ajanlarının üçlü kombinasyonu: D vitamini, kersetin ve estradiol, insandaki SARS-CoV-2 hedeflerinin genomik güdümlü takibi ile tanımlanan COVID-19 pandemisinin hedeflenen hafifletilmesi için tıbbi ajanların özelliklerini gösterir. hücreler. Biyotıplar 2020;8:129. doi:10.3390/biyomedikal 8050129.

[56] Gould KS, Lister C, Andersen OM, Markham KR. Bitkilerde flavonoid fonksiyonları. İçinde: Flavonoidler, kimya, biyokimya ve uygulamalar. Boca Raton: CRC Press; 2006. s. 397-442.

[57] Gu S, Chen Y, Wu Z, Chen Y, Gao H, Lv L, et al. COVID-19 veya H1N1 influenza hastalarında bağırsak mikrobiyotasındaki değişiklikler. Clin Infect Dis 2020 ciaa709. doi:10.1093/cid/ciaa709.

[58] Ha SK, Park HY, Eom H, Kim Y, Choi I. Narenciye kabuklarından elde edilen narirutin fraksiyonu, NF-κB ve MAPK aktivasyonunun inhibisyonu yoluyla LPS ile uyarılan inflamatuar yanıtı hafifletir. Gıda Kimyasal Toksikol 2012;50(10):3498–504. doi:10. 1016/j.fct.2012.07.007.

[59] Hahn M, Baierle M, Charão MF, Bubols GB, Gravina FS, Zielinsky P, et al. Polifenol açısından zengin gıda genel ve hamilelik etkileri: bir inceleme. İlaç Kimyasal Toksikol 2017;40(3):368-74. doi:10.1080/01480545.2016.1212365.

[60] Hirano T, Murakami M. COVID-19: yeni bir virüs, ancak tanıdık bir reseptör ve sitokin salınım sendromu. Bağışıklık 2020. doi:10.1016/j.immuni.2020.04.003.

[61] Hoffmann M, Kleine-Weber H, Schroeder S, Krüger N, Herrler T, Erichsen S, et al. SARS-CoV-2 hücre girişi ACE2 ve TMPRSS2'ye bağlıdır ve klinik olarak kanıtlanmış bir proteaz inhibitörü tarafından bloke edilir. Hücre 2020;181(2):271–280.e8. doi:10. 1016/j.cell.2020.02.052.

[62] Hu J, Webster D, Cao J, Shao A. Yetişkinlerde yeşil çay ve yeşil çay ekstresi tüketiminin güvenliği – sistematik bir incelemenin sonuçları. Düzenleyici Toxicol Pharmacol 2018;95:412–33 Mart. doi:10.1016/j.yrtph.2018.03.019.

[63] Huguet-Casquero A, Moreno-Sastre M, López-Méndez TB, Gainza E, Pe draz JL. Oleuropeinin nanoyapılı lipid taşıyıcılarda kapsüllenmesi: Akciğer epitel hücrelerinde biyouyumluluk ve antioksidan etkinlik. İlaç 2020;12(5):429. doi:10.3390/eczacılık12050429.

[64] Hwang BY, Lee JH, Koo TH, Kim HS, Hong YS, Ro JS, et al. Isodon japonicus kaynaklı Kaurane diterpenler, LPS ile uyarılan makrofaj RAW264.7 hücrelerinde nitrik oksit ve prostaglandin E2 üretimini ve NF-KB aktivasyonunu inhibe eder. Planta Medica 2001;67(5):406–10.

[65] Hybertson BM, Gao B, Bose S, McCord JM. Fitokimyasal kombinasyon PB125, Nrf2 yolunu aktive eder ve oksidatif hasara karşı hücresel korumayı indükler. Antioksidanlar 2019;8(5):1–21. doi:10.3390/antiox8050119.