Doğuştan Gelen Bağışıklık Aktivitesinin Çalışması ve Modülasyonu İçin Eşsiz Bir Kolonyal Korda Modeli Olarak Botryllus Schlosseri

Soyut:

İmmünolojik reaktivitesizliği sürdüren mekanizmaların anlaşılması, transplantasyon ve gebelik toleransı gibi, dokuyu syngeneic ve allogeneic ortamlarda korumak için gereklidir. Çoğu transplantasyon reddi, adaptif immün yanıt nedeniyle meydana gelirken, adaptif immünitenin aktivasyonu için doğal immünitenin proinflamatuar yanıtı gereklidir. Omurgalılara en yakın omurgasız grup olan kolonyal bir tunikat olan Botryllus schlosseri, T ve B hücresi bazlı adaptif bağışıklıktan yoksundur. Doğuştan gelen bağışıklık mekanizmalarını incelemek için onu değerli bir model sistem yapan benzersiz özelliklere sahiptir: (i) füzyon veya ret ile sonuçlanan doğal bir allojenik transplantasyon olgusu; (ii) her hafta tüm hayvan rejenerasyonu ve enflamatuar olmayan rezorpsiyon; (iii) insan kronik reddiyle karşılaştırılabilir olan allojenik rezorpsiyon.

B. schlosseri'de yapılan son çalışmalar, doğuştan gelen bağışıklığın allojenik dokulara tolerans kaybının altında yatan moleküler ve hücresel bir çerçevenin tanınmasına yol açmıştır. Ek olarak, B. schlosseri, hematopoietik kök hücre (HSC) naklini incelemek için bir model olarak geliştirildi ve insanların HSC nişleri ile B. schlosseri arasındaki benzerlikler hakkında daha fazla bilgi sağlıyor. Bu derlemede, B. schlosseri'de başarılı doğuştan gelen bağışıklık toleransını yönlendiren moleküler ve hücresel yolların incelenmesinin neden insanlarda bu bağışıklık süreçlerine ilişkin yeni bilgiler ve potansiyel modülasyonlar sağlayabileceğini tartışıyoruz.

Bağışıklık, yanıt vermeme mekanizmalarıyla yakından ilgilidir. Tepkisizlik mekanizması, insan vücudunun iç ve dış ortamının istikrarını korumak için önemli bir araçtır ve aynı zamanda vücudun normal yaşam yasasını sağlamak için önemli bir faktördür. Tepki vermeyen mekanizmalar olmadan, bağışıklığın işlevi büyük ölçüde azalacaktır.

Örneğin, vücut yüzeyindeki stratum corneum ve mukus zarı, insan vücudunun doğuştan gelen bağışıklığının bir parçası olan dış patojenik mikroorganizmaların savunması için son derece önemlidir. Böyle bir mekanizma olmadan, insan bağışıklık sistemi ne kadar güçlü olursa olsun, etkili bir hastalık direnci elde etmek zor olacaktır. Günlük hayatta bağışıklığın geliştirilmesine de dikkat etmeliyiz. Araştırmamızda, Cistanche'nin bağışıklığı iyileştirebileceğini bulduk. Cistanche, polisakkaritler, iki mantar, Huang Li, vb. gibi çeşitli biyolojik olarak aktif bileşenler içerir. Bu bileşenler, bağışıklık sisteminin çeşitli hücrelerini uyarabilir ve bağışıklık aktivitelerini artırabilir.

Cistanche ne zaman alınır?

anahtar kelimeler:

bağışıklık toleransı; tüm tanıma; kök hücre nakli; botryllus schlosseri; tunikler; doğuştan gelen bağışıklık; bağışıklık reddi; bağışıklık modülasyonu.

1. Giriş

Hayvanların allojenik dokuları yeniden oluşturmasına ve tanımasına izin veren immünolojik mekanizmaların incelenmesi, transplantasyon alanında önemli bir özelliktir. Omurgalılarda, T hücreleri, kendini tanımama için adaptif bağışıklık sisteminin başlıca efektör hücreleridir. İlginç bir şekilde, doğuştan gelen hücreler, allojenik transplantasyondan kaynaklanan hasarlı veya stresli hücreler tarafından salınan enflamatuar sinyallerle aktive edilir; bu doğuştan gelen bağışıklık, T-hücresi aktivasyonu ve beraberindeki ret yanıtı için gereklidir [1,2].

Örneğin, HSC naklini takiben, doğal öldürücü (NK) hücrelerin hiperaktivasyonu, T hücresi aracılı aşıya karşı konak hastalığı (GVHD) tepkisini indükleyen ve sürdüren NK hücresi aracılı proinflamatuar sinyallerin üretimine yol açar [3,4 ]. Doğuştan gelen bağışıklık, hamilelik sırasında embriyo dokularının toleransında da önemli bir rol oynar. Bu durumda, doğuştan gelen yanıtlar, tekrarlayan gebelik kaybı, erken doğum ve preeklampsi gibi gebelik bozukluklarıyla yüksek oranda ilişkilidir [5-11].

Doğuştan gelen bağışıklık sistemlerini tolerans veya reddetme için yönlendiren hücresel ve moleküler mekanizmaları incelemek için, kolonyal bir kordalı olan Botryllus schlosseri'nin gelişmekte olan bir modelini inceleme fikrini gözden geçiriyoruz. B. schlosseri on yıllardır incelenmektedir ve doğal transplantasyon veya rejeksiyondan senkronize programlı hücre çıkarılmasına ve tüm vücut rejenerasyonuna kadar doğuştan gelen bağışıklık tepkilerine dayanan çok ilginç doğal fenomenlere sahiptir. Bu organizma bir gömlekli; omurgalılara en yakın kardeş grubun bir parçasıdır ve lenfosit bazlı adaptif bağışıklıktan yoksundur [12-14]. Bu, T ve B hücresi aracılı bağışıklığı olmayan bir sistemde tolerans reddini ve yenilenmesini yönlendiren hücresel ve moleküler mekanizmaların çalışılmasını sağlar.

Son on yılda, B. schlosseri modeline, genom projesi [15] ve farklı immünolojik fenomenlerin gen setlerinden, immün hücrelerin izolasyonu ve HSC transplantasyonuna [16,17] kadar yeni araçlar ve ilerlemeler eklenmiştir. B. schlosseri'nin genomu (~600 Mbp) 2013'te tam olarak dizilendi ve açıklandı [15], birçok protein kodlayan genin insan genlerinin en az yüzde 75'i ile önemli homoloji paylaştığı bulundu [15]. Bu derlemede, B. schlosseri'deki farklı doğal doğuştan gelen bağışıklık temelli fenomenleri ve bunların memeli süreçleriyle nasıl ilişkili olduğunu açıklıyoruz. Ek olarak, bu eşsiz model organizmayı kullanarak in vivo ve in vitro olarak bu immünolojik fenomenlerin hücresel ve moleküler seviyelerini incelemek için mevcut araçları ve gen setlerini gözden geçiriyoruz.

Botryllus schlosseri

B. schlosseri, Chordata filumuna ait, artık dünyanın her yerinde bulunabilen istilacı bir deniz kolonyal tunikattır [18,19]. Tunikler, adını vücutlarını kaplayan jelatinimsi "tunik" yapıdan almıştır ve Charles Darwin tarafından omurgalıların evriminde temel bir ipucu olarak önerilmiştir [20]; aslında, moleküler filogenetik çalışmaları onların omurgalıların yaşayan en yakın omurgasız akrabaları olduğunu bulmuştur [21,22].

B. schlosseri eşeyli veya eşeysiz olarak üreyebilir [23,24]. Döllenmeyi takiben, 6 günlük bir dizi klasik embriyonik gelişim evresi, cinsel yolla gebe kalan bir iribaş larvası ile sonuçlanır [23]. Bu larva aşaması, kuyruk, notokord, nöral tüp ve çizgili kas yapısı gibi özelliklere sahip olduğundan omurgalılarla yakın ilişkiyi yansıtan önemli bir ipucudur (Şekil 1A) [15,22,23,25]. Yüzen larva, yumurtadan çıktıktan birkaç saat sonra bir alt tabakaya yerleşir ve omurgasız benzeri bir vücut planına sahip (Şekil 1B) sızan bir sapsıza dönüşür ve bu, genetik olarak özdeş hayvanat bahçelerinden oluşan bir koloninin oluşumuyla sonuçlanan döngüsel bir blastojenik süreci başlatır. tomurcuklar [23,26].

Tomurcuklanma döngüsü 7 gün sürer ve ikincil tomurcukların, döngünün sonunda hücreleri programlanmış hücre ölümüyle ölen ve programlı hücre çıkarılmasıyla temizlenen önceki nesil zooidlerin yerini alan birincil tomurcuklara dönüşmesiyle başlar (Şekil 1C) [ 17,23,27–29]. Bu döngüsel tomurcuklanma sürecine, organizmayı yaşamı boyunca sürdüren ve eşeysiz üreme döngüsündeki organogenezden ve eşeyli üreme yolundaki gametogenezden sorumlu olan kök hücreler aracılık eder [17,30–35].

B. schlosseri, farklı seviyelerde doğal olarak oluşan bağışıklık tepkilerine sahiptir. Botryllus histokompatibilite faktörü (BHF) genlerinde en az bir aleli paylaşan genetik olarak uyumlu iki koloni temas ettiğinde, birleşirler, dolaşımı paylaşırlar ve bir kimera oluştururlar (Şekil 1D, üst) [36–38].

Bununla birlikte, BHF geninde herhangi bir aleli paylaşmayan uyumsuz koloniler, nekrotik dokuya sahip koloniler arasında reddetme noktaları oluşturarak bir reddetme tepkisine maruz kalırlar (Şekil 1D, alt) [31,33,34,36-38]. İlginç bir şekilde, yarı-uyumlu bir seviyede kaynaşmış hayvanlarda, bazı durumlarda, bir kimerik partner, insan kronik reddiyle karşılaştırılabilir bir allojenik rezorpsiyon inflamatuar süreci ile elimine edilir (Şekil 1E) [16,39].

İki uyumlu koloni dolaşımı birleştirdiğinde meydana gelen başka bir büyüleyici olay, kök hücre rekabetidir; burada bir koloniden alınan kök hücreler, diğer koloninin üreme organlarına sızar, gametogenezi sollar ve genotipinin soyuna yol açar; bu nedenle kök hücreler, doğal seçilimin biyolojik birimlerini temsil eder. Kök hücre rekabeti, B. schlosseri kimeralarını inceleyerek gelişen yeni bir alanın bir örneğidir. B. schlosseri'deki hücre rekabeti, iki kolonili kimera içindeki somatik ve germ hattı dokularının genotipini izlemek için genetik belirteçler kullanan bir deneyde gösterildi; somatik hücrelerde birkaç genotipe [31,33,34]. Takip çalışmaları ayrıca, bu klon alımının kök hücrelerin aracılık ettiğini göstermiştir [31].

Kök hücre rekabeti çalışmasını farelere çevirmek için, tetra-kimera fareleri, her biri farklı bir flüoresan raportörle etiketlenmiş üç farklı renkli embriyonik kök hücrenin blastositlere enjekte edilmesiyle geliştirildi [40]. Embriyolar geliştikçe, birçok bitişik seminifer tübül birkaç flüoresan sinyali verdi; ancak, olgunlaşmadan sonra her testiste sadece iki ila üç farklı renk kalmıştır [41]. Yorum, tüm klonların genital sırtlara iki taraflı olarak girerken, yetişkin farelerde sadece birinin kaldığını düşündürmektedir [42]. Kan oluşturma sisteminde, yaşlanma ve hastalık süreçleri kök hücre rekabetine bağlanmıştır.

Yaşlanma sırasında, yaşlı ve genç farelerde ve insanlarda gözlemlendiği gibi, kök hücre rekabetine atfedilebilen, miyeloid ve lenfoid kan popülasyonları üreten kök hücrelerin oranında bir artış vardır [43-47]. Klonal genişleme ve kök hücre rekabeti, anormal prelösemik klonların lösemilere [48-53] doğru kademeli ilerlemesinde ve ayrıca farelerde ve insanlarda aterosklerozda düz kas hücrelerinin klonal genişlemesinde [54,55] açıkça gösterilmiştir. Bunlar, B. schlosseri'deki çalışmaların memeli gelişimi, yaşlanma, kanser ve aterosklerozda nasıl keşiflere yol açtığının örnekleridir [42].

2. Doğal Transplantasyon Olayları (Füzyon/Reddetme Mekanizmaları)

B. schlosseri'nin iki kolonisi ampullaya (kan damarlarının son noktası) temas ettiğinde, bir kendini/kendini olmayanı tanıma süreci yaşarlar [36,38,56]. Koloniler, polimorfik histokompatibilite geni Botryllus histocompatibility factor (BHF)'nin en az bir tek alelini paylaşırlarsa, birbirlerini kendileri olarak tanırlar ve damar yapılarını doğal bir parabiyont (Şekil 1D üst) oluşturmak üzere birleştirir [38]. Ortak bir damar sisteminin kurulması üzerine, bağışıklık hücreleri ve kök hücreler, kimeranın bir partnerinden diğerine serbestçe akabilir ve memeli deney sistemlerindeki parabiyontlara benzer (Şekil 2A-C).

Somatik düzeyde, kimerizm, her iki genotipin de mevcut ve görünür durumda olduğu durumlarda uzun süre stabil kalabilir. Kök hücreler de kimera içinde serbestçe hareket edebildiğinden, kimerik kolonide kök hücrelerin hiyerarşik bir rekabeti meydana gelir ve burada "kazanan" hücreler kalıtsal olarak baskın olur ve somatik kimeraları korurken tek bir germ hattı orijinli gonadlara yol açar [33,34 ]. Kalıtsal germ hattı kazanan ve kaybeden suşlar, genetik olarak belirlenmiş kök hücre fenotiplerini yansıtır [31,32,35]. İlginç bir şekilde, bazı kaynaşmış koloni vakalarında, ortaklardan biri emilecektir. Bu genellikle, eski hayvanat bahçelerinin programlanmış bir hücre uzaklaştırması varken, blastojenik döngü sırasında olur; bununla birlikte, inflamatuar bir süreç tomurcuklardan yeni hayvanat bahçelerinin gelişim sürecini de engeller [16,39]. Bu süreç allojenik rezorpsiyon olarak adlandırılır (Şekil 1E).

Genetik olarak uyumlu olmayan koloniler, enflamatuar ve sitotoksik hücrelerin dahil olduğu bir bağışıklık reddi tepkisine maruz kalır ve dokunan ampulla arasında nekrotik alanlar oluşturur (Şekil 1D alt) [17,36,38]. Sitotoksisite ret yanıtının temeli, insanın doğal öldürücü (NK) hücrelerine benzeyen "eksik öz hipotezine" göre çalışıyor gibi görünen sitotoksik morula hücreleri (MC'ler) ile temsil edilir. Uyumlu BHF'nin engelleyici olarak tanınması olmadan, MC'ler hedef hücreleri öldürür ve bu da reddetme noktalarında nekrotik bir lezyona neden olur (Şekil 1D alt) [17]. Bu allor-tanıma, transplantasyon bağışıklığının omurgasız muadili olarak tanımlanır [16].

3. Programlanmış Hücre Kaldırma için Bir Model Olarak Zooid Rezorpsiyon ve Rejenerasyon

Bir B. schlosseri kolonisi, döllenmiş bir yumurtadan klasik kordat embriyojenezi yoluyla gelişen tek bir kurbağa yavrusu benzeri larvadan gelişir. Blastogenesis, larva, bireysel bir yetişkin hayvanat bahçesine dönüşen bir tomurcuk taşıyan filtre edici bir sızıntıya dönüştüğünde başlar. Zooidler, gelişen ve her hafta koloni oluşturan tomurcukları büyütür (Şekil 1A-C). Her koloni, filtreleyen yetişkinlerden (zooidler) birincil tomurcuklardan ve ikincil tomurcuklardan oluşur. Blastogenetik döngü, her hafta 20 derecede meydana gelen bu üç kuşaktaki değişikliklerle tanımlanır [24].

Zooidler 1 hafta yaşarlar ve yerlerine yeni nesil geçtiğinde emilirler. Bu "ele geçirme olayı, dolaşımdaki kan hücrelerinin dahil olduğu farklı moleküler ve hücresel süreçlerin koordinasyonu aracılığıyla gerçekleşir. Devralma gerçekleşmeden önce yaygın programlı hücre ölümü tetiklenir. , hayvanat bahçesinin önünden arkasına doğru (57], mitokondriye bağlı apoptotik bir yolla. Bu, kromatin yoğunlaşmasındaki artışla kanıtlandı (271, kaspazların aktivasyonu (kaspaz-3 ve9) (581) , memeli apoptotik moleküllerinin (yani, Bax, Fas ve FasL) aşırı ekspresyonu ve antiapoptotik Bcl'nin aşağı regülasyonu-2 (59). Fosfatidilserin ve oksitlenmiş lipidler, etkilenen hücrelerin plazma zarı yüzeyinde fagosit olarak eksprese edilir. tanıma sinyalleri (27) Devralmanın sonraki adımlarında, dolaşımdaki fagositik hücreler (CD36 antikorlarına karşı pozitif) yaşlanan dokulara sızar, apoptotik hücreleri yutar ve ardından apoptoz ile ölür (Şekil 1C)[27,60].

Zooid rezorpsiyonu, blastojenik gelişmeyi sürdürmek için gelişen tomurcuklar tarafından geri dönüştürülen önemli miktarda biyolojik materyal üretir (611. B. schlosseri kimeralarında yer alan zooidlerin rezorpsiyonu ve allojenik rezorpsiyon (kısım E'de ayrıntılı olarak açıklanmıştır), bağışıklık sistemindeki benzerlikleri paylaşır. yanıt, her ikisi de apoptoz, kendini/öz olmayanı tanıma ve fagositoz arasındaki sürekli karışmayı içerdiğinden [62] Bu karışma doğal koşullar altında meydana geldiğinden, B. schlosseri farklı düzeylerde (genler, metabolitler, sinyal molekülleri) çalışmak için değerli bir model sunar. ve hücresel fonksiyonlar), yeni hayvanat bahçelerinin rejenerasyonunu sağlayan programlanmış hücre çıkarılmasına rehberlik eden mekanizmalar.

4. Doğuştan Bağışıklığı Çalışmak İçin Bir Model Olarak Botryllus schlosseri

B. schlosseri, yalnızca enfeksiyonlarla savaşan ve önleyen değil, aynı zamanda histouyumluluk, uyumsuzluk, ret ve hayvanat bahçesi rezorpsiyon süreçlerini de düzenleyen etkili bir bağışıklık sistemine sahiptir. İlginç bir şekilde, genomu açıklandığında ve omurgasız ve omurgalı genomlarıyla karşılaştırıldığında, lökosit gelişiminde yer alan ZBTB1, MEFV, DSG3, NQ01, NQO2 ve BHLHE40 dahil olmak üzere bağışıklık sistemi ve hematopoez ile ilişkili çok sayıda genin bulunduğu bulundu. insan hematopoietik soylarının öncüllerine atfedilebilecek ek bir gen dizisinin yanı sıra B. schlosseri'de saptanabilir, ancak diğer omurgasız türlerinde veya soliter gömlekli türlerde saptanamaz [15].

B. schlosseri'deki bağışıklık tepkilerine, homeostatik hücre devri ve aktifleştirilmiş fagositler ile işbirliği yapan doğuştan gelen sitotoksik hücrelerin lisanslanması aracılık eder. Bu immün efektör hücreler, şu anda fagositik ve sitotoksik hücre aktivitesi sergileyen dolaşımdaki kan hücreleridir. Fagositik hücreler arasında B. schlosseri, memeli miyeloid soyları ile geniş bir gen setini paylaşan bir miyeloid soyuna sahiptir [17]; ayrıca morfolojik olarak eklembacaklıların ve deridikenlilerin hemositleriyle daha çok ilişkili olan amebositlere ve büyük fagositlere sahiptir [63]. Bu fagositler mikroorganizmaları ve hasarlı kendi hücrelerini yutar, hidrolitik enzimler, lipidler ve lipofusinler içeren fagozomlar içerir [64] ve statik (dolaşım sistemi epitelinde) ve hareketli (koloni boyunca dolaşan) popülasyonlara bölünebilir [65].

B. schlosseri'nin MC'leri, sitotoksik hücreler olarak karakterize edilmiştir; dolaşımdaki en bol hücre tipidirler ve aktif olmayan bir fenoloksidaz (PO) formu içeren büyük sitoplazmik granüllere sahiptirler [64]. Gen ekspresyonu analizi, bunların tunikata özgü bir gen repertuarı ve omurgalı lenfositleri ile homoloji paylaşan bir dizi gen (yüzde 15) eksprese ettiğini göstermiştir [17,63].

Moleküler düzeyde, BsTLR1, aktif olarak kendini/kendini olmayanı tanımaya dahil olan TLR reseptör ailesinin bir üyesi olarak B. schlosseri'nin hem fagositlerinde hem de MC'lerinde eksprese edilir [66]. Kan dolaşımındaki hücreler ayrıca insan NK hücrelerinin ve T lenfositlerinin CD94 ve NKR-p1 reseptörleri ile ilgili bir tip II transmembran proteinin bir genini ifade eder. Bu protein, tüm tanıma işlemi sırasında yukarı regüle edilir [67]. Rhamnoz bağlayıcı lektin (BsRBL), fagositleri aktive eden ve böylece anti-IL1 ve anti-TNF antikorları tarafından tanınan sitokin benzeri moleküllerin salınmasını indükleyen bir efektör molekül olarak tanımlanmıştır [68]. Ayrıca, aktive edilmiş fagositler, yabancı hücrelerin tanıma yanıtını tetiklemek için Ras benzeri küçük GTPazlar, MAPK'ler ve NF-κB ağları aracılığıyla sinyal verir [69].

B. schlosseri'deki çalışma, doku bakımı, allorekognisyon ve rejenerasyon sırasında doğuştan gelen bağışıklık mekanizmalarının korunduğunu ve memelilerde adaptif bağışıklık tepkisinin başlatılması için oldukça önemli olduğunu varsaymamıza rehberlik etti. Bu nedenle, bu model, doğuştan gelen bağışıklık tepkilerine odaklanarak, bu bağışıklık tepkileri etrafındaki düzenleyici hücresel ve moleküler süreçlerin incelenmesine izin verir. Bu bilgi daha sonra kök hücreler, doku ve organ nakli için terapötik stratejilerin iyileştirilmesi üzerinde özel bir etki ile insan bağışıklığına çevrilebilir.

Dahası, gömleklilerin bağışıklık savunmaları, onları farmakolojik uygulamalar için büyük potansiyele sahip çeşitli doğal ilaç kaynakları için potansiyel bir kaynak haline getirmiştir. Örneğin, asit hemolimfinde lektinlerin hemaglutinasyon aktivitesi önemli bir immün role sahiptir [70]; deniz lektinleri, potansiyel antimikrobiyal ve antiviral ajanların yanı sıra tümör hücreleri üzerinde immünomodülatör ve sitotoksik etkileri olan bileşikler olarak araştırılmıştır [71]. B. schlosseri'de fagositozu artırmak için rhamnose-bininging lektinlerin (RBL'ler) beş homolog transkripti tanımlanmıştır [70]. Ayrıca, tamamlayıcı alternatif yolun bileşenleri (C3 ve Bf ortologları) [72,73] ve lektin yolunun bileşenleri (mannoz bağlayıcı lektin, ficolin ve mannozla ilişkili serin proteaz 1) MC'ler tarafından kopyalanır ve kendini tanımama ile ilişkilendirilir. , opsonizasyon ve mikropların ve apoptotik hücrelerin temizlenmesi [74].

B. schlosseri MC'ler tarafından degranüle edilen ve salınan daha önce sözü edilen PO enzimi, mikrobiyal enfeksiyonlara (örn. ,75]. MC'ler aynı zamanda, uyumsuz hücreler ve mikropların varlığında salındığı öne sürülen çözünür sitokin benzeri proinflamatuar moleküller IL-1- ve TNF-'nin ana kaynağıdır [70]. Bu B. schlosseri moleküllerinin ilaç potansiyelini ve olası farmakolojik uygulamalarını araştırmak için daha ileri çalışmalara ihtiyaç vardır.

Tulumlarda antifungal, antidiyabetik, antioksidan ve antitümör potansiyelleri olan birkaç başka bileşik tanımlanmıştır. Bu konu hakkında daha ayrıntılı bilgi [76,77]'de gözden geçirilmiştir.

5. HSC Transplantasyonu İçin Bir Model Olarak Botryllus

B. schlosseri'nin nitelikleri, kan dolaşımı, kök hücre biyolojisi veya bağışıklık özellikleri bakımından omurgalılar ve memelilerle pek çok benzerlik göstermiştir [31,33,56]. Benzer şekilde, omurgalılarda, B. schlosseri kök hücreleri benzersiz nişlerde bulunur; burada durumlarının, bir ucunun durgunluğu ve diğer ucunun farklılaşmayı/genişlemeyi temsil ettiği bir spektrum üzerinde düzenlendiği varsayılır. 2005 yılında Laird ve ark. kök hücre bazlı transplantasyonu gösterdi [31]; 2008 yılında Voskoboynik ve ark. endostil nişini başarıyla tanımladı ve B. schlosseri'nin somatik kök hücrelerini buradan izole etti (Şekil 2B) [35]. Bu ilerleme, niş ve kök hücrelerin karakterize edilmesine odaklanan daha ileri çalışmalara yol açtı.

Kan/bağışıklık hücreleri söz konusu olduğunda hiyerarşinin en üstünde yer alan HSC'ler, organizmanın yaşamı boyunca kan ve bağışıklık sistemlerini korurlar. En önemlileri insan ve fareler olan çeşitli organizmalarda etraflıca incelenmiştir [78-81]. 2018'de Rosental ve ark. [17], B. schlosseri'nin hematopoietik sistemindeki HSC'ler ve bunların nişleri (endostil), progenitör hücreler ve immün efektör hücreler gibi hücrelerin ve dokuların tüm transkriptomlarını başarılı bir şekilde haritaladı. 23 ayrı popülasyonu sıraladılar, transkriptomlarını haritaladılar ve insan ve memeli HSC'lerine önemli bir gen aktivitesi homolojisi gösteren 235 genin diferansiyel olarak yukarı regüle edildiği bir hücre kümesi belirlediler. Nakil deneyleri yoluyla, HSC farklılaşmasını diğer Botryllus kan hücrelerine zenginleştirenlerin yanı sıra endostil nişine ev sahipliği yapanları gösterdiler (Şekil 2D).

Endostilin bir HSC nişi olarak karakterizasyonu için, 10 endostilden 34 tam koloniye ait transkriptom verilerini karşılaştırdılar ve fare ve insan hematopoietik kemik iliğinde önemli ölçüde yükseltilmiş ve yukarı regüle edilmiş genlerle paylaşılan 327 gen buldular. Bu, B. schlosseri'deki endostil nişin yanı sıra omurgalı hematopoietik kemik iliği için, homoloji HSC'leri ve miyeloid soyundan türetilen immün hücrelerin ötesinde ortak bir köken olduğunu düşündürür [17,63].

Önceki araştırmalarla birlikte alınan bu son çalışma, B. schlosseri'yi, HSC'leri izole etme yetenekleri, immün efektör hücrelerle etkileşimleri ve HSC nişine lokalizasyonları göz önüne alındığında, HSC nakli için eksiksiz bir model haline getiriyor (Şekil 2B). Bu, akış sitometrisi (Şekil 2E) ile nakil kaynaklı kimerizm düzeyini analiz etme yeteneğini içerir.

6. Kronik Reddetme İçin Bir Model Olarak Allojenik Rezorpsiyon

Çoğu durumda, iki B. schlosseri kolonisi arasındaki füzyondan sonra, yarı uyumlu ortaklardan biri, yeni hayvanat bahçelerinin rejenerasyonunu önleyen bir enflamatuar süreç yoluyla birkaç hafta içinde yeniden emilecektir (Şekil 1E) [39]. Bu sürecin itici mekanizmaları, sitotoksik MC'yi allojenik rezorpsiyon sürecinde anahtar bir immün efektör hücre tipi olarak tanımlayan Corey ve arkadaşları tarafından aydınlatılmıştır [16]. MC'nin varlığı, hücre ölümü programlarını ve gelişimsel süreç kusurlarını tetikleyen "kaybeden" partnerde gen ekspresyonu değişikliklerine neden oldu. Allojenik MC'ler kolonilere adapte olarak nakledildiğinde, yeni nesil zooidlerin gelişimini önleyen bir enflamatuar tepkiye neden oldular (sahte enjeksiyonlara veya MC olmayan donörlere kıyasla), MC'lerin bu sürecin itici güçleri olduğunu gösterdi. Tomurcukların ve hayvanat bahçelerinin kimeraların emen ve emmeyen kısımlarından izolasyonu ve RNA dizilimi, diferansiyel olarak eksprese edilen genlerin bir listesini sağladı ve konakçı savunmasının düzenleyici genlerinin ve proinflamatuar belirteçlerin ekspresyonunda bir yukarı regülasyonu ortaya çıkardı.

MASP1, MASP2 ve C3 gibi tamamlayıcı sistemle ilgili genlerin, allojenik rezorpsiyon sırasında TNF ile ilişkili proteinler (TRAF3 ve TRAF4), pıhtılaşma bileşenleri (KLKB1, KLK3, F2, F8) ile birlikte ekspresyon değişikliklerine sahip olduğu belirlendi. hücre ölümü (CASP2/7/9) ve lizozomal proteinazlar (CTSV, CTSF). Bu veriler, allojenik rezorpsiyon sürecinin, B. schlosseri'de daha fazla incelenebilecek farklı karışma olaylarını içerdiğini doğrulamaktadır.

İnterlökin ailesi üyesi IL-17, yukarı regüle edilmiş anahtar bir gen (60-kat artış) olarak sonuçlandı. IL-17 doğuştan gelen bağışıklık hücreleri tarafından salgılanır ve mantarların ve hücre dışı bakterilerin temizlenmesinde rol oynar [82]. IL-17 anahtar bir düzenleyici sitokin görevi görür ve yukarı regülasyonu, yüksek omurgalılarda aşırı iltihaplanma, kronik iltihaplanma [83], otoimmünite [84] ve kronik GVHD nedeniyle doku hasarına neden olur [85]. Karşılaştırıldığında, B. schlosseri'de rekombinant B. schlosseri IL-17 proteininin kullanımı, doza bağlı bir şekilde önemli ölçüde yukarı regüle edilmiş hücresel sitotoksisiteye yol açtı [16]. Klasik inflamatuar yanıtların yukarı regülasyonunu gösteren gen setleriyle birlikte ele alındığında bu sonuç, insandaki kronik rejeksiyonla paralellikler gösterir.

7. Genel Allojenik Modelin Beklentisi

Şu anda allojenik HSC transplantasyonu, insanlarda çeşitli hastalıkları tedavi etmek için kullanılmaktadır; ancak bu klinik süreç oldukça karmaşıktır ve bağışıklık reddini [86] önlemek için profilaktik tedavi gerektirir. Profilaksi için daha belirgin seçeneklerden bazıları kalsinörin inhibitörleri, rapamisin, anti-timosit globülinli (veya teksiz) mikofenolat mofetil veya akut GVHD durumunda metilprednizolon gibi sistemik kortikosteroidlerin kullanımını içerir [87].

Son gelişmelere ve profilaksi kullanımına rağmen, akut GVHD, allojenik HSC transplantasyon prosedürlerinin yaklaşık yarısında teşhis edilir ve kötü prognoz ile ilişkilidir [88]. Kronik rejeksiyon, yalnızca kortikosteroid tedavisine dirençle şiddetlenir; kronik reddi kontrol edememe, bazı hastaların klinik riskleri artıran yeniden transplantasyona ihtiyaç duymasına neden olur [88]. Daha yüksek omurgalılarda, T hücrelerinin kronik rejeksiyon, GVHD ve gebelik bozukluklarında önemli bir rolü vardır [89,90]. Allojeneik bir ortamda bu efektör hücrelerin aktivasyonunun ardındaki bağışıklıkla ilgili mekanizmaların aydınlatılması, sitolitik aktivasyonlarını nasıl önleyeceğimizi ve kronik rejeksiyon sürecini pozitif olarak nasıl değiştireceğimizi daha iyi anlamamızı sağlayacaktır. İnsanlardaki NK hücreleri ve T hücreleri, allojenik kendiliği/öz olmayanı belirleme özelliğini paylaşır ve ya öz olmayanın tanımlanması ya da benliğin yokluğu ile etkinleştirilir.

B. schlosseri'de allojenik ret, daha doğuştan gelen bağışıklık temelli sistemine rağmen omurgalılara benzer şekilde gerçekleşir. Daha önce tartışıldığı gibi, B. schlosseri'deki BHF, insan MHC'si ile bazı özellikleri paylaşır [91], çünkü onun "öz" olarak tanınması allorekognisyonda önemli bir sitotoksisite inhibitör mekanizmasına yol açar. BHF'nin sitotoksisite üzerindeki inhibe edici etkileri [17], en az bir BHF aleli paylaşan kolonilerin füzyonuna ilişkin gözlemsel kanıtlarla birleştiğinde, bu tunikatta allor-tanıma sırasındaki hücresel toksisite mekanizmasının 'kayıp benlikten' kaynaklandığını ve tanıma ile karşılaştırılabileceğini düşündürmektedir. gelişmiş omurgalılarda NK hücreleri tarafından [63]. Birlikte ele alındığında, bu bulgular B. schlosseri ve insanlar arasındaki doğuştan gelen bağışıklık tepkilerinde hücresel ve moleküler seviyelerde benzerlikler göstermektedir. Her organizmadaki itici güç farklı olsa da, bağışıklık yolları ve anahtar tanıma molekülleri gibi etkileşim noktaları, kolay erişilebilir bir modelde incelenebilir ve daha sonra memeli karmaşık modellerine dönüştürülebilir.

8. Sonuçlar

B. schlosseri modelindeki araştırma ve bilimsel araçlardaki ilerlemeler, B. schlosseri'yi doğuştan gelen bağışıklık sistemi tepkilerini, özellikle de nakillerde incelemek için ilginç bir model haline getirdi. Önde gelen araştırma araçlarından biri olan Botryllus genom projesi [15], genetik ve moleküler düzeylerde analize olanak tanıdı ve böylece füzyon histo-uyumluluk lokusunda [92] BHF'yi [38] tanımladı. Dahası, genom projesi, gömleklilerin konumunu omurgalılara en yakın omurgasız grubu olarak doğruladı, bu sayede birçok bağışıklık geni memeliler ve onların hematopoietik sistemi ile paylaşılıyor [15].

Ayrıca, yukarıda bahsedildiği gibi, B. schlosseri, (I) transplantasyonda akut rejeksiyon olarak ret, (II) kök hücreleri paylaşan doğal parabiyontlar olarak füzyon, (III) kök hücre gibi birçok temel immünolojik sürece benzeyen doğal olarak meydana gelen fenomenlere sahiptir. rekabet ve kimerizm, (IV) omurgalılarla karşılaştırılabilir klasik programlanmış hücre çıkarma ve rejenerasyon mekanizmaları aracılığıyla çalışan zooid rezorpsiyonunun ve yeni tomurcuk gelişiminin doğal haftalık döngüsü ve (V) kronik bir reddetme süreci olarak allojenik rezorpsiyon.

Ayrıca, yukarıda açıklanan süreçlerin araştırılması sırasında elde edilen ve bu bağışıklıkla ilişkili süreçleri etkileyen aday genlerin ve yolakların, örneğin allojenik rezorpsiyon [16], füzyon ve doku uyumluluğu ile ilişkili genler [38], 23 farklı hücresel popülasyon ve endostil [17] ve hayvanat bahçesi rejenerasyonu ve gelişim süreçleri [23].

Birlikte ele alındığında, B. schlosseri'deki araçlar ve ilerlemeler ile in vivo ve ex vivo hücresel bağışıklık profillerinin yeteneği, hücresel ve moleküler manipülasyonlar (morfolinlerden rekombinant proteinlere kadar), bağışıklık aktivasyon mekanizmalarına ilişkin gelecekteki keşiflerin temelini temsil eder. insan bağışıklık araştırması ile ilgili basit bir model.

Yazar Katkıları:

kavramsallaştırma, BR; yazma—orijinal taslak hazırlama, OG, EAM-T., TL, ST ve BR; yazma—inceleme ve düzenleme, OG, EAM-T., TL, ST, TR, AV, BR ve OG-Y.; gözetim, BR; proje yönetimi, OG-Y.; finansman sağlama, AV ve BR Tüm yazarlar makalenin yayınlanmış sürümünü okumuş ve kabul etmiştir.

Finansman:

BR'nin çalışmaları İsrail Bilim Vakfı (ISF), hibe numarası 1416/19 ve HFSP Araştırma Bursu, RGY0085/2019 tarafından desteklenmektedir. BR, Avrupa Birliği'nin Horizon 2020 araştırma ve yenilik programı kapsamında 948476 numaralı hibe sözleşmesi kapsamında Avrupa Araştırma Konseyi'nden (ERC) fon almıştır. AV, NIH R21AG062948 ve Chan Zuckerberg Araştırmacı programı tarafından desteklenmektedir.

Kurumsal İnceleme Kurulu Beyanı:

Uygulanamaz.

Bilgilendirilmiş Onam Beyanı:

Uygulanamaz.

Çıkar çatışmaları:

Yazarlar herhangi bir çıkar çatışması beyan etmemektedir.

Referanslar

1. Oberbarnscheidt, MH; Lakkis, FG Innate allorrecognition. immünol. Rev. 2014, 258, 145–149. [ÇaprazRef]

2. Zecher, D.; Li, Q.; Williams, AL; Walters, JT; Baddoura, FK; Chalasani, G.; Rothstein, DM; Shlomchik, WD; Dimitris, AJ; Lakkis, FG Doğal bağışıklık tek başına kronik rejeksiyon için yeterli değildir, ancak iyileşmiş allogreftleri T hücresi aracılı patolojiye yatkın hale getirir. nakil immünol. 2012, 26, 113–118. [CrossRef] [PubMed]

3. Gâdiyâlî, H.; Ohana, M.; Elboim, M.; Gazit, R.; Gür, C.; Nagler, A.; Mandelboim, O. NK hücre reseptörü NKp46, graft-versus-host hastalığını düzenler. Hücre Temsilcisi 2014, 7, 1809–1814. [ÇaprazRef]

4. Simonetta, F.; Alvarez, M.; Negrin, Allojenik Hematopoietik Hücre Transplantasyonundan Sonra Graft-versus-Host-Hastalığında RS Doğal Öldürücü Hücreler. Ön. immünol. 2017, 8, 465. [CrossRef]

5. Geldenhuys, J.; Rossouw, TM; Lombaard, HA; Ehlers, MM; Kock, MM Preeklampsinin Plasental Alt Tipinde Bağışıklık Yanıtlarının Düzenlenmesinde Bozulma. Ön. immünol. 2018, 9, 1659. [CrossRef]

6. Gomez-Lopez, N.; Stlouis, D.; Lehr, MA; Sanchez-Rodriguez, EN; Arenas-Hernandez, M. Term ve preterm eylemde immün hücreler. Hücre. Mol. immünol. 2014, 11, 571–581. [ÇaprazRef]

7. Kwak-Kim, J.; Bao, S.; Lee, SK; Kim, JW; Gilman-Sachs, A. Gebelik Kaybının İmmünolojik Modları: Enflamasyon, Bağışıklık Efektörleri ve Stres. Am. J. Üreme immünol. 2014, 72, 129–140. [CrossRef] [PubMed]

8. Moffett, A.; Hazara, O.; Colucci, F. Fetüsün anne tarafından tanınması. Verimli. steril. 2017, 107, 1269–1272. [ÇaprazRef]

9. Rosental, B.; Brusilovsky, M.; Hadad, Ü.; Öz, D.; Appel, MY; Afergan, F.; Yossef, R.; Rosenberg, Los Angeles; Aharoni, A.; Cerwenka, A.; et al. Çoğalan Hücre Nükleer Antijeni, Doğal Sitotoksisite Reseptörü NKp44 için Yeni Bir İnhibitör Liganddır. J. Immunol. 2011, 187, 5693–5702. [CrossRef] [PubMed]

10. Şemeş, A.; Kugela.; Steiner, N.; Yezersky, M.; Tirosh, D.; Edri, A.; Teltş, O.; Rosental, B.; Sheiner, E.; Rubin, E.; et al. Desidua ve tümör dokularında NKp44 ve NKp30 splice varyant profilleri: Karşılaştırmalı bir bakış açısı. Oncotarget 2016, 7, 70912–70923. [CrossRef] [PubMed]

11. Şemeş, A.; Tirosh, D.; Sheiner, E.; Tirosh, NB; Brusilovsky, M.; Segev, R.; Rosental, B.; Porgador, A. Birinci Trimester Gebelik Kaybı ve Anne Kanında ve Plasental Dokuda Alternatif Eklenmiş NKp30 İzoformlarının İfadesi. Ön. immünol. 2015, 6, 189. [CrossRef]

12. Azumi, K.; De Santis, R.; De Tomaso, A.; Rigoutsos, I.; Yoshizaki, F.; Pinto, Bay; Marino, R.; Şida, K.; İkeda, M.; İkeda, M.; et al. Bir Urochordate'de bağışıklığın genomik analizi ve omurgalı bağışıklık sisteminin ortaya çıkışı: "Godot'yu beklemek." İmmunogenetik 2003, 55, 570–581. [ÇaprazRef]

13. Flajnik, MF Adaptif bağışıklığa soğukkanlı bir bakış. Nat. Bağışıklık. 2018, 18, 438–453. [ÇaprazRef]

14. Hirano, M.; Das, S.; Guo, P.; Cooper, MD Bölüm 4—Omurgalılarda Adaptif Bağışıklığın Evrimi. İmmünolojideki Gelişmelerde; Frederick, W., Ed.; Akademik Basın: Cambridge, MA, ABD, 2011; Cilt 109, s. 125–157. [ÇaprazRef]

15. Voskoboynik, A.; Neff, NF; Sahoo, D.; Newman, AM; Pushkarev, D.; Ko, W.; Passarelli, B.; Fan, HC; Mantalalar, GL; Palmeri, KJ; et al. Kolonyal kordalı Botryllus schlosseri'nin genom dizisi. eLife 2013, 2, e00569. [ÇaprazRef]

16. Corey, DM; Rosenthal, B.; Kowarsky, M.; Sinha, R.; Ishizuka, KJ; Palmeri, KJ; deprem, SR; Voskoboynik, A.; Weissman, IL Gelişimsel hücre ölümü programları, doku uyumlu ortakları ortadan kaldırmak için sitotoksik hücrelere lisans verir. Proc. Natl. Acad. bilim ABD 2016, 113, 6520–6525. [ÇaprazRef]

17. Rosental, B.; Kowarsky, M.; Seita, J.; Corey, DM; Ishizuka, KJ; Palmeri, KJ; Chen, S.-Y.; Sinha, R.; Okamoto, J.; Mantalas, G.; et al. Karmaşık memeli benzeri hematopoietik sistem, kolonyal bir kordada bulunur. Doğa 2018, 564, 425. [CrossRef]

18. Ben-Shlomo, R.; Reem, E.; Douek, J.; Rinkevich, B. Güney Amerika kıyılarından istilacı ascidian Botryllus schlosseri'nin popülasyon genetiği. Mart Ekol. Prog. Sör. 2010, 412, 85. [CrossRef]

19. Stoner, DS; Ben-Shlomo, R.; Rinkeviç, B.; Weissman, IL ABD'nin doğu ve batı kıyılarına Botryllus schlosseri istilalarının genetik değişkenliği. Mart Ekol. Prog. Sör. 2002, 243, 93. [CrossRef]

20. Darwin, C.; Kebler, L. Doğal Seçilim Kullanarak Türlerin Kökeni veya Yaşam Mücadelesinde Kayırılmış Irkların Korunması Üzerine; J. Murray: Londra, Birleşik Krallık, 1859; Cilt 1, s. 502.

21. Delsuc, F.; Brinkmann, H.; Chourout, D.; Philippe, H. Tunicates ve sefalokordatlar, omurgalıların yaşayan en yakın akrabalarıdır. Nature 2006, 439, 965. [CrossRef] [PubMed]

22. Manni, L.; Şerit, NJ; Joly, JS; Gasparini, F.; Tiozzo, S.; Caicci, F.; Zaniolo, G.; Burighel, P. Ascidialılarda nörojenik ve nörojenik olmayan plakodlar. J. Uzm. Zooloji. Bölüm B Mol. Dev. Evrim. 2004, 302, 483. [CrossRef]

23. Kowarsky, M.; Anselmi, C.; Hotta, K.; Burighel, P.; Zaniolo, G.; Caicci, F.; Rosental, B.; Neff, NF; Ishizuka, KJ; Palmeri, KJ; et al. Cinsel ve aseksüel gelişim: Aynı tunik üreten iki farklı program. Hücre Temsilcisi 2021, 34, 108681. [CrossRef]

24. Manni, L.; Gasparini, F.; Hotta, K.; Ishizuka, KJ; Ricci, L.; Tiozzo, S.; Voskoboynik, A.; Dauga, D. Colonial Chordate Botryllus schlosseri'nin Eşeysiz Gelişimi ve Anatomisi için Ontoloji. PLoS BİR 2014, 9, e96434. [ÇaprazRef]

25. Manni, L.; Burighel, P. Ascidianların alternatif gelişim süreçlerinde ortak ve farklı yollar. BioEssays 2006, 28, 902–912. [ÇaprazRef]

26. Milkman, R. Botryllus schlosseri üzerinde genetik ve gelişimsel çalışmalar. Biol. Boğa. 1967, 132, 229–243. [CrossRef] [PubMed]

27. Cima, F.; Basso, G.; Ascidian Botryllus schlosseri'de kolonyal yaşam döngüsünün devralma aşaması sırasında Ballarin, L. Apoptosis ve fosfatidilserin aracılı tanıma. Hücre Dokusu Res. 2003, 312, 369–376. [CrossRef] [PubMed]

28. Lauzon, RJ; Ishizuka, KJ; Weissman, IL Kolonyal bir urochordate'de döngüsel, gelişimsel olarak düzenlenen bir ölüm olgusu. Dev. Dyn. 1992, 194, 71–83. [CrossRef] [PubMed]

29. Lauzon, RJ; Patton, CW; Weissman, IL Botryllus schlosseri'de (Tunicata, Ascidiacea) programlanmış hücre ölümüne ilişkin morfolojik ve immünohistokimyasal bir çalışma. Hücre Dokusu Res. 1993, 272, 115–127. [ÇaprazRef]

30. Lord, DJ; De Tomaso, AW; Cooper, MD; Weissman, IL 50 milyon yıllık korda evrimi: Uyarlanabilir bağışıklığın kökenlerini araştırmak. Proc. Natl. Acad. bilim ABD 2000, 97, 6924–6926. [CrossRef] [PubMed]

31. Lord, DJ; De Tomaso, AW; Weissman, IL Kök Hücreleri, Bir Sömürge Ascidiyeninde Doğal Seçilim Birimleridir. Hücre 2005, 123, 1351–1360. [ÇaprazRef]

32. Rinkevich, Y.; Voskoboynik, A.; Rosner, A.; Rabinowitz, C.; Paz, G.; Ören, M.; Douek, J.; Alfassi, G.; Moiseeva, E.; Ishizuka, KJ; et al. Bir Bazal Kordadaki Nişler Arasında Varsayılan Kök Hücrelerin Tekrarlanan, Uzun Süreli Döngüsü. Dev. Hücre 2013, 24, 76–88. [ÇaprazRef]

33. Stoner, DS; Rinkeviç, B.; Weissman, IL Kimerik bir kolonyal protokordatta kalıtsal mikrop ve somatik hücre soyu yarışmaları. Proc. Natl. Acad. bilim ABD 1999, 96, 9148–9153. [CrossRef] [PubMed]

34. Stoner, DS; Weissman, IL Koloni ascidiyeninde somatik ve eşey hücresi parazitliği: Oldukça polimorfik bir allor-tanıma sistemi için olası rol. Proc. Natl. Acad. bilim ABD 1996, 93, 15254–15259. [CrossRef] [PubMed]

35. Voskoboynik, A.; Soen, Y.; Rinkeviç, Y.; Rosner, A.; Ueno, H.; Reshef, R.; Ishizuka, KJ; Palmeri, KJ; Moiseeva, E.; Rinkeviç, B.; et al. Bir Koloni Kordasında Kök Hücre Nişi Olarak Endostil Tanımlanması. Hücre Kök Hücresi 2008, 3, 456–464. [CrossRef] [PubMed]

36. Sabbadin, A. Botryllus schlosseri'de (Ascidiacea) kolonilerin füzyonu için genetik temel. Rend Accad Naz Lincei Ser VIII 1962, 32, 1031–1035.

37. Scofield, V. Allor tanıma ve mikrobiyal enfeksiyon: Cinsiyet ve bağışıklığın evrimindeki roller. Cinsiyetin Kökeni ve Evrimi'nde; Halvorson, H., Monroy, A., Eds.; Alan R. Liss: New York, NY, ABD, 1985; Cilt 7, s. 213.

38. Voskoboynik, A.; Newman, AM; Corey, DM; Sahoo, D.; Pushkarev, D.; Neff, NF; Passarelli, B.; Ko, W.; Ishizuka, KJ; Palmeri, KJ; et al. Koloni Kordalı Histouyumluluk Geninin Tanımlanması. Bilim 2013, 341, 384. [CrossRef]

39. Rinkevich, B.; Tartakover, S.; Gershon, H. Morula hücrelerinin kolonyal ürokordat Botryllus schlosseri'deki allojenik tepkilere katkısı. Mart Biol. 1998, 131, 227–236. [ÇaprazRef]

40. Ueno, H.; Weissman, Fare Gelişiminin IL Klonal Analizi Yolk Sac Kan Adaları için Poliklonal Bir Kökeni Ortaya Çıkarıyor. Dev. Hücre 2006, 11, 519. [CrossRef]

41. Ueno, H.; Turnbull, BB; Weissman, IL Erkek germ hücrelerinin iki aşamalı oligoklonal gelişimi. Proc. Natl. Acad. bilim ABD 2009, 106, 175–180. [ÇaprazRef]

42. Weissman, IL Kök hücreler, doku oluşumu, germ hattı gelişimi ve kanser gelişimi için doğal seçilim birimleridir. Proc. Natl. Acad. bilim ABD 2015, 112, 8922–8928. [ÇaprazRef]

43. Beerman, I.; Bhattacharya, D.; Zendi, S.; Sigvardsson, M.; Weissman, IL; Bryder, D.; Rossi, DJ İşlevsel olarak farklı hematopoetik kök hücreler, klonal genişleme mekanizmasıyla yaşlanma sırasında hematopoietik soy potansiyelini modüle eder. Proc. Natl. Acad. bilim ABD 2010, 107, 5465–5470. [ÇaprazRef]

44. Pang, WW; Fiyat, EA; Sahoo, D.; Beerman, I.; Maloney, WJ; Rossi, DJ; Schrier, SL; Weissman, IL İnsan kemik iliği hematopoietik kök hücrelerinin sıklığı artar ve yaşla birlikte miyeloid eğilimlidir. Proc. Natl. Acad. bilim ABD 2011, 108, 20012–20017. [ÇaprazRef]

45. Rossi, DJ; Bryder, D.; Seita, J.; Nussenzweig, A.; Hoeijmakers, J.; Weissman, IL DNA hasarı onarımındaki eksiklikler, hematopoietik kök hücrelerin işlevini yaşla birlikte sınırlar. Nat. Hücre Biol. 2007, 447, 725–729. [ÇaprazRef]

46. ​​Rossi, DJ; Bryder, D.; Zahn, JM; Ahlenius, H.; Sonu, R.; Bahisler, AJ; Weissman, IL Hücre içsel değişiklikleri hematopoietik kök hücre yaşlanmasının temelini oluşturur. Proc. Natl. Acad. bilim ABD 2005, 102, 9194–9199. [ÇaprazRef]

47. Rossi, DJ; Jamieson, CH; Weissman, IL Kök Hücreler ve Yaşlanma ve Kansere Giden Yollar. Hücre 2008, 132, 681–696. [ÇaprazRef]

48. Corces, M.; Hong, W.-J.; Weissman, IL; Medeiros, M.Ö. Majeti, R. İnsan akut miyeloid lösemisindeki preleukemik mutasyonlar, epigenetik düzenleyicileri etkiler ve remisyonda kalır. Proc. Natl. Acad. bilim ABD 2014, 111, 2548–2553. [CrossRef] [PubMed]

49. Jaiswal, S.; Jamieson, CH; Pang, WW; Park, CY; Çao, Milletvekili; Majeti, R.; Traver, D.; Van Rooijen, N.; Weissman, IL CD47, Fagositozdan Kaçınmak İçin Dolaşımdaki Hematopoietik Kök Hücreler ve Lösemi Hücrelerinde Yukarı Düzenlenir. Hücre 2009, 138, 271–285. [CrossRef] [PubMed]

50. Jamieson, CH; Aileler, LE; Dilla, SJ; Müjtjens, M.; Jones, C.; Zehnder, JL; Gotlib, J.; Li, K.; Manz, MG; Keating, A.; et al. Patlama krizi KML'sinde aday lösemik kök hücreler olarak granülosit-makrofaj progenitörleri. İngilizce J.Med. 2004, 351, 657–667. [CrossRef] [PubMed]

51. Ocak, M.; Snyder, TM; Corces-Zimmerman, MR; Vyas, P.; Weissman, IL; deprem, SR; Majeti, R. Preleukemic Hematopoietik Kök Hücrelerin Klonal Evrimi İnsan Akut Miyeloid Lösemiden Önce Geliyor. bilim çeviri Med. 2012, 4, 149ra118. [ÇaprazRef]

52. Miyamoto, T.; Weissman, IL; Akashi, K. 8;21 kromozomal translokasyonlu akut miyeloid lösemide lösemik olmayan kök hücreleri ifade eden AML1/ETO. Proc. Natl. Acad. bilim ABD 2000, 97, 7521–7526. [ÇaprazRef]

53. Sykes, SM; Kokkaliaris, KD; Milsom, MD; Levine, RL; Majeti, R. Akut miyeloid lösemide preleukemik hematopoietik kök hücrelerin klonal evrimi. Tecrübe. Hematol. 2015, 43, 989–992. [CrossRef] [PubMed]

54. Kojima, Y.; Volkmer, J.-P.; McKenna, K.; Civelek, M.; Lusis, AJ; Miller, CL; Direnzo, D.; Nanda, V.; Ye, J.; Connolly, AJ; et al. CD47-bloke edici antikorlar, fagositozu eski haline getirir ve aterosklerozu önler. Doğa 2016, 536, 86. [ÇaprazRef]

55. Wang, B.; Zhang, F.; Wang, S.; Yang, R.; Chen, C.; Zhao, W. Yeni bir hızlı yanıt floresan probu kullanarak aterosklerozda endojen HCIO görüntüleme. kimya komün. 2020, 56, 2598. [CrossRef] [PubMed]

56. Scofield, VL; Schlumpberger, JM; Batı, Los Angeles; Weissman, IL Protochordate allorrecognition, MHC benzeri bir gen sistemi tarafından kontrol edilir. Nature 1982, 295, 499. [CrossRef] [PubMed]

57. Burighel, P.; Schiavinato, A. Kolonyal ascidian Botryllus schlosseri'de (Pallas) sindirim sisteminin dejeneratif regresyonu. Hücre Dokusu Res. 1984, 235, 309–318. [CrossRef] [PubMed]

58. Ballarin, L.; Burighel, P.; Cima, F. Bir Ölüm ve Yaşam Hikayesi: Sömürge Ascidian Botryllus schlosseri'de (Urochordata, Ascidiacea) Doğal Apoptoz. Curr. eczane Des. 2008, 14, 138. [CrossRef] [PubMed]

59. Ballarin, L.; Schiavon, F.; Manni, L. Colonial Ascidian Botryllus schlosseri'nin Blastogenetik Döngüsü Sırasında Doğal Apoptoz: Morfolojik Bir Analiz. Zoöl. bilim 2010, 27, 96. [CrossRef]

60. Voskoboynik, A.; Rinkeviç, B.; Weiss, A.; Moiseeva, E.; Reznick, AZ Sömürge ürokordat Botryllus schlosseri'de apoptotik organların başarılı bir şekilde dejenerasyonu için makrofaj tutulumu. J. Uzm. Biol. 2004, 207, 2409. [CrossRef]

61. Lauzon, RJ; Ishizuka, KJ; Weissman, IL Koloni Urochordate'de Organların Döngüsel Üretimi ve Dejenerasyonu, Eski ve Yeni Arasındaki Karışmayı İçerir: Kalkınma ve Yenilenme İçin Bir Model. Dev. Biol. 2002, 249, 333–348. [ÇaprazRef]

62. Rinkevich, B.; Weissman, IL Botryllus schlosseri (Tunicata) tüm koloni ışınlaması: Yaşlanan zooid rezorpsiyonu ve immünolojik rezorpsiyon benzer tanıma olaylarını içeriyor mu? J. Uzm. Zoöl. 1990, 253, 189. [CrossRef]

63. Rosental, B.; Raveh, T.; Voskoboynik, A.; Weissman, IL Sömürge kordası aracılığıyla hematopoetik sisteme evrimsel bakış açısı: Allojenik bağışıklık ve hematopoez. Curr. görüş. immünol. 2020, 62, 91. [CrossRef]

64. Franchi, N.; Ballarin, L. Protochordates'te Bağışıklık: Tunicate Perspektifi. Ön. immünol. 2017, 8, 674. [CrossRef] [PubMed]

65. Lauzon, RJ; Brown, C.; Kerr, L.; Tiozzo, S. Oldukça yenileyici bir ürokordatta fagosit dinamikleri: Gelişim ve konak savunmasına ilişkin görüşler. Dev. Biol. 2013, 374, 357–373. [CrossRef] [PubMed]

66. Peronato, A.; Franchi, N.; Loriano, B. BsTLR1: Kolonyal ascidian Botryllus schlosseri'den TLR tanıma proteinleri ailesinin yeni bir üyesi. Balık Kabuklu Deniz Ürünleri. immünol. 2020, 106, 967. [CrossRef] [PubMed]

67. Halturin, K.; Becker, M.; Rinkeviç, B.; Bosch, TC Urochordates ve doğal öldürücü hücrelerin kökeni: Botryllus'un kan hücrelerinde bir CD94/NKR-P1-ilişkili reseptörün tanımlanması. Proc. Natl. Acad. bilim ABD 2003, 100, 622–627. [CrossRef] [PubMed]

68. Franchi, N.; Schiavon, F.; Carletto, M.; Gasparini, F.; Bertoloni, G.; Tosatto, SC; Ballarin, L. Kolonyal ascidian Botryllus schlosseri'de rhamnose bağlayıcı bir lektinin immün rolleri. İmmünobiyoloji 2011, 216, 725–736. [ÇaprazRef]

69. Franchi, N.; Schiavon, F.; Betti, M.; Canesi, L.; Ballarin, L. Kolonyal ascidian Botryllus schlosseri'de fagositozda yer alan sinyal iletim yollarına ilişkin içgörü. J. Omurgasız. Pathol. 2013, 112, 260–266. [ÇaprazRef]

70. Ballarin, L. Botryllus schlosseri'ye özellikle atıfta bulunarak bileşik asitlilerin immünobiyolojisi: Son teknoloji. omurgasız Hayatta kal. J.2008, 5, 54.

71. Cheung, RCF; Wong, JH; Pan, W.; Chan, YS; Yin CM; Dan, XL; Ng, TB Deniz lektinleri ve tıbbi uygulamaları. Uygulama Mikrobiyoloji. Biyoteknoloji 2015, 99, 3755. [CrossRef] [PubMed]

72. Franchi, N.; Ballarin, L. Kolonyal bir tunikatta tamamlayıcının ön karakterizasyonu: C3, Bf ve kompstatin tarafından C3 opsonik aktivitenin inhibisyonu. Dev. Zorunlu immünol. 2014, 46, 430. [CrossRef]

73. Peronato, A.; Drago, L.; Rothbacher, U.; Macor, P.; Ballarin, L.; Franchi, N. Kolonyal bir protokordatta komplement sistemi ve fagositoz. Dev. Zorunlu immünol. 2020, 103, 103530. [CrossRef]

74. Nicola, F.; Soriano, B. Morula hücreleri, kolonyal tunikat Botryllus schlosseri'de tamamlayıcı aktivasyonun lektin yolunun anahtar hemositleri olarak. Balık Kabuklu Deniz Ürünleri. immünol. 2017, 63, 157. [CrossRef]

75. Ballarin, L.; Menin, A.; Franchi, N.; Bertoloni, G.; Cima, F. Morula hücreleri ve bileşik ascidian Botryllus schlosseri'de kendini tanımama. omurgasız Hayatta kal. J.2005, 2, 1.

76. Palanisamy, SK; Rajendran, NM; Marino, A. Deniz Ascidianlarının (Tunicates; Ascidiacea) Doğal Ürün Çeşitliliği ve Klinik Geliştirmede Başarılı İlaçlar. Nat. Üretim Biyoprosp. 2017, 7, 1–111. [ÇaprazRef]

77. Ramesh, C.; Tulasi, BR; Raju, M.; Thakur, N.; Dufosse, L. Tuniklerden ve İlişkili Mikroplardan Elde Edilen Deniz Doğal Ürünleri. Mart Uyuşturucu 2021, 19, 308. [CrossRef]

78. Copelan, EA Hematopoetik Kök Hücre Nakli. İngilizce J.Med. 2006, 354, 1813. [CrossRef] [PubMed]

79. Doulatov, S.; Notta, F.; Laurenti, E.; Dick, JE Hematopoiesis: Bir İnsan Perspektifi. Hücre Kök Hücresi 2012, 10, 120. [CrossRef] [PubMed]

80. Osawa, M.; Hanada, K.-İ.; Hamada, H.; Nakauchi, H. Tek Bir CD34- Düşük/Negatif Hematopoietik Kök Hücre ile Uzun Süreli Lenfohematopoietik Sulandırma. Bilim 1996, 273, 242–245. [CrossRef] [PubMed]

81. Spangrude, GJ; Heimfeld, S.; Weissman, IL Fare hematopoietik kök hücrelerinin saflaştırılması ve karakterizasyonu. Bilim 1988, 241, 58–62. [ÇaprazRef]

82. Weaver, CT; Hatton, RD; Mangan, Halkla İlişkiler; Harrington, LE IL-17 Aile Sitokinleri ve Efektör T Hücre Soylarının Genişleyen Çeşitliliği. Annu. Bağışıklık. 2007, 25, 821. [CrossRef] [PubMed]

83. Miossec, P.; Kolls, JK Kronik enflamasyonda IL-17 ve TH17 hücrelerini Hedefliyor. Nat. Rev. Drug Discover. 2012, 11, 763. [CrossRef] [PubMed]

84. Zhu, S.; Qian, Y. Otoimmün hastalıkta IL-17/IL-17 reseptör sistemi: Mekanizmalar ve terapötik potansiyel. klinik bilim 2012, 122, 487–511. [ÇaprazRef]

85. van der Waart, AB; van der Velden, WJ; Blijlevens, NM; Dolstra, H. Graft-Versus-Host Hastalığının Önlenmesi için IL17 Yolunun Hedeflenmesi. Biol. Kan İliği Nakli 2014, 20, 752. [CrossRef]

86. Carnevale-Schianca, F.; Leisenring, W.; Martin, PJ; Furlong, T.; Schoch, G.; Anasetti, C.; Appelbaum, Fransa; Marangoz, PA; Deeg, HJ; Kiem, H.-P.; et al. Allojeneik Hematopoietik Hücre Transplantasyonundan Sonra Morbidite ve Akut Graft-versus-Host Hastalığının Boyuna Değerlendirmesi: Çok Merkezli Bir Faz III Çalışmasının Retrospektif Analizi. Biol. Kan İliği Nakli 2009, 15, 749. [CrossRef]

87. Holt, CD Solid Organ Transplantasyonunda İmmünsüpresif Tedaviye Genel Bakış. anesteziol. klinik 2017, 35, 365. [CrossRef]

88. Üstün, C.; Jillella, A.; Şah, R.; Sterling, K.; DeRemer, D.; Vahşi, N.; Awan, F.; Gosaj, JR; Dillard, T.; Martin, PJ Farklı bir donörden ikinci allo-SCT, ciddi steroide dirençli bağırsak GVHD'sini iyileştirebilir. Kemik İliği Nakli 2010, 45, 1658. [CrossRef] [PubMed]

89. Lindahl, KF; Wilson, DB Histocompatibility antijenle aktive olan sitotoksik T lenfositler. II. Öncülerin sıklığı ve özgüllüğüne ilişkin tahminler. J. Uzm. Med. 1977, 145, 508. [CrossRef] [PubMed]

90. Macdonald, WA; Chen, Z.; Çimen.; Archbold, J.; Tynan, FE; Clements, CS; Bharadwaj, M.; Kjer-Nielsen, L.; Saunders, Başbakan; Wilce, MK; et al. Moleküler Taklit Yoluyla T Hücre Allorecognition. Bağışıklık 2009, 31, 897. [CrossRef]

91. Taketa, DA; De Tomaso, AW Botryllus schlosseri allorecognition: Muammanın üstesinden gelmek. Dev. Zorunlu immünol. 2015, 48, 254. [CrossRef]

92. De Tomaso, AW; Nyholm, SV; Palmeri, KJ; Ishizuka, KJ; Ludington, Dünya Bankası; Mitchel, K.; Weissman, IL Bir protokordat histo-uyumluluk lokusunun izolasyonu ve karakterizasyonu. Nature 2005, 438, 454. [CrossRef] [PubMed]

Oron Goldstein 1,†, Edna Ayerim Mandujano-Tinoco 1,2,†, Tom Levy 3, Shani Talice 1, Tal Raveh 3, Orly Gershoni-Yahalom 1, Ayelet Voskoboynik 3 ve Benyamin Rosental 1,*.

1 Rejeneratif Tıp ve Kök Hücre Araştırma Merkezi, Shraga Segal Mikrobiyoloji, İmmünoloji ve Genetik Bölümü, Sağlık Bilimleri Fakültesi, Ben Gurion Negev Üniversitesi, Beer Sheva 8410501, İsrail; Orongold@post.bgu.ac.il (OG); eamanti24@gmail.com (EAM-T.); shanital@post.bgu.ac.il (ST); orlyge@post.bgu.ac.il (OG-Y.)

2 Bağ Dokusu Laboratuvarı, Centro Nacional de Investigación y Atención de Quemados, Instituto Nacional de Rehabilitación "Luis Guillermo Ibarra Ibarra", Calzada Mexico-Xochimilco No. 289, Albay Arenal de Guadalupe, Tlalpan, Mexico City 14389, Meksika

3 Kök Hücre Biyolojisi ve Rejeneratif Tıp Enstitüsü, Stanford Üniversitesi Tıp Fakültesi, Hopkins Deniz İstasyonu, Stanford Üniversitesi, Chan Zuckerberg Biohub, Pacific Grove, CA 93950, ABD; levyt@stanford.edu (TL); tal6933@stanford.edu (TR); ayeletv@stanford.edu (AV)

* Yazışma: rosentab@post.bgu.ac.il

† OG ve EAM-T. bu işe eşit katkıda bulundu.

For more information:1950477648nn@gmail.com