Kanseri Teşvik Eden Enflamasyonu Hedefleme — Antiinflamatuar Tedavilerin Yaşı Geldi mi? Bölüm 2

Antiinflamatuar Tedavi Mekanizmaları

Onkojenik yolakların baskılanması

Tümör hücresi içsel yolakları hedefleme.—COX2-PGE2 sinyali, doğrudan epitelyal hücrelere protümörijenik özellikler verebilir, böylece enflamasyon kaynaklı kanserin gelişimini kolaylaştırır (ŞEKİL 2). COX2, doğrudan veya PGE2 sinyali yoluyla kanser hücresi çoğalmasını desteklemek için AKT, mTOR ve NF-κB yollarını etkinleştirebilir. Tutarlı bir şekilde, aspirin ve seçici COX2 inhibitörleri, COX{10}}aşırı ifade eden kanser hücreleri üzerinde proapoptotik ve antiproliferatif etkilere sahiptir145. Ek olarak, PGE2, bir EP4-DNA metiltransferaz yolu yoluyla promotör metilasyonunu güçlendirerek tümör baskılayıcı genleri susturur146.

Buna uygun olarak, selekoksib ve desitabin ile kombine tedavi, ApcMin/ plus farelerde bağırsak tümörü gelişimini etkili bir şekilde hafifletir146. Ayrıca, hepatik COX2 aşırı ekspresyonu, metilsitozin dioksijenaz TET1'in (bir DNA demetilaz) ekspresyonunu azaltarak farelerde spontan HCC gelişimini indükler, böylece artan DNA metilasyonu, tümör baskılayıcı genlerin epigenetik susturulması ve tersine çevrilebilen onkojenik yolakların aktivasyonu ile sonuçlanır. selekoksib tedavisi ile40. NSAID tedavisi ayrıca, p53-eksikliği olan bağırsak hücrelerinin büyümesini ve istilasını destekleyen ve böylece kolorektal karsinojenezi önleyen, yaşlanmayla ilişkili bir inflamatuar yanıtı nötralize edebilir147.

Tümör hücrelerinin oluşumu ve büyümesi kısmen vücudun bağışıklık sisteminin dengesizliği ile ilgilidir. Bu nedenle, vücudun bağışıklık sisteminin bağışıklığını geliştirmek tümörleri önleyebilir ve tedavi edebilir. Tümör hücrelerini hedef alan tedavi yöntemi, belirli molekülleri hedefleyen ilaçların veya aşıların kanser hücrelerine doğrudan etki ederek büyümelerini ve yayılmalarını engellemesi ve aynı zamanda konakçı bağışıklık sisteminin yanıt vermesine ve bağışıklıklarını iyileştirmesine neden olmasıdır. Bu nedenle, tümör hücrelerini hedeflemek ve vücudun bağışıklığını geliştirmek, daha iyi terapötik etkiler elde etmek için birbirini tamamlayabilir. Aynı zamanda günlük hayatımızda bağışıklığımıza da dikkat etmeliyiz. Cistanche, bağışıklığı önemli ölçüde artırabilir. Et külü, polisakkaritler, iki mantar, Huang Li, vb. gibi çeşitli biyolojik olarak aktif bileşenler içerir. Bu bileşenler, bağışıklık sisteminin çeşitli hücrelerini uyarabilir ve bağışıklık aktivitelerini artırabilir.

Cistanche'nin sağlığa faydalarına tıklayın

Şaşırtıcı bir şekilde PGE2 ayrıca, tümörijenezi tetikleyebilen transkripsiyon düzenleyici YAP1'in ileri beslemeli aktivasyonu yoluyla preklinik kolit modellerinde kolon rejenerasyonunu da destekler; buna göre, NSAID indometasin veya bir EP4 antagonistinin uygulanması koliti şiddetlendirir ancak farelerde kolon tümör oluşumunu önleyebilir148.

Statinler, mevalonat yolunun hız sınırlayıcı enzimi olan HMG-CoA redüktazın rekabetçi inhibisyonu yoluyla, AMPK ve p38 MAPK yollarını aktive edebilir veya MYC fosforilasyonunu baskılayarak hücre döngüsü durmasını ve apoptozu indükleyebilir149-151. Benzer şekilde metformin, mTOR kompleksi 1'in (mTORC1) aktivitesini inhibe eden AMPK'nin dolaylı aktivasyonu yoluyla insülin duyarlılığını artırır, böylece hücre büyümesinin durmasına yol açar ve geniş bir kanser kemopreventif etkisi ile sonuçlanır152. Metformin ayrıca siklin D1 ifadesini ve ayrıca kök hücre aktivasyonuyla ilişkili inflamatuar yanıtları baskılayabilir152-154.

Diyabet ve kanser arasındaki bağlantı ile tutarlı olarak hiperglisemi, AMPK aracılı fosforilasyonunu ve TET2'nin stabilizasyonunu bozarak farelerde global DNA demetilasyonuna ve tümör büyümesinin inhibisyonuna yol açar; metforminin antikanser etkileri, bu AMPK-TET2 yolunun aktivasyonu yoluyla kansere uygun bir epigenomun yeniden programlanmasına da bağlı olabilir155. Benzer şekilde, metforminin bir AMPK–SETD2–EZH2 ekseni yoluyla metabolik ve epigenetik sinyali entegre ettiği ve böylece prostat kanseri metastazını baskıladığı gösterilmiştir156.

İlginç bir şekilde, metformin tümör büyümesini sadece farelerde açlık kaynaklı hipoglisemi dönemlerinde uygulandığında bozar157. Mekanik olarak, CIP2A'nın metformin tarafından inhibisyonu ve PP2A B alt birimi izoformu B56δ'nın düşük glikoz koşulları altında yukarı regülasyonu, GSK3 sinyalini aktive eder; .

Tümör hücresi dış faktörlerini hedefleme.

Farelerde dietilnitrozaminin neden olduğu HCC ile ilgili ilk çalışmalar, nekrotik hepatositler tarafından salınan IL-1'nin, IL-1R antagonisti kullanılarak etkisiz hale getirilebilecek, telafi edici hücre proliferasyonunu ve HCC gelişimini destekleyen bir inflamatuar anahtar görevi gördüğünü göstermiştir. anakinra158. IL-6, kanser hücrelerinin proliferatif ve metastatik kapasitelerini doğrudan artıran, inflamasyon-kanser arayüzünün merkezi düzenleyicilerinden biridir159. Fare modelleri, IL-6'yi veya reseptörünü hedef alan ilaçların terapötik potansiyelini ortaya çıkarmıştı, ancak, hayal kırıklığı yaratacak şekilde, tocilizumab, canakinumab ve siltuximab, kanser kaşeksisi olan hastalarda sınırlı terapötik aktiviteye sahipti109.

Yeni bir IL-6 ailesi üyesi, lösemi inhibe edici faktör (LIF), aktive edilmiş pankreatik stellat hücreleri tarafından salgılanan bir anahtar pro-tümör parakrin faktörü olarak tanımlanmıştır; Bir monoklonal antikor kullanan LIF blokajı, farelerde PDAC'nin ilerlemesini kısıtladı ve kanser hücrelerini daha az agresif ve ilaca daha duyarlı bir duruma dönüştürerek kemoterapiye verilen yanıtları artırdı9. İnsan ve fare prostat kanserlerinde, MDSC'ler tarafından üretilen IL-23, kanser hücrelerinde androjen reseptörü (AR) aktivitesini artırabilir, böylece kastrasyona dirençli bir fenotipi teşvik edebilir10. Buna göre, bir anti-IL-23 antikoru, bir fare prostat kanseri modelinde androjen yoksunluğu tedavisine direnci tersine çevirdi10.

Nükleer faktör-κB (RANK) sinyalinin reseptör aktivatörü osteoclastogenesis ve kemik rezorpsiyonunu yönetir ve meme veya prostat kanseri kemik metastazı olan hastalarda terapötik bir hedef olarak incelenmiştir11. İlginç bir şekilde, RANK ligandı (RANKL) üreten düzenleyici T hücreleri, fare modellerinde RANK ifade eden meme kanseri hücrelerinin akciğere yayılmasını da destekler160. Buna göre, bir antagonistik RANK-Fc füzyon proteininin uygulanması, bu modellerde pulmoner metastazı önemli ölçüde azaltır160. Miyeloid hücreden türetilen timik stromal lenfopoietin, antiapoptotik molekül BCL-2'nin indüksiyonu yoluyla tümör hücrelerinin hayatta kalmasını destekler ve timik stromal lenfopoietin'e karşı nötralize edici bir antikor, farelerde hem primer tümörlerin hem de akciğer metastazlarının büyümesini inhibe eder161.

CXCR4, yaygın olarak çok sayıda tümör hücresi tipi tarafından eksprese edilen bir kemokin reseptörüdür; ligandı CXCL12, enflamatuar TME'nin bir bileşenidir ve tümör hücrelerinin hayatta kalmasını ve göçünü artırabilir. CXCR4 antagonisti plerixafor'un (AMD3100) sistemik uygulaması, ERK ve AKT sinyal yollarının aktivasyonunu azaltarak farelerde intrakranial glioblastoma ve medulloblastoma ksenograftlarının büyümesini inhibe eder162. Benzer şekilde, motixafortide (BL-8040) ile CXCR4 inhibisyonu, BCL-2 ve siklin D1 ifadesi163. İntegrinler, lektinler ve neuregulinlerin de enflamatuar TME'ye katkıda bulunduğu bilinmektedir ve bu nedenle onkojenik kapasiteleri karşılık gelen antagonistler kullanılarak inhibe edilebilirse değerli terapötik hedefler oldukları kanıtlanabilir{13}}.

Diyetle alınan D3 vitamini ve analog kalsitriol, ligandla aktive olan transkripsiyon faktörlerinin steroid-tiroid-retinoid reseptör süper ailesinin bir üyesi olan nükleer D vitamini reseptörüne (VDR) bağlanarak çoklu genleri düzenler. Teorik olarak, D vitamini ve kalsitriol inflamasyonu, kanser hücresi proliferasyonunu, invazyonu ve metastazı baskılayabilir; bu tür antikanser etkiler, fare ksenogreft modellerinde doğrulanmıştır, ancak ne yazık ki insanlarda tutarlı bir şekilde gösterilmemiştir125.

Tümörü destekleyen stromayı bozmak

Enflamatuar habercileri hedefleme.

Bazı çözülebilir faktörler, tümör ve stroması arasında mekik dokuyarak elçi görevi görür, böylece anti-enflamatuar tedaviler için önemli hedefler oluşturur (Şekil 3). Yukarıda belirtilen dietilnitrosamin kaynaklı HCC modelinde, enflamatuar stromal hücreler tarafından aşırı reaktif oksijen türleri (ROS) üretimi oksidatif DNA hasarı, hepatosit ölümü ve telafi edici hücre proliferasyonu ile sonuçlanır167. Buna göre, kimyasal antioksidan bütillenmiş hidroksianisol veya E vitamininin oral uygulaması, ROS üretimini azaltır ve dietilnitrozaminin neden olduğu HCC167'yi önler.

Benzer şekilde, bütillenmiş hidroksianisol, Kupffer hücreleri tarafından ROS'un neden olduğu TNF ve IL-1 üretimini zayıflatır ve intrahepatik kolanjiokarsinom fare modellerinde pre-malign kolanjioselüler lezyonları önleyebilir168. Ek olarak, antioksidan N-asetilsistein, hepatik steatoz üzerine ROS'un neden olduğu T hücresi ölümünü önler ve farelerde HCC gelişimini geciktirir169 (Şekil 3a).

IL-17, karaciğer iltihabı, fibrojenez ve karsinojenez ile bağlantılar dahil olmak üzere hem alkolsüz steatohepatit (NASH) hem de alkolik steatohepatitin patogenezinde yer alır. Farelerde, IL-17 veya bunun yukarı akış indükleyicisi IL-23'nin hedeflenmesi, NASH ile ilişkili veya alkolik steatohepatit ile ilişkili HCC170,171'in gelişimini önemli ölçüde bastırdı. Şaşırtıcı bir şekilde, CD4 artı T hücresinden türetilen IL-17'nin, farelerde kemoterapötik ajanların antikanser etkinliğini körelttiği bulundu ve bu etki, IL-1 IL-1R yolu bloke edilerek önlenebilir172 ( ŞEKİL 3b).

Tamamlayıcı bileşen 3 (C3), fare ve insan leptomeningeal metastatik hücrelerinde yukarı regüle edilir ve koroid pleksus epitelindeki C3a reseptörü (C3aR) sinyalini aktive edebilir, bu da beyin omurilik sıvısının bileşimini tümör büyümesini destekleyecek şekilde değiştirebilir173. Buna karşılık olarak, bir C3aR antagonisti farelerde meme ve akciğer kanseri leptomeningeal metastazlarını azaltmada etkilidir173 (Şekil 3c).

Hücre dışı matrisin ana bileşeni olan glikozaminoglikan hiyalüronan (HA), çeşitli malignitelerin yanı sıra kronik inflamatuar hastalıkların mikroçevresinde bol miktarda bulunur. PDAC'nin genetik olarak tasarlanmış bir fare modelinde (GEMM), HA'nın, PEG'lenmiş insan rekombinant PH20 hiyalüronidaz (PEGPH20) kullanılarak, tümör vasküler fonksiyonunun ve HA'nın enzimatik tükenmesinin önemli bir değiştiricisi olduğu tespit edilmiştir. ŞEKİL 3d). Ne yazık ki, standart kemoterapiye PEGPH20 eklenmesinin ilaç toksisitesini arttırdığı ve dolayısıyla bu hastalığı olan hastalarda tedavi sürelerini kısalttığı bulunmuştur175.

Enflamatuar hücreleri hedefleme.

Makrofajlar, kanseri teşvik eden inflamatuar sinyallerin baskın orkestratörleridir ve TAM bolluğu, yüksek dereceli tümörler ve kötü prognoz ile ilişkilidir176. Sitokin CSF1, CSF1R sinyali yoluyla makrofaj alımını ve işlevini düzenlemede önemli rollere sahiptir (ŞEKİL 3e).

CSF1R inhibisyonu, fare modellerinde spesifik olarak TAM'leri tüketebilir ve glioma ilerlemesini177 ve akciğer kanseri beyin metastazını178 baskılayabilir. Radyoterapi veya androjen yoksunluğu tedavisi ile tedavi edilen prostat kanserli hastalarda artmış CSF1 ekspresyonu gözlenmiştir; fare modellerinde, CSF1'in bu yukarı regülasyonu, CSF1R inhibisyonu yoluyla tersine çevrilebilen, kazanılmış tedavi direnciyle sonuçlanır179,180. Farklı bir modelde, CSF1R inhibisyonu, meme tümörü büyümesini veya metastazı etkilemez, bunun yerine tümörleri kemoterapiye duyarlı hale getirir181. Kemokinler ve kemokin reseptörleri, makrofajlar tarafından tümör infiltrasyonuna dahil edilmiştir. Buna göre, CCL2 veya CCL5'i hedefleyen antikorlar, çoklu preklinik modellerde tümör büyümesini ve yayılmasını engeller176.

Aşırı tamamlayıcı aktivasyonu olan bir fare modelinde, bir tamamlayıcı bileşen C5a anafilatoksin kemotaktik reseptörü (C5aR) antagonistinin uygulanması, makrofaj aracılı enflamasyonu ve tümör oluşumunu azaltır182. G proteinine bağlı reseptör 109A (GPR109A), kolonik makrofajlar ve dendritik hücreler (DC'ler) üzerinde anti-enflamatuar etkilere sahiptir ve kolonik epitelyumda IL-18 ekspresyonunun indüklenmesi için esastır; GPR109A agonistleri niasin (B3 vitamini) ve bütirat, farelerde enflamasyonun neden olduğu ve ApcMin/ artı bağırsak tümörlerini etkili bir şekilde baskılar183.

Nötrofiller sıklıkla çeşitli enflamatuar ortamlara yanıt olarak hem birincil tümörlerde hem de metastatik öncesi nişlerde birikir184. Ayrıca, nötrofil tüketen antikor anti-Ly6G, farelerde uzak organlara tümör hücresi yayılmasını etkili bir şekilde önler185 (Şekil 3e). Yüksek mobiliteli grup kutusu 1 (HMGB1), IL-1 , IL-17 ve G-CSF gibi proinflamatuar moleküller, nötrofillerin tümörü destekleyen fenotiplerini şekillendirmeye yardımcı olur; bu nedenle bu faktörlerin nötralizasyonu veya inhibisyonu preklinik modellerde metastazın azaltılmasında etkilidir186,187. Ek olarak, lökotrien üreten enzim araşidonat 5-lipoksijenaz veya nötrofil hücre dışı tuzakla ilişkili sinyallerin (ikincisi antiCCDC25 antikorları kullanır) farmakolojik inhibisyonu, birçok durumda nötrofillerin pro-metastatik işlevlerine müdahale eder188-190.

Fibroblastlar tipik olarak katı tümörler içinde en çok bulunan stromal bileşendir ve bu hücreler doku iltihabı ve fibrojenez sırasında aktive olabilir. Bu nedenle, kanserle ilişkili fibroblastlar (CAF'ler), kanseri teşvik eden enflamasyona entegre bir şekilde dahil olurlar. Fibroblast aktivasyon proteini nötralize edici antikorlar, CXCL12-CXCR4 yolu antagonistleri, all-trans retinoik asit, VDR ligand kalsipotriol ve immünomodülatör ve antiinflamatuar ajan ursodeoksikolik asit dahil olmak üzere CAF hedefleme terapileri, preklinik modellerde antikanser aktiviteler göstermiştir191,192 (ŞEKİL 3e)

Trombositlerin, tümör hücresi yayılmasını teşvik ettiği varsayılmaktadır. Örneğin, trombosit birikimi ve tümör anjiyogenezi, bir yumurtalık kanseri fare modelinde paklitakselin terapötik etkinliğini artıran antiplatelet veya antiIL-6 antikorları kullanılarak belirgin bir şekilde inhibe edilir193. Ayrıca, trombosit aktivasyonunun ve agregasyonunun aspirin ve klopidogrel kullanılarak bastırılması, HBV ile ilişkili veya NASH ile ilişkili enflamasyonu ve karsinogenezi ortadan kaldırabilir194,195 (Şekil 3e).

Antitümör bağışıklığının teşviki

Geleneksel anti-inflamatuar ilaçlar kullanarak.

Klinik öncesi çalışmalardan elde edilen artan kanıtlar, geleneksel anti-enflamatuar ilaçların immünomodülatör fonksiyonlar sergilediğini göstermektedir (Şekil 3f,g). Özellikle, COX inhibisyonu, fare tümörlerinin yok edilmesinde PD-1 inhibisyonu ile sinerji oluşturur68,196. Mekanik olarak, tümörden türetilen PGE2, geleneksel tip 1 DC'lerin doğal öldürücü hücre aracılı alımını bozar, böylece aspirin veya selekoksib68,196 (ŞEK. 3g) ile tedavi ile tersine çevrilebilen tümör immün kaçırma ile sonuçlanır. Bağışıklık sistemini baskılayıcı özellikleriyle uyumlu olarak, yaşlanan hepatik stellat hücreler tarafından üretilen PGE2, yüksek yağlı bir diyetle indüklenen HCC'li farelerde T hücre fonksiyonunu doğrudan tehlikeye atar197. Buna göre, bir EP4 antagonisti, bu modelde antitümör bağışıklığını geri kazandırır ve HCC gelişimini azaltır197. PGE2 ayrıca makrofajların M2 polarizasyonunda da yer almıştır198.

Metformin, AMPK aktivasyonunu tetikler ve sonuç olarak, MDSC'lerde CD39 ve CD73 ekspresyonunu indüklemede çok önemli bir transkripsiyon faktörü olan hipoksi ile indüklenebilir faktörü- susturur; CD39 ve CD73, immünosupresif faktör adenosin üretimine aracılık eder; bu nedenle, bu proteinlerin ekspresyonunun metformin tarafından bastırılması, yumurtalık kanseri olan hastalarda CD8 artı T hücrelerinin antitümör aktivitesini yeniden canlandırdı199 (Şekil 3g). İlginç bir şekilde, metformin ile indüklenen AMPK aktivasyonu, doğrudan anormal glikosilasyon, endoplazmik retikulum birikimi ve endoplazmik retikulumla ilişkili protein bozulmasıyla sonuçlanan PD-L1 fosforilasyonuna neden olabilir, böylece artan T hücresi aktivitesi ve dolayısıyla immünoterapi etkinliği için potansiyel bir mekanizma ortaya koyar200 (ŞEK. .3f). Ayrıca, düşük doz metformin201 alan ESCC'li hastalarda CD8 artı T hücrelerinin ve diğer bağışıklık hücrelerinin TME'ye sızmasının arttığı gözlemlenmiştir.

Kolesterol metabolizmasının modülasyonu ayrıca T hücresi reseptörü sinyalini güçlendirebilir ve T hücresinin tükenmesini önleyebilir. Spesifik olarak, asil-CoA kolesterol asiltransferaz 1 inhibitörü avasimib kullanılarak kolesterol esterleşmesinin bozulması, preklinik modellerde PD-1 inhibisyonunun antitümör etkisini güçlendirir202,203. Ayrıca, geleneksel anti-trombosit ajanları, trombositlerin T hücresi aracılı antikanser bağışıklığını bir glikoprotein A tekrarları baskın (GARP) – TGF ekseni204 (ŞEKİL 3g) yoluyla sınırladığı fare modellerinde T hücresi bazlı tedaviyi geliştirebilir.

Hedeflenen ajanları kullanma.

Hedeflenen anti-inflamatuar ajanlar ayrıca konakçı bağışıklık sistemini kanserle savaşmak için kullanabilir ve bu ajanların birçoğu miyeloid hücre plastisitesinin manipülasyonuna bağlıdır (Şekil 3). CSF1R inhibisyonu, immünosüpresif TAM'leri doğrudan tüketir veya yeniden programlar ve sonuç olarak birçok preklinik modelde antitümör immün yanıtlarını iyileştirir205-208. TAM'ler, antikora bağlı hücresel fagositoz yoluyla antikor bazlı kanser tedavisinde de önemli bir role sahip olabilir. Şaşırtıcı bir şekilde, tümör DNA'sını fagosite ederken, TAM'ler, enflamasyon aktivasyonuna ve IL-1 üretimine bağlı olan PD-L1 ve indoleamin 2,3-dioksijenaz (IDO) ekspresyonunun yukarı regülasyonu yoluyla immünosupresyon sağlar; bu nedenle, bir anti-IL-1 antikoru ile tedavi, HER2 artı meme kanseri hücreleri taşıyan bağışıklığı yeterli farelerde anti-HER2 tedavisinin etkinliğini büyük ölçüde artırır209.

Başka bir meme kanseri modelinde210, IL-1 ekspresyonunun genetik eksikliği intratümöral DC'nin makrofaj oranını arttırır ve anti-IL-1 antikorları, tümör eliminasyonunda anti-PD-1 tedavisi ile sinerji oluşturur. Enflamatuvar stimülasyona veya kemoatraksiyona yanıt olarak, CD11b artı Grl artı miyeloid hücreler sıklıkla tümör bölgelerine sızar ve çeşitli fare modellerinde bir immünosupresif etki gösterir; sırasıyla bir anti-Gr1 antikoru veya bir CXCR1/2 antagonisti kullanılarak bu hücrelerin (tipik olarak MDSC'ler olarak anılırlar) tümörlerden farmakolojik olarak tükenmesi veya ayrılması, geri kazanılmış antitümör bağışıklığı211-214. Özellikle, IL-1'in aşırı ekspresyonu, gastrik karsinojenezin erken evresinde MDSC mobilizasyonuna ve aktivasyonuna yol açtı ve bu nedenle, anti-IL-1 tedavisi, neoplastiklerin immünosüpresif ortamının dönüşümünü uyararak kanser gelişimini önleyebilir. dokular215 .

Dikkat çekici bir şekilde, insan CRC numunelerini kullanan çalışmalar, enflamatuar DC'lerin IL-17-üreten δT ( δT17) hücrelerini IL-23-bağımlı bir şekilde indükleyebileceğini ortaya çıkarmıştır216. IL-17'e ek olarak, bu δT17 hücreleri aynı zamanda TNF, IL-8 ve GM-CSF salgılar; bunların tümü MDSC'leri çekebilir ve IL-23 ile geri dönüşümlü olan bağışıklık bastırıcı aktivitelerini sürdürebilir. nötralizasyon 216 (ŞEK. 3g). Ayrıca, enflamatuar akciğer kanserinin bir GEMM'sinde, IL-23 ve CCL9'un ortak blokajı, MYC kaynaklı immün dışlanmayı ve tümör ilerlemesini ortadan kaldırdı217.

C5a – C5aR ekseni, miyeloid hücrelerin immünosupresif etkilerine katkıda bulunur. Örneğin, TME'de yerel olarak üretilen C5a, MDSC'leri toplayabilir ve CD8 artı T hücrelerinin antitümör aktivitesini engelleyen ROS ve reaktif nitrojen türlerinin üretimini teşvik edebilir. Preklinik olarak, C5aR'nin farmakolojik inhibisyonu veya genetik ablasyonu, CD8 artı T hücrelerinin bolluğu ve sitotoksisitesindeki artışlar yoluyla tümör büyümesini bozar218. Ayrıca C5aR antagonisti PMX-53, çeşitli fare modellerinde immünoterapi veya kemoterapinin antitümör etkinliğini geliştirir219,220. İleri evre katı tümörleri olan hastalarda anti-PD-L1 antikoru durvalumab ile kombinasyon halinde C5aR1 monoklonal antikor IPH5401'in bir faz I denemesi devam etmektedir221 (STELLAR-001; NCT03665129). CD47 gibi fagositoz kontrol noktası proteinleri, kanser immünoterapisi222 için ek yeni hedeflerdir ve anti-inflamatuar ajanlarla kombinasyonlar için daha fazla fırsat sağlayabilir.

Miyeloid hücrelere ek olarak, CAF'ler, B hücreleri, δT hücreleri, tip 1 doğuştan gelen lenfoid hücreler (ILC1) ve mukozal ilişkili değişmez T hücreleri de belirli enflamatuar koşullar altında antitümör bağışıklık tepkilerini azaltabilir191,223-227 Bununla birlikte, spesifik anti- olası CAF'ler dışında, bu hücre tiplerini hedeflemek için enflamatuar stratejiler eksiktir. Örneğin, CXCR4 inhibisyonu, hem HCC hem de PDAC modellerinde fibrotik ve immünosupresif TME'nin üstesinden gelerek tümörleri immünoterapiye yanıt verebilir hale getirebilir228,229.

TNF, T hücrelerinin aktivasyon kaynaklı ölümünü doğrudan tetikleyebilirken, TGF, sitotoksik bağışıklık hücresi fonksiyonunu engeller (Şekil 3g). Bu nedenle, sırasıyla etanersept veya alisertib kullanılarak bu sitokinlerden birinin hedeflenmesi, ICI'lerin antitümör etkilerini arttırır108,116. Onkojenik yollar ayrıca, sitotoksik lenfositleri doğrudan baskılamak için geleneksel olmayan enflamatuar sinyaller verir. Örneğin, bağırsak tümör hücrelerinde tümör baskılayıcı APC'nin veya melanom hücrelerinde PTEN'in kaybı, onların Dickkopf ile ilişkili protein 2'yi (DKK2) salgılamasına neden olur; bu, bağlanma yoluyla bağışıklık hücreleri içinde sinyal transdüseri ve transkripsiyon 5 aktivatörü (STAT5) aktivasyonunu engeller. LDL reseptörü ile ilişkili protein 5'e (LRP5)230. Buna göre bir anti-DKK2 antikoru, tümöre sızan doğal öldürücü hücreleri ve CD8 artı T hücrelerini yeniden etkinleştirir ve bu kanserlerin fare modellerinde PD-1 inhibisyonuna yanıtları güçlendirir230.

IRAE'leri hafifletmek.

Antiinflamatuar ajanların da irAE'leri zayıflatmada vazgeçilmez rolleri vardır. Tartışıldığı gibi, bir anti-IL-6R antikorunun makul kullanımı, aksi takdirde bu yenilikçi immünoterapinin231 terapötik değerini sınırlayabilecek olan CAR T hücresi kaynaklı CRS'yi azaltabilir. Anakinra veya CAR T hücre mühendisliği yoluyla IL-1R antagonizması, fare modellerinde CRS ile ilişkili mortaliteyi ortadan kaldırabilir231. Benzer şekilde, TNF antagonistlerinin profilaktik kullanımı, bir kolon kanseri fare modelinde ikili antiCTLA4 ve anti-PD-1 inhibisyonu ile bağlantılı bağışıklıkla ilişkili koliti iyileştirebilir108. Önemli olarak, bu anti-enflamatuar terapiler, klinik kullanım için arzu edilen özellikler olan preklinik modellerde immünoterapi etkinliğini daha da artırabilir ve hayatta kalma süresini uzatabilir.

Anti-enflamatuarların pro-tümör tehlikeleri

Artan klinik ve preklinik kanıtlar, metforminin çok çeşitli kanser türlerinde geniş terapötik aktivitesini desteklemektedir. Bununla birlikte, BRAF-mutant melanomun, metformin232'nin dayattığı büyümeyi inhibe edici stresten kaçtığı gösterilmiştir. Çift özgüllüklü fosfataz DUSP6, onkojenik BRAF'ın aşağısındaki ERK aktivitesini negatif olarak düzenler ve metformin tarafından AMPK hiperaktivasyonu, DUSP6'nın bozulma için hedeflenmesine neden olur ve böylece metformin ve AMPK'nin mTORC1 üzerindeki inhibitör etkilerini atlayan VEGFA'nın ERK güdümlü ifadesini güçlendirir. sinyal verme; bu nedenle metformin, anjiyogenezi ters yönde uyarır ve tümör büyümesini hızlandırır232.

mTOR inhibitörleri (mTORC1'in kinaz bileşeni) uzun süredir potansiyel kanser tedavileri olarak kabul edilmektedir. Bununla birlikte, bir immünosüpresif ilaç olarak, mTOR inhibitörü rapamisinin, steatotik HCC'nin bir fare modelinde pro-tümörijenik faktör STAT3'ü aktive ettiği bulundu. Mekanik olarak, mTORC1 aktivitesinin hepatosit spesifik kaybı, negatif geri besleme döngüsünün bozulması nedeniyle AKT'nin hiperaktivasyonu yoluyla hepatokarsinogenezi teşvik etti233. Metformin kullanımıyla ilişkili bir başka potansiyel tehlike, kilo kaybına neden olan ve kanserli hastalarda kaşeksi ve kötü sağkalım sonuçlarıyla ilişkili olan büyüme/farklılaşma faktörü 15'in (GDF15) dolaşımdaki artışlarıyla ilgilidir234,235.

PDAC için statin tedavisi ile, kolesterol biyosentezinin bozulması, sterol yanıt element bağlayıcı proteine ​​(SREBP) bağımlı TGF ekspresyonunu ve kanser hücrelerinde epitelyal-mezenkimal geçişi indükleyebilir236, bu da hastalığın ilerlemesini teşvik edebilir. Glukokortikoidler genellikle ileri evre kanserli hastalarda kemoterapi ile ilişkili veya immünoterapinin neden olduğu advers olayların tedavisi için anti-inflamatuar ve immünosüpresif maddeler olarak kullanılır. Hastadan türetilen ksenogreft modellerinden elde edilen çoklu omik veriler, bu ajanların uzak metastatik bölgelerde glukokortikoid reseptör sinyalini aktive edebildiğini, bunun da metastatik kolonizasyonu artırdığını ve tirozin-protein kinaz transmembran reseptörü ROR1'in (REF.237) upregülasyonu yoluyla fare sağkalımını azalttığını göstermektedir. . Tümör hücrelerinin intravazasyonu, uzak organlara metastatik yayılımda yer alan anahtar bir süreçtir. Buna göre, antikoagülan varfarinin, dolaşımdaki tümör hücrelerinin ve akciğer metastazlarının sayısında önemli artışların eşlik ettiği meme tümörlerinde vasküler sızıntıyı arttırdığı gösterilmiştir238.

Sitokin-spesifik veya sitokin reseptör-spesifik terapötik ajanlar, birçok kanser türünde kavram kanıtı denemelerinde test edilmiştir; bununla birlikte paradoksal bulgular, dikkatli klinik uygulamanın ve moleküler mekanizmalarının daha fazla sorgulanmasının önemini vurgulamaktadır. Anti-IL-1 terapisinin98 bildirilen klinik faydalarına rağmen, IL-1, çeşitli bağlamlarda kanser immün gözetimi için esastır (ŞEKİL 4). İlk olarak, yerleşmiş tümörlerde immünojenik hücre ölümü, tümöre özgü T hücresi tepkilerini başlatan IL-1 salgılamak için bozulmamış enflamasyon mekanizmasına sahip DC'lerin aktivasyonu ile ilişkilidir239. Tersine, kemoterapötik ajanların antikanser etkileri, bir IL-1 -nötralize edici antikorun birlikte uygulanmasıyla azaltılır239.

İkinci olarak, IL-1 -STAT1-interferon düzenleyici faktör 1 (IRF1) ekseni, T yardımcı 9 (TH9) hücreleri tarafından IL-9 ve IL-21 üretimi için esastır; bir IL-1R antagonisti ile tedaviyi takiben tümöre sızan TH9 hücrelerinde Irf1, Il9 ve Il21 ekspresyonunun aşağı regülasyonu ile kanıtlanmıştır; bu yolun farelerde TH9 hücrelerinin antikanser fonksiyonları için çok önemli olduğu bulunmuştur240. Üçüncüsü, CRC'nin Apc tabanlı bir fare modelinde, epitel hücrelerinde ve T hücrelerinde IL-1R sinyali pro-tümorijenik etkilere sahipken, miyeloid hücreye özgü IL-1R sinyali, tümörü teşvik eden disbiyozu etkisiz hale getirir ve inflamasyon241. Dördüncüsü, meme kanserinin fare modellerinde, sistemik bir IL-1 -aracılı inflamatuar yanıtın, metastaz başlatan hücre farklılaşmasını ve uzak dokuların kolonizasyonunu önlediği ve IL-1R sinyal iletiminin inhibisyonunu önlediği gösterilmiştir. primer tümör bölgesi metastatik progresyona neden olur242.

Bu klinik öncesi bulgulara uygun olarak, yüksek seviyelerde IL-1 ifade eden meme kanserli hastaların, düşük IL-1 ifadesine sahip olanlardan daha iyi hayatta kalma sonuçlarına sahip olduğu bulunmuştur242. Benzer şekilde, birkaç farklı mantık dışı etki, bugüne kadar CSF1R'yi hedefleyen ajanlarla elde edilen hayal kırıklığı yaratan klinik sonuçları açıklayabilir. Örneğin, bir glioblastoma GEMM'sinde, CSF1R inhibisyonunun ardından devam eden makrofajlar, PI3K aktivasyonu yoluyla tümör nüksetmesini sağlayabilen insülin benzeri büyüme faktörü 1'i (IGF1) üretir12. Şaşırtıcı bir şekilde, CSF1R inhibisyonu ayrıca CAF'leri etkileyebilir ve özellikle bu hücrelerin, bir immün inhibitör devreyi başlatan granülosit spesifik kemokin CXCL1'i ifade etmesine neden olur243.

Farelerden alınan CRC'lerin tek hücre bazlı analizlerinden elde edilen ikna edici kanıtlar, CSF1R antagonizmasının enflamatuar F4/80hi miyeloid hücre popülasyonlarını tüketirken, pro-anjiyojenik ve immünosüpresif özelliklere sahip olanları koruduğunu göstermektedir13. Fare meme kanseri modellerinde, bir CCL2 antagonisti ile tedavi, kemik iliğinde enflamatuar monositleri tutarak TAM'lerin ve metastazların bolluğunu azaltır, ancak bu tür bir tedavinin kesilmesi, IL-6 ve VEGF'nin aracılık ettiği ölümcül bir geri tepme etkisi ile sonuçlanır. salgı244 .

Muhtemel bir şekilde, nötrofil hedefleme stratejileri ayrıca zayıf antikanser etkinliğine sahip olabilir çünkü nötrofiller belirli senaryolarda immün sistemi uyarıcı aktivitelere sahiptir245,246. Benzer şekilde, kompleman sistemi, monoklonal antikorlar, aşılar ve radyoterapi dahil olmak üzere çeşitli kanser tedavilerine verilen klinik yanıtları, kompleman hedefli terapötiklerle ilişkili riskleri hatırlatacak şekilde geliştirebilir221,247. CAF'lerin tükenmesi, örneğin PDAC248'in TME'sindeki düzenleyici T hücrelerinin bolluğunu artırarak, bağışıklıktan kaçmayı da indükleyebilir.

Antioksidanların, öncelikle pro-tümörijenik redoks sinyali ile etkileşime bağlı olarak antikanser etkiler gösterdiğine inanılmaktadır. Paradoksal olarak, bazı preklinik modellerde, antioksidan tedaviler, tümör baskılayıcıların etkisizleştirilmesi veya metabolik yeniden programlama249-252 yoluyla tümörün ilerlemesini ve metastazını hızlandırır ve klinik ortamda gözlemlenen sonuçları yansıtır143.

Kapsamlı moleküler kesişmeler ve karışma, hücresel uyum ve organa özgü bağlam göz önüne alındığında, tek bir immünomodülatör faktörü hedefleyen anti-inflamatuar tedavi, tümör gelişimine veya TME'nin yeniden modellenmesine yol açabilir. Birlikte, yukarıda tartışılan paradoksal bulgular, anti-enflamatuar tedavileri klinik kullanıma çevirirken özel dikkat göstermelidir.

Sonuçlar

Bugüne kadar birçok ilaç ve ilaç adayı, kanser gelişimini ve ilerlemesini besleyen inflamatuar durumları azaltmak için hem preklinik hem de klinik olarak kullanılmıştır. Çok sayıda preklinik çalışma, sonunda kliniğe ulaşan daha yenilikçi anti-inflamatuar kanser tedavilerine yol açması gereken kanser, inflamasyon ve bağışıklık arasındaki karmaşık etkileşimlerin altında yatan mekanizmalar hakkında bilgi sağlamıştır. Burada özetlenen ilerlemeler göz önüne alındığında, birlikte çalışan araştırmacılar ve onkologlar, kansere bağlı enflamasyonu engellemek için başarılı stratejiler geliştirebilmeli ve böyle bir yaklaşımı modern kanser tedavisinin temel dayanağı haline getirebilmelidir. Şimdiye kadar, anti-enflamatuar stratejilerin kanseri önlemede oldukça etkili olduğu kanıtlanmıştır ve aspirin gibi geleneksel ilaçlar, yeni ve çok daha sofistike hedefli tedavilere göre kanser ölümlerinde çok daha büyük bir azalmaya yol açmıştır. TME, araştırma araçları ve hayvan modellerine ilişkin gelişmiş anlayışımız göz önüne alındığında, önümüzdeki on yılda birkaç anti-inflamatuar tedavinin kliniğe ilerleyeceğinden ve kanseri önlemede veya tedavi etmede etkili olduğunu kanıtlayacağından umutluyuz.

Kanser ve enflamasyon arasındaki sayısız ve çeşitli bağlantıların tümü, özellikle 'iltihap' kavramı viral, bakteriyel ve mantar enfeksiyonlarını içerecek şekilde genişletildiğinde, terapötik fırsatlar sunar. Bununla birlikte, bir anti-enflamatuar ajanın klinik kullanıma dönüştürülmesinin her adımında çok sayıda engel ve belirsizlik devam etmektedir. İlk olarak, preklinik modellerde tanımlanan enflamatuar fazlalıkların hedeflenebilir ve ilaç uygulanabilir olup olmadığı belirsizliğini koruyor. İkincisi, TME'nin heterojenliği ve plastisitesi, tek bir sitokini ve hatta tek bir hücre tipini hedeflemede problemler sunar. Bozulmuş negatif geri besleme döngülerinin ve telafi edici yolların aktivasyonunun etkilerini tahmin etmek de zordur. Üçüncüsü, kanserli hastaların tipik olarak geleneksel tedavilere atandığı göz önüne alındığında, terapi direncinden veya olumsuz olaylardan sorumlu olan daha spesifik inflamatuar hedeflerin belirlenmesine ihtiyaç vardır.

Dördüncüsü, diğer hedefe yönelik tedavilerin aksine, anti-inflamatuar ajanların seçimi ve bunların antikanser etkilerinin değerlendirilmesi için klinik olarak uygulanabilir biyobelirteçler eksiktir. Beşincisi, hastanın yaşı ve mikrobiyotası gibi endojen faktörlerin enflamatuar yanıtların büyüklüğü ve anti-enflamatuar tedavilerin sonuçları üzerindeki etkileri henüz belirlenmemiştir253,254. Özellikle, mikrobiyota bileşiminin immünoterapi etkinliğini etkilediği gösterilmiştir, bu da mikrobiyal müdahalelerin kanseri önleme veya tedaviyi iyileştirmek için potansiyel olarak kullanılabileceğini düşündürmektedir255,256. İltihap önleyici tedaviler için terapötik bir paradigmanın tanımlanması zorunlu olarak, optimize edilmiş farmasötik programların yanı sıra uygun hayvan modelleri ve klinik deney tasarımları gerektirecektir. Ek olarak, çoklu omik, tek hücreli ve/veya uzamsal tabanlı teknolojiler kullanan bütünleştirici yüksek çözünürlüklü analizler, yerel terapötik tepkiler ve anti-inflamatuar tedavilerin kesin hücresel ve moleküler sonuçları hakkında daha derin bilgiler sağlamalıdır. Son olarak, immünoterapi çağında kişiselleştirilmiş, çok ajanlı, anti-inflamatuar rejimlerin konuşlandırılması muhtemelen kanseri tedavi etmenin başka bir anahtarıdır.

Ek materyal

Ek materyal için PubMed Central'daki Web versiyonuna bakın.

teşekkürler

Yazarların çalışmaları, Çin Ulusal Anahtar Araştırma ve Geliştirme Programı (2016YFC0905900 - BS), Ulusal Doğa Bilimleri Vakfı Devlet Anahtar Programı (81930086 - BS; 81871970 ve 81672801 - JH) ve ABD NIH tarafından sağlanan hibelerle desteklenmektedir. (U01AA027681, R01CA211794, R01CA234128, P01CA128814, R01CA198103 ve MK'ye Tower Cancer Research Grant). JH'nin çalışmaları, Sun Yat-sen Üniversitesi'nin Yüz Yetenek Programı tarafından da desteklenmektedir. Bu incelemedeki rakamlar, Dr Haiyan Zhang'ın (Sun Yat-sen Üniversitesi Kanser Merkezi) yardımıyla hazırlanmıştır.

Referanslar

1. Greten FR & Grivennikov SI Enflamasyon ve kanser: tetikleyiciler, mekanizmalar ve sonuçlar. Bağışıklık 51, 27–41 (2019). [PubMed: 31315034]

2. Grivennikov SI, Greten FR & Karin M Bağışıklık, iltihaplanma ve kanser. Hücre 140, 883–899 (2010). [PubMed: 20303878]

3. Balkwill F & Mantovani A Enflamasyon ve kanser: Virchow'a geri mi dönelim? Lancet 357, 539–545 (2001). [PubMed: 11229684]

4. Diakos CI, Charles KA, McMillan DC & Clarke SJ Kansere bağlı inflamasyon ve tedavi etkinliği. Lancet Oncol. 15, e493–e503 (2014). [PubMed: 25281468]

5. Yang JD ve ark. Hepatoselüler karsinomaya küresel bir bakış: eğilimler, risk, önleme ve yönetim. Nat. Rahip Gastroenterol. Hepatol 16, 589–604 (2019). [PubMed: 31439937]

6. Brisson M ve ark. HPV aşılamasının ve servikal taramanın serviks kanserinin ortadan kaldırılması üzerindeki etkisi: 78 düşük gelirli ve düşük-orta gelirli ülkede karşılaştırmalı bir modelleme analizi. Lancet 395, 575–590 (2020). [PubMed: 32007141]

7. Bosetti C, Santucci C, Gallus S, Martinetti M & La Vecchia C Aspirin and the risk of kolorektal ve diğer sindirim sistemi kanserleri: 2019'a kadar güncellenmiş bir meta-analiz. Ann. Oncol 31, 558–568 (2020). [PubMed: 32272209]

8. Chapelle N, Martel M, Toes-Zoutendijk E, Barkun AN & Bardou M Klinik uygulamadaki son gelişmeler: ortalama riskli popülasyonda kolorektal kanser kemoprevansiyonu. Bağırsak 69, 2244–2255 (2020). [PubMed: 32989022]

9. Shi Y ve ark. Pankreas kanseri tedavisi ve izlenmesi için LIF aracılı parakrin etkileşimini hedefleme. Doğa 569, 131–135 (2019). [PubMed: 30996350]

10. Calcinotto A ve ark. Miyeloid hücreler tarafından salgılanan IL-23, kastrasyona dirençli prostat kanserine neden olur. Doğa 559, 363–369 (2018). [PubMed: 29950727]

11. Ahern E, Smyth MJ, Dougall WC & Teng MWL Antitümör bağışıklığında RANKL-RANK ekseninin rolleri - terapi için çıkarımlar. Nat. Rahip Clin. Oncol 15, 676–693 (2018). [PubMed: 30232468]

12. Bıldırcın DF ve diğerleri. Tümör mikroçevresi, gliomalarda CSF-1R inhibisyonuna karşı kazanılmış direncin temelini oluşturur. Science 352, aad3018 (2016). [PubMed: 27199435]

13. Zhang L ve ark. Tek hücreli analizler, kolon kanserinde miyeloid hedefli tedavilerin mekanizmalarını bilgilendirir. Hücre 181, 442–459.e29 (2020). [PubMed: 32302573]

14. Galon J & Bruni D Tümör immünolojisi ve tümör evrimi: iç içe geçmiş geçmişler. Bağışıklık 52, 55–81 (2020). [PubMed: 31940273]

15. Shalapour S & Karin M Pas de deux: kansere bağlı enflamasyonla anti-tümör bağışıklığının kontrolü. Bağışıklık 51, 15–26 (2019). [PubMed: 31315033]

16. Hanahan D & Weinberg RA Kanserin ayırt edici özellikleri: gelecek nesil. Hücre 144, 646–674 (2011). [PubMed: 21376230]

For more information:1950477648nn@gmail.ocm