SARS-CoV-2 Enfeksiyonu Nörodejenerasyona ve Parkinson Hastalığına Yol Açabilir mi? Bölüm 2

3.2. SARS-CoV-2 Nöropatoloji

Genel olarak, COVID-19 otopsi vakalarının nöropatolojik özellikleri yaygın ödem, mikroglia ve astrositlerin aktivasyonuyla birlikte gliozis, iskemik lezyonlar, intrakraniyal kanamalar, arteriyoskleroz, hipoksik-iskemik hasar, ensefalit/menenjit ve yaygın inflamasyondur [34,35 ]

Yaygın ödem, yorgunluk, sığ nefes alma, baş ağrısı, baş dönmesi vb. gibi bir dizi fiziksel belirtiye neden olabileceğinden, insanlar genellikle bunun hafıza üzerindeki etkisini görmezden gelir. Bazı çalışmalar, beyin fonksiyonlarını ve kan dolaşımını etkilediği için ödem semptomlarının insanlarda sıklıkla zayıf hafızaya yol açtığını bulmuştur.

Öncelikle yaygın ödemin ne olduğunu anlamamız gerekiyor. Vücuttaki fazla sıvının neden olduğu bir durumdur. Kardiyovasküler hastalık, böbrek sorunları, karaciğer hastalığı veya bazı ilaçlardan kaynaklanabilir. Yaygın ödemin belirtileri arasında genel ödem, el ve ayak bileklerinde şişme, karın ödemi vb. yer alır.

Araştırmalar, ödem semptomlarının insanların beyninde bir dizi reaksiyona neden olabileceğini, bunun da bilişsel yeteneklerde ve hafızada azalmaya yol açabileceğini gösteriyor. Örneğin ödem belirtileri beyinde iskemi ve hipoksemiye neden olabilir, bu da beyindeki sinir hücrelerinin ölümüne yol açabilir ve sonrasında kişilerin bilişsel işlevlerini etkileyebilir. Aynı zamanda ödem belirtileri insan vücudunda büyük miktarda sıvının birikmesine neden olur, bu da tuzların, hormonların ve diğer maddelerin dengesini etkileyerek kişinin bilişsel yeteneğini ve hafızasını daha da etkiler.

Ancak olumlu düşünceleri dahil etmek, yaygın ödemin olumsuz etkilerini iyileştirmemize ve böylece hafızamızı geliştirmemize yardımcı olabilir. Örneğin, makul bir diyet ve orta derecede egzersiz gibi sağlıklı bir yaşam tarzı yoluyla ödem semptomlarını iyileştirebiliriz. Ayrıca derin nefes alma, yoga ve meditasyon gibi duyguları düzenlemeye yönelik bazı teknikler de ödem semptomlarını azaltmamıza ve dolayısıyla hafızayı geliştirmemize yardımcı olabilir.

Ayrıca okuma, yeni şeyler öğrenme, entelektüel oyunlar oynama gibi bazı bilişsel eğitimlerle de hafızayı geliştirebiliriz. Bu egzersizler düşüncemizi ve konsantrasyonumuzu geliştirmemize, dolayısıyla ödem semptomlarının olumsuz etkilerini iyileştirmemize yardımcı olabilir.

Yaygın ödem insanların hafızasını etkiler ancak olumlu düşünme ve yaşam tarzıyla bu etkilerin üstesinden gelebiliriz. Bu çabalar sayesinde sağlıklı bir vücuda ve keskin bir hafızaya sahip olabilir, yaşam kalitemizi artırabilir, daha doyumlu ve mutlu olmamızı sağlayabiliriz. Belleği geliştirmemiz gerektiği görülebilir ve Cistanche Deserticola hafızayı önemli ölçüde geliştirebilir, çünkü Cistanche Deserticola'nın antioksidan, antiinflamatuar ve yaşlanma karşıtı etkileri vardır, bu da beyindeki oksidasyonu ve inflamatuar reaksiyonları azaltmaya yardımcı olabilir, böylece beyni korur. sinir sisteminin sağlığı. Ek olarak, Cistanche Deserticola sinir hücrelerinin büyümesini ve onarımını da teşvik edebilir, böylece sinir ağlarının bağlantısını ve işlevini geliştirebilir. Bu etkiler hafızayı, öğrenmeyi ve düşünme hızını artırmaya yardımcı olabilir ve ayrıca bilişsel işlev bozukluklarının ve nörodejeneratif hastalıkların gelişimini de önleyebilir.

Beyin fonksiyonunu iyileştirmenin yollarını bilin'e tıklayın

Şiddetli COVID-19 hastası olan hastalarda nöron sayısında bir azalma ve aktif mikroglial hücrelerin ve astrositlerin sayısında bir artışın yanı sıra qPCR ile ölçülen proinflamatuar sitokinlerin daha yüksek seviyeleri görüldü [36].Hematojen istila hipoteziyle eşleşme beyne, Paniz-Mondolfiet ark. COVID-19'li bir hastada virüsü kapiler endotelde ve frontal lob dokusundaki nöronlarda tespit etti-19 [11,37].

Virüs in vivo glial hücrelerde gözlenmedi [11]. Başka bir grup benzer şekilde SARS-CoV-2'nin, kan damarlarının düz kas hücrelerinde ifade edilen ACE2- reseptörü ile CNS endotel hücrelerini tercih ettiğini buldu [38 ]

Dokuz COVID-19 otopsi vakasından beşinde küçük damar hastalığı tespit edildi; ancak SARS-CoV-2 immünohistokimya kullanılarak yalnızca bir vakada tespit edildi [39]. Beyindeki SARS-CoV-2'nin PCR kullanılarak tespiti de aynı derecede zordu; en yüksek viral yük koku alma soğanında belgelenirken, SARS-CoV-2 PCR substantianigra'da tekrar tekrar negatifti [30,34,40].

Bununla birlikte, genel olarak viral ensefalitlerde viral varlığı nadiren tespit edilir (örneğin, herpesvirüs, arbovirüs veya enterovirüs kaynaklı ensefalitte) [6].COVID-19 otopsi vakalarının beyinleri, koku alma soğanında mikroglial aktivasyon gösterdi. , frontal korteks, hipokampus ve en belirgin olarak beyin sapında, lenfositler ise aktive edilmemiş gibi görünmektedir [39].

İlginçtir ki, COVID-19 sırasında deliryum öyküsü olan hastaların hipokampusta daha fazla mikroglial aktivasyon gösterdiği görülmüştür [39]. Sepsisli ve sepsissiz hastaların nöropatolojik olarak ayırt edilememesi, nöropatolojinin septik hastalık sırasında sitokin fırtınasına ikincil olarak geliştiği yönündeki yaygın hipotezle çelişmektedir [39].

3.3. SARS-CoV-2 Nöroinflamasyon/Biyobelirteçler

SARS-CoV-2'nin CNS'yi istila ederek beyin üzerindeki doğrudan etkisinin yanı sıra, hastalığın seyrindeki sistemik değişikliklere bağlı olarak serebral fonksiyonlar üzerindeki ikincil etkileri de geniş çapta tartışılmaktadır.

Beyin dokusu, biyosıvılar ve sistem reaksiyonu üzerinde yapılan incelemeler, COVID-19 tarafından tetiklenen bir (nöro-)inflamatuar yanıt gösterdi. Akut COVID-19 sırasında kanda birden fazla sitokinin yükseldiği, bununla birlikte artan seviyelerde beyin omurilik sıvısında (BOS) proinflamatuar belirteçler saptanmamıştır [41]. IL-4, IL-10, IL-6 ve IL1'in serum seviyeleri, COVID-19 hastalarında yükselmişti [33,42,43]. IL-1- ve IL-6'nin nöroinflamasyonu tetiklediği bilinmektedir [9].

SARS-CoV-2 antikorları, COVID-19 hastalarının BOS'unda sıklıkla tespit edildi, ancak bu, intratekal antikor üretimini kanıtlamaz [41,44,45]. Virüsün BOS'tan PCR yoluyla saptanması çoğu durumda imkansızdı [41,44,45].

Yalnızca birkaç yazar, şiddetli serebral semptomları olan hastalarda BOS'tan alınan SARS-CoV-2 PCR'de ara sıra pozitif sonuçlar tanımlamıştır [46-48].

CNS lezyonlarını gösteren belirteçlerin analizi, orta ila şiddetli COVID{0}} hastalarının plazmasında yüksek seviyelerde nörofilament hafif zincir (NfL) ve glial fibriler asidik protein (GFAP) ortaya çıkardı [17,49]. Ek olarak, şiddetli COVID-19 hastası olan sekiz hastadan üçünde kan-beyin bariyerinde bozulma belirtileri vardı, birinde spesifik bir intratekal antikor sentezi vardı ve dördünde BOS'ta 14-3-3 pozitifti [44].

The data on CSF pleocytosis are controversial so far. A case series of 15 patients and a review summarizing CSF white blood cell counts of 409 COVID-19 patients with neurological symptoms observed frequent pleocytosis (defined as >5 hücre/μL) 15 vakanın %36'sında ve 409 vakanın %17'sinde [30,50].

Öte yandan, COVID-19 ve ensefalopati veya nöbet geçiren 13 hastadan oluşan bir vaka serisi, yalnızca bir vakada BOS pleositozu bildirmiştir; bu, 18 COVID-19 hastası ve dört vakada pleositozu keşfeden nörolojik komplikasyonları olan bir çalışmaya benzer. ve dördünün de muhtemelen kan kontaminasyonundan kaynaklandığını bildirmiştir [51,52].

Sun ve ark. nöronlarla zenginleştirilmiş hücre dışı keseciklerin yükünü araştırdı ve ilginç bir şekilde, olası nörodejeneratif süreçlere işaret eden, COVID-19 hastalarında yüksek NfL, amiloid-, nörogranin, tau ve fosforile tau buldu [42].

Bölüm 1'deki (Bölüm 3) mesajları eve götürün:1. Geçmişte diğer insan koronavirüsleri (HCov-OC43, Hcov-229E, SARS-CoV, MERS-Cov) için de gösterildiğinden, SARS-CoV-2'nin nörotropik olabileceği muhtemeldir.2.

SARS-CoV-2 nöroinvazyonunun üç olası yolu vardır: Koku alma siniri yoluyla transnöronal yol, vasküler endotel veya geçirgen bir kan-beyin bariyeri yoluyla hematojen yol ve bağışıklık hücrelerinin sızmasıyla oluşan "Truva atı mekanizması" ve daha sonra diyapedez yoluyla CNS'ye istila.3. Nöropatolojik olarak SARS-CoV-2, CNS'nin farklı alanlarında mikroglial aktivasyona yol açar.4. SARS-CoV-2, çeşitli sitokinlerin (örneğin, IL-1, IL-6) serum seviyelerinin artması ve BOS'ta CNS lezyonlarını gösteren NfL ve GFAP gibi yüksek belirteçler ile nöroinflamatuar bir yanıtı tetikler.

4. Bölüm 2

Viral Enfeksiyon ve Nörodejenerasyon

COVID{0}} salgınının yanı sıra, diğer viral enfeksiyonları nörodejeneratif hastalıklarla, özellikle de PH ve AD ile ilişkilendiren geniş (epidemiyolojik) kanıtlar vardır ve bunlar, sonraki bölümlerde incelenecektir.

Viral enfeksiyonların nörodejenerasyonu teşvik edebileceği fikri ilk olarak 20. yüzyılın başında İspanyol gribi salgınından sonra ensefalit letargika ile ortaya çıkmıştır [53]. O zamandan bu yana, enfeksiyonlar ile nörodejeneratif hastalıklar arasında bir bağlantı olduğu defalarca varsayılmıştır. 287.773 Parkinson hastası ve 7.102.901 kontrolün meta-analizi, geçmişte enfeksiyon bildirmiş bireylerin Parkinson riskinin yüksek olduğunu ortaya çıkarmıştır (olasılık oranı, 1.20) [54].

Bu etki öncelikle bakteriyel enfeksiyonlara atfedilebilir [54]. Buna paralel olarak, daha yeni bir araştırma, PH hastalarının kanında farklı virüslere ve bakterilere karşı daha fazla antikorun varlığıyla tanımlanan "daha yüksek bulaşıcı yük" bulmuştur [55]. Daha spesifik olarak, VZV enfeksiyonundan sonra PD riskinin arttığı (düzeltilmiş tehlike oranı, 1.17) ve PD hastalarının daha sıklıkla EBV için seropozitif olduğu gösterilmiştir [56,57].

HSV-1 enfeksiyonunun AD gelişimi için olduğu gibi, HCV de PD için iyi bilinen bir risk faktörüdür [58-61]. Ensefalit uyuşukluğunun Parkinson fenotipine sahip olması nedeniyle grip virüsleri PD ile bağlam içine getirilmiş ve bir influenza virüsü önerilmiştir. İspanyol gribinin bulaşıcı ajanı olarak [53].

Ayrıca H1N1 enfeksiyonu, vahşi tip farelerde kronik nöroinflamasyonun bir işareti olarak kalıcı mikrogliaaktivasyona yol açmıştır [62]. H5N1 buna uygun olarak farelerde mikroglial aktivasyona ve -sinüklein agregasyonuna yol açmış ve bu da PH'nin patolojik işareti olarak kabul edilen substantia nigra'daki dopaminerjik nöronların kaybına yol açmıştır [63]. Ayrıca, Parkinson hastalarının substantia nigra'sında ölüm sonrası influenza A virüsü tespit edildi [64].

Danimarka Ulusal Hasta Kayıt Defteri'nden alınan verileri kullanan yeni bir vaka kontrol çalışması, grip tanısının on yıl sonrasına kadar Parkinson gelişimi ile ilişkili olduğunu ortaya çıkardı (olasılık oranı 1,73) [65].

Bu nedenle, influenza virüsleri ile PD arasında güçlü bir ilişki olduğundan şüphelenilmektedir ancak bunun daha fazla açıklığa kavuşturulması gerekmektedir. Japon ensefalit virüsü, akut hastalık sırasında parkinson fenotipine neden olur, ancak viral enfeksiyondan üç ila beş yıl sonra substantia nigra'da MRI lezyonları ile kalıcı parkinsonizm bile gözlemlenmiştir [66 .Batı Nil virüsü ayrıca akut enfeksiyon sırasında parkinsonizme neden olabilir.

Ölüm sonrası çalışmalarda Batı Nil Virüsü ile enfekte hastalarda yüksek β-sinüklein düzeyleri tespit edilmiştir [57,67,68]. Batı Nil enfeksiyonundan sonra -sinüklein nakavt fare modelinde -sinükleinin fonksiyonu hakkında ilginç bir hipotez geliştirildi [67].

Bu modelde -sinükleinin yokluğu, feci hastalık ilerlemesine yol açmıştır; bu da -sinükleinin viral enfeksiyona karşı koruyucu bir rol oynadığını düşündürmektedir [57,67]. Sinükleinin viral partikülleri bir hücresel savunma mekanizması olarak hapsettiği, enfeksiyondan sonra da devam ederek patolojik agregasyona ve ardından nörotoksik etkilere yol açtığı öne sürülmüştür.

Aynı mekanizma, HSV-1'yi hapsedebilen ve onun viral replikasyonunu ve girişini in vitro ve in vivo olarak inhibe edebilen -amiloid için de önerilmiştir [69,70]. HSV-1 enfeksiyonu, farklı in vitro ve in vivo araştırmalarda başta AD olmak üzere PD'de de bir hastalık risk faktörü olarak gösterilmiştir [71,72]. Akut HSV-1 veya HSV-2 enfeksiyonu olan 8362 hastayla yapılan retrospektif bir kohort çalışmasında, demans gelişme riskinin 2.{{8} kat arttığı rapor edilmiştir [60].

Valasiklovirin HSV-1 hastalarında AD'nin ilerlemesini yavaşlatıp yavaşlatamayacağını araştıran bir faz 2 çalışması şu anda devam etmektedir (clinicaltrials.gov NCT03282916) [70].

Edinilmiş bağışıklık sisteminin nörodejenerasyon gelişiminde rol oynadığını öne süren farklı çalışmalar vardır. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları, spesifik majör doku uyumluluk kompleksi II gen alellerinin Parkinson hastalığı ile bir ilişkisini bulmuştur ve Parkinson hastalarının T hücrelerinin -sinüklein epitoplarına tepki verdiği gösterilmiştir [73].

Başka bir grup, indüklenmiş pluripotent kök hücreleri (iPSC'ler) kullanan bir PD hücre kültürü modelinde Th17-T hücrelerinin PD patogenezine katkıda bulunduğunu gösterdi [74]. Son zamanlarda, Lewy cisimcikli demans hastalarının beyinlerinde T hücrelerinin Lewy cisimciklerine ve dopaminerjik nöronlara bitişik olduğu ve CD4+ T hücrelerinin fosforile edilmiş -sinüklein epitopuyla uyarılmasının IL-17 artışıyla sonuçlandığı bulundu. Üretim bir Yanıtın işareti olarak17-gelir [75].

Bölüm 2 (Bölüm 4):1'deki mesajları eve götürün. Çok sayıda epidemiyolojik çalışma, farklı (viral) enfeksiyonları PD ile ilişkilendirmektedir; çünkü belirli enfeksiyonları olan bireylerde PD riski yüksektir.

2. Protein-sinüklein, fizyolojik olarak viral partikülleri hapsederek bir enfeksiyon savunma mekanizması görevi görebilir, bu da patolojik agregasyona ve ardından nörotoksik PD etkilerine yol açabilir.

3. Edinilmiş bağışıklık sisteminin nörodejeneratif hastalıkların gelişiminde rol oynadığı, enfeksiyonların ve dolayısıyla bağışıklık sisteminin aktivasyonunun nörodejeneratif basamakları tetikleyebileceği hipotezini destekleyen bir şekilde giderek daha fazla öne sürülmektedir.

5. Bölüm 3

5.1. SARS-CoV-2'un Nörodejenerasyondaki Genel Etkileri

Viral nörotropizm ve nöroinflamasyonun daha önce tartışılan mekanizmaları, COVID-19 hastalığından sonra uzun süreli nörodejenerasyonun beklenmesinin gerekip gerekmediği sorusunu gündeme getirmektedir.

SARS-CoV-2 ve nörodejenerasyonda yer alan potansiyel olarak patojenik proteinler, farklı çalışmalarla ilişkilendirilmiştir. Spike protein reseptör bağlanma alanının, amiloid-, -sinüklein, tau, prion ve TDP-43 dahil olmak üzere heparin ve heparin bağlayıcı proteinlere bağlandığı ve bu proteinlerin nörodejenerasyonla sonuçlanan patolojik agregasyonunu başlatabildiği gözlenmiştir [76, 77].

Aynı mekanizma, amiloidin in vitro ve in vivo agregasyonunu katalize eden ve AD için iyi bilinen bir risk faktörü olan HSV-1 için de açıklanmıştır [76,78]. Son zamanlarda, viral partiküllerin (SARSCoV-2 spike proteini dahil) hücreler arası kargo transferini değiştirerek protopatik tohumların yayılmasını kolaylaştırdığı gösterilmiştir [79]. Virüsler, konakçının hücresel fonksiyonları üzerinde kontrolü ele geçirmek için otofajiye müdahale etmek ve otofajiye müdahale etmek gibi farklı stratejiler kullanır. nörodejeneratif hastalığın gelişiminde de rol oynayan mitokondriyal veya lizozomal fonksiyonlardır [80].

SARS-CoV-2, enfekte akciğer hücrelerinde otofajiyi, mitokondriyal ve lizozomal fonksiyonları değiştirir [81]. Ayrıca, konakçı hücrenin proteostazındaki viral değişiklikler, enfekte olmuş dokunun "yaşlanmasını" hızlandırabilir ve bu da daha sonra nörodejeneratif süreçleri hızlandırabilir. bunlar yaşlanan hücrelerde yaygındır [80].

Ferrosenesans, demirin neden olduğu DNA onarımının bozulmasına ve dolayısıyla nörodejenerasyona yol açan, hücrelerin demir aracılı erken yaşlanma sürecidir [82]. Viral yeteneklerin ilginç bir yönü, viral replikasyonu kolaylaştırmak için konakçı hücrelerde ferrosenesansın indüklenmesidir [82]. Bu veriler, SARS-CoV-2 enfeksiyonlarının nörodejeneratif basamakları teşvik eden değişiklikleri tetikleyebileceği fikrini desteklemektedir.

5.2. COVID-19 ve Parkinson Hastalığına Bağlı Olası Mekanizmalar

Bu bölümde, COVID-19 ile Parkinson hastalığının gelişimi arasındaki çeşitli bağlantılar ayrıntılı olarak ele alınmaktadır.

1985 yılında, farelerin fare hepatit virüsü (insan Coronaviridae'nin faregiller analoğu olarak tanımlanan) ile enfeksiyonunun, mildensefalite ve viral antijenlerin çoğunlukla çekirdek subtalamik ve substantia nigra'da birikmesine neden olduğu gözlendi [83].

Bu, bu bölgelerde daha sonra gliosise yol açtı ve bu da virüs ile PH/postensefalitik parkinsonizm arasında bir bağlantı olduğunu düşündürdü [83]. 1992 gibi erken bir tarihte, Parkinson hastalarının BOS'unda, kontrollerle karşılaştırıldığında Coronaviridae'ye karşı antikorların yüksek olduğu bulunmuştur [84]. Şu ana kadar, KOVİD-19 hastalığıyla zamanında korelasyon içinde olan PD başlangıcına ilişkin üç vaka raporu rapor edilmiştir; ancak açık bir nedensel bağlantı kurulamamıştır [85].

Progresipik parkinsonizm ve postensefalitik parkinsonizmi hatırlatan FDG-PET değişiklikleriyle birlikte COVID-19-ilişkili ensefalit gelişen iki hasta vakası yakın zamanda yayınlandı [86].COVID'in-19 katkıda bulunabileceği çeşitli mekanizmalar PH gelişimi daha önce gözden geçirilmiş ve tartışılmıştı: Nigrostriatal sistemdeki vasküler hasarlar daha sonra parkinsonizme yol açabilir [87].

Ayrıca, şiddetli COVID-19 ile ilişkili sitokin fırtınası, nöroenflamasyonu ve ardından nörodejenerasyonu tetikler [33,87]. Sistemik IL-6 seviyeleri, COVID-19'de yükselir ve küçük bir ileriye dönük gözlemsel çalışma, daha yüksek bir IL-6 seviyesinin, PH geliştirme riskinin artmasıyla ilişkili olduğunu ortaya çıkardı [88].

For more information:1950477648nn@gmail.com