Clostridium Innocuum Enfeksiyonuna İlişkin Vaka Kontrol Çalışması, Tayvan Ⅱ

Sonuçlar

Katılımcılar ve Demografik Bilgiler

MALDI-TOF kütle spektrometri sistemi ile 180 örnekte C. innocuum üremesi sağlandı. Bunlardan 22'sini klinik bilgiye erişim eksikliği nedeniyle ve 6'sını aynı örnekten (CI grubu) C. inoculum ve C. dif dosyasının eş zamanlı izolasyonu nedeniyle ileri analizin dışında bıraktık. Kontrol grubunu çalışma kriterlerine göre C. inoculum örnekleriyle eşleştirdik. Çalışma dönemi boyunca 1.134 C. difficile vakasından 304 vakayı kontrol (CD grubu) olarak kaydettik. Tüm kontrol vakaları teşhis yılı ve yaşına (+2 yıl) göre tam olarak eşleştirildi; 25 kontrol cinsiyet bakımından eşleşmedi. 456 olgunun ortalama hasta yaşı 66,7 idi ve hastaların %58,3'ü erkekti (Tablo 1). Her iki grup da yaş, cinsiyet ve Charlson Komorbidite İndeksi skoru açısından benzerdi (CI için 5.7 + 3.2 ve ÇH için 6.2 + 3.3). Her yaş grubunun alt grup analizi (<50, 50–60, 60–70, 70–80, and >80 yıl) da istatistiksel bir fark ortaya koymadı. Genel olarak 3'ü CI grubunda ve 5'i CD grubunda olmak üzere 8 pediatrik hasta çalışmaya alındı. Altta yatan sistemik hastalıklarla ilgili olarak, ÇH grubunda daha fazla kronik böbrek hastalığı olan hasta görüldü (%18,4'e karşı %30,9; p=0,005) (Tablo 1). Dikkat çekici bir şekilde, CI grubunda enfeksiyonu toplumda daha fazla hasta kaptı (%33,6'ya karşı %16,8; olasılık oranı [OR] 2,5, %95 GA 1,6-3,9; p<0.001) (Table 1).

BÖBREK HASTALIĞINA YENİ BİR BİTKİ

Hastalığın Özellikleri ve Şiddeti

Her iki grup arasında hastalık özelliklerinde dikkate değer farklılıklar gözlemledik. CI grubundakilerin bakteriyemi, karın içi enfeksiyon, safra yolu enfeksiyonu, deri ve yumuşak doku enfeksiyonu, pyospermi ve bakteriyel vajinit dahil olmak üzere EICI geliştirme riski 6,5 kat daha yüksekti (CI için %36,8, ÇH için %8,2) ; VEYA 6,5, %95 GA 3,9 –11.0;<0.001) (Table 1). On the contrary, most disease manifestations in the CD group were confined to the intestine and colon, mainly C. difficile–associated diarrhea. Most patients had antibiotic exposure 30 days before the CI or CD infection event. CD group showed a higher 30-day antibiotic exposure rate (95.1%) than the CI group (79.6%; p<0.001) (Table 2) and longer duration (mean 15.6 days, SD 8.3) than the CI group (mean 13.7 days, SD 8.6; p<0.001). Patients in the CD group received more penicillins, cephalosporins, carbapenems, and fluoroquinolones (Table 2).

Hastalığın ciddiyetine bakıldığında, her iki gruptaki hastaların çoğunun hastaneye yatırılması gerekti (CI grubunda %93,4 ve CD grubunda %97,7; p=0,03) (Tablo 1). ÇH grubundaki hastaların çoğunda bağırsak enfeksiyonları olmasına rağmen, ileus, bağırsak perforasyonu, klinik sepsis ve şok gibi gastrointestinal sistemle ilişkili komplikasyonlar CI grubunda (%26,3) ÇH grubuna (%11,2; OR 2,8, %95) göre daha sık ortaya çıktı. CI 1.7–4.7;<0.001). CI group also showed a higher rate of intensive care unit (ICU) admission (23.6% vs. 9.5%; OR 2.9, 95% CI 1.7–5.0; p<0.001) (Table 1). All the data indicated that the disease severity at the acute stage was more severe and invasive in the C. innocuum–infected patients. Furthermore, we saw no recurrence of infection in the CI group but a recurrence of infection in 4.9% of the CD group (p = 0.005).

Klinik bulgularda istatistiksel olarak anlamlı bir farklılık gözlemlemedik ancak C. inoculum enfeksiyonu olan hastalarda daha az ishal semptomu ve daha az ateş vardı. Laboratuvar test sonuçlarında, hastalarda anemi ÇH grubunda CI grubuna göre daha sık görüldü; hemoglobin sayıları CD'de 9,8 (2,0) g/dL ve CI'de 10,7 (2,4) g/dL idi (p<0.001) (Table 3). We observed no difference in other systemic inflammatory markers. A limited number of patients received colonoscopy examination, and we found no pseudomembranous colitis in the CI group 

Figür. Clostridioides difficile ve Clostridium innocuum hastalarının 30-gün (A), 90-gün (B) ve genel (C) hayatta kalma oranlarının Kaplan-Meier eğrisi, Tayvan. C. inoculum grubunda, 30-günlük hayatta kalma oranı %85,5, 90-günlük hayatta kalma oranı %84,2 ve genel hayatta kalma oranı %77,0 idi. 90-Günlük hayatta kalma oranı, C. difficile grubundan biraz daha yüksekti (log-sıra testinin p değeri=0.05), oysa 30-günlük ve genel hayatta kalma oranları, C. difficile grubundan biraz daha yüksekti 2 grup arasında anlamlı bir fark olduğunu göstermektedir.

Ölüm Oranına İlişkin Sonuç ve Risk Faktörleri

CI grubunda {{0}}günlük ölüm oranı %14,5'ti; 90-günlük oran %15,8, genel oran ise %23,0'dı. Her ne kadar 90-günlük ölüm oranı, Kaplan-Meier hayatta kalma analizinde anlamlı bir farkla (log-sıra testinin p-değeri=0.05) ÇH grubunda biraz daha yüksek olsa da, genel ölüm oranı 2 grup arasında istatistiksel olarak anlamlı bir fark göstermemektedir (Şekil). Lojistik regresyon kullanarak kronik böbrek hastalığını belirledik (OR 8,6, %95 CI 2,6–28,4; p<0.001), solid tumor (OR 3.5, 95% CI 1.0–12.0; p = 0.051), ICU admission (OR 7.3, 95% CI 2.4–21.9; p<0.001), and shock status (odds ratio 8.0, 95% CI 2.4–27.2; p<0.001) as 4 independent risk factors for both 30-day and overall mortality rates in the patients with C. innocuous infection. We identified 7 bacteremias caused by C. innocuum in this study. Two of those patients experienced septic shock, and 1 needed ICU hospitalization. The 30-day mortality rate for the 7 patients was 42.9% (3/7) and the 90-day was 57.1% (4/7).

Mikrobiyolojik Sonuç ve Antimikrobiyal Duyarlılık 152 C. inoculum izolatı arasında dışkı örneklerinden 96 (%63,2) izolat elde ettik; geri kalanı kandan (7), asitten (13), irin/apseden (16), yara/derin dokudan (16), safra suyundan (2), endoserviksten (1) ve meniden (1) geliyordu. CI grubunda çoğu asit ve irin/apse örneklerinden olmak üzere 18 polimer mikrobiyal enfeksiyon tespit ettik. C. inoculum izolatlarının (%36,8) C. difficile izolatlarından (%8,2) daha fazlası bağırsak dışı örneklerden elde edilmiştir (p<0.001) (Table 3), which is compatible with our clinical observation. We performed antimicrobial susceptibility testing on limited isolates. In the C. inoculum isolates, we observed the highest susceptibility rate for metronidazole (20/20, 100%) and ampicillin/sulbactam (21/21, 100%), followed by penicillin (35/44, 79.5%) and clindamycin 30/44 (68.2%).

Tartışma

Clostridium cinsi büyük ve heterojendir; içerir<200 species. Accurate species identification has been difficult. In recent years, several new species have been recognized and others reclassified using newer molecular diagnostic methods, such as 16S rRNA gene sequencing (24). Among the medically important Clostridium spp., C. perfringens is the predominant species isolated from cases of bacteremia. The severity of EICI varies; for bacteremia, the mortality rate was found to be 48%–52% by different studies (25–27). The risk factors for disease acquisition and death were related to an underlying immunocompromised condition such as hemodialysis, malignancy, immunosuppressant use, and Crohn's disease (25). The main portal of entry is the hepatobiliary and gastrointestinal tract. We believe this is also the case in C. innocuum because stool was a common source for the C. innocuum isolates and gastrointestinal tract–related complications were not uncommon in C. innocuum–infected patients.

Ha ve ark. tarafından yakın zamanda yapılan bir çalışma. (28) ayrıca C. inoculum'un Crohn hastalığı olan hastalarda bağırsaktan mezenterik dokuya yer değiştirebilen ve ayrıca sürünen yağ olarak bilinen adipogenezi ve lokal fibrozisi tetikleyebilen en yaygın bakterilerden biri olduğunu bulmuşlardır. Anaerobik clostridial türler arasında C. inoculum'un insan patojeni olarak uzun süredir göz ardı edildiğini bulduk. Çalışmamız, C. inoculum enfeksiyonunun klinik belirtilerini ve sonuçlarını tasvir eden bugüne kadarki en kapsamlı gözlemsel çalışmadır; Çoğu Clostridium türünden daha istilacı olmasının yanı sıra bağırsak enfeksiyonunu takiben daha fazla gastrointestinal sistem komplikasyonuna neden olabilir. C. inoculum enfeksiyonu ile ilişkili EICI vaka raporları Amerika Birleşik Devletleri, İspanya, Japonya ve Tayvan'da yayınlanmıştır (10,29-32) (Tablo 4). Gözlemlerimizle uyumlu olarak bakteriyemi ve karın içi enfeksiyon en sık görülen bulgulardı. Enfeksiyonların tümü altta yatan rahatsızlıkları olan hastalarda meydana geldi; Mortalite oranı (%20) bizim çalışmamızda (%23) gözlemlenene benzer olan bu hastaları tedavi etmek için uzun süreli antimikrobiyal tedavi gerekti. Nozokomiyal bir patojen olduğu bilinen C. difficile ile karşılaştırıldığında C. inoculum enfeksiyonlarının yaklaşık üçte biri toplumda meydana gelmiştir. Bu gözlem, C. inoculum'un C. difficile'den daha öldürücü ve rekabetçi olabileceğini göstermektedir.

Among the EICI, bacteremia is the most severe form of infection. In a recent study by Morel et al. (33), non–C. difficile Clostridium bacteremia requiring ICU hospitalization showed an aggressive clinical course and was usually life-threatening. The 28-day mortality rate was 55% and the 90-day mortality rate was 71% (33). This report is compatible with our findings of 30-day (42.9%) and 90-day (57.1%) mortality rates in CI bacteremic patients. Identifying C. inoculum infection is important because the microorganism expresses intrinsic resistance to vancomycin, because of the synthesis of peptidoglycan precursors with low affinity for vanvancomycin (MIC 4–16 mg/L) (8,26). Moreover, highly vancomycin-resistant strains (MIC >Bakterinin daha önce vankomisine maruz kalması durumunda 16 mg/L) gelişebilir (34). C. difficile enfeksiyonu için birinci basamak tedavi olarak oral vankomisin önerildiğinden, uygunsuz antimikrobiyal kullanımın neden olduğu tedavi başarısızlığını önlemek için C. inoculum'u diğer clostridial türlerden ayırmak önemli hale gelir. Antimikrobiyal duyarlılık testi sonuçlarımıza göre metronidazol ve klindamisin, C. inoculum enfeksiyonunun tedavisi için uygun seçenekler gibi görünmektedir.

Çalışmamızın temel kısıtlılığı retrospektif çalışma tasarımı ve kaçınılmaz eksik verilerdir. Standartlaştırılmış bir tıbbi kayıt formatının olmaması, tıbbi kayıtlarda benzer klinik açıklamalara sahip olan, özellikle antibiyotikle ilişkili ishal ve akut kolit gibi her vaka-hasta tanısını kesin olarak tanımlamamızı engelledi. Hastalar arasındaki tahmini başvuru ve teşhis oranlarının doğruluğunu potansiyel olarak tehlikeye atabilecek bazı objektif veriler mevcut değildi. Ancak eksik verilerin oranı küçük görünmektedir ve çalışmanın sonuçlarını önemli ölçüde etkilememelidir. İkincisi, kayıtlı hastalardan alınan C. inoculum izolatlarının tümü antimikrobiyal duyarlılık açısından test edilmemiştir ve bu test, minibüsle gelmeyi içermemektedir. Üçüncüsü, çalışma C.'nin vakumdaki hastalık oluşturma mekanizmasına ilişkin anlayışımızı geliştirmemektedir. C. inoculum, önceki çalışmamızda tanımladığımız lipopolisakkarit benzeri yapı gibi, gastrointestinal ve ekstraintestinal enfeksiyonlara neden olan benzersiz bir virülans mekanizmasına sahip olabilir (9). C. difficile aynı zamanda gram-negatif bakterilerdeki lipopolisakkarid ile benzer biyolojik aktiviteye sahip olan yüzey lipo karbonhidratını da içermektedir (35); bu hipotezin daha fazla deneysel doğrulamaya ihtiyacı vardır. Sonuç olarak, C. inoculum'un EICI ve gastrointestinal enfeksiyona neden olan, ciddi komplikasyon riski taşıyan ve immün sistemi baskılanmış hastalarda yüksek mortalite oranına sahip önemli bir Clostridium türü olduğu düşünülmelidir; doktorlar bunu klinik olarak tedavi edecek bir patojen olarak tanımalıdır. C. innocuum'un virülans mekanizmasını anlamak için daha fazla çalışmaya ihtiyaç vardır. C. inoculum'un kesin olarak tanımlanması, içsel vankomisin direnci nedeniyle hastalar için uygun ve zamanında antimikrobiyal tedaviyi yönlendirecektir.

Referanslar

1. Smith LD, King E. Clostridium innocuum, sp. n., insan enfeksiyonlarından izole edilen spor oluşturan bir anaerob. J Bakteriol. 1962;83:938–9. https://doi.org/10.1128/ jb.83.4.938-939.1962

2. Alexander CJ, Citron DM, Brazier JS, Goldstein EJ. Clostridium clostridioforme, Clostridium innocuum ve Clostridium ramosum'un klinik izolatlarının tanımlanması ve antimikrobiyal direnç paternlerinin, Clostridium perfringens'in klinik izolatlarıyla karşılaştırılması. J Clin Microbiol. 1995;33:3209–15. https://doi.org/10.1128/jcm.33.12.3209- 3215.1995

3. Stokes NA, Hylemon PB. Clostridium innocuum'un hücre ekstraktlarında delta 4-3-ketosteroid-5 beta-redüktaz ve 3 beta-hidroksisteroid dehidrojenazın karakterizasyonu. Biochim Biophys Acta. 1985;836:255–61. https://doi.org/ 10.1016/0005-2760(85)90073-6

4. Carlier JP, Sellier N. Fusobacterium türleri ve Clostridium innocuum tarafından üretilen kısa zincirli hidroksi asitlerin gaz kromatografisi kütle spektrometresi ile tanımlanması. J Chromatogr A. 1987;420:121–8. https://doi.org/10.1016/ 0378-4347(87)80161-5

5. Johnston NC, Goldfine H, Fischer W. Clostridium inoculum'un taksonomik durumunun değerlendirilmesine temel oluşturan yeni polar lipit bileşimi. Mikrobiyoloji (Okuma). 1994;140:105–11. https://doi.org/10.1099/13500872-140-1-105

6. Li Y, Shan M, Zhu Z, Mao X, Yan M, Chen Y ve diğerleri. MALDI-TOF MS'nin anaerobik bakterilerin hızlı tanımlanmasına uygulanması. BMC Enfeksiyon Dis. 2019;19:941. https://doi.org/10.1186/s12879-019-4584-0

7. Cutrona AF, Watanakunakorn C, Schaub CR, Jagetia A. Clostridium innocuum endokardit. Clin Infect Dis. 1995;21:1306–7. https://doi.org/10.1093/clinids/21.5.1306

8. Chia JH, Wu TS, Wu TL, Chen CL, Chuang CH, Su LH, ve diğerleri. Clostridium innocuum, antibiyotiğe bağlı ishale neden olabilen, vankomisine dirençli bir patojendir. Clin Microbiol Enfekte. 2018;24:1195–9. https://doi.org/ 10.1016/j.cmi.2018.02.015 9. Chia JH, Feng Y, Su LH, Wu TL, Chen CL, Liang YH ve diğerleri. Clostridium innocuum, ekstraintestinal clostridial enfeksiyon için vankomisine dirençli önemli bir patojendir. Clin Mikro biyol Enfekte. 2017;23:560–6. https://doi.org/10.1016/ j.cmi.2017.02.025 10. Castiglioni B, Gautam A, Citron DM, Pasculle W, Goldstein EJC, Strollo D, ve diğerleri. Böbrek nakli alıcısında gaz oluşumuyla birlikte enfekte hematoma sekonder Clostridium innocuum bakteriyemisi. Transpl Infect Dis. 2003;5:199–202. https://doi.org/10.1111/ j.1399-3062.2003.00037.x

11. David V, Bozdoğan B, Mainardi JL, Legrand R, Gutmann L, Leclercq R. Clostridium inoculum NCIB 10674'te vankomisine karşı içsel direnç mekanizması. J Bacteriol. 2004;186: 3415–22. https://doi.org/10.1128/JB.186.11.3415-3422.2004 12. Peng Z, Ling L, Stratton CW, Li C, Polage CR, Wu B, ve diğerleri. Clostridium difficile enfeksiyonlarının tanı ve tedavisindeki gelişmeler. Ortaya Çıkan Mikroplar Bulaşır. 2018;7:15. https://doi.org/10.1038/s41426-017-0019-4 13. Jewkes J, Larson HE, Price AB, Sanderson PJ, Davies HA. Yetişkinlerde akut ishalin etiyolojisi. Bağırsak. 1981;22:388–92.https://doi.org/10.1136/gut.22.5.388

14. McDonald LC, Gerding DN, Johnson S, Bakken JS, Carroll KC, Coffin SE, ve diğerleri. Yetişkinlerde ve çocuklarda Clostridium difficile enfeksiyonuna yönelik Klinik Uygulama Kılavuzları: Amerika Bulaşıcı Hastalıklar Derneği (IDSA) ve Amerika Sağlık Hizmeti Epidemiyolojisi Derneği (SHEA) tarafından 2017 güncellemesi. Clin Infect Dis. 2018;66:987–94. https://doi.org/10.1093/cid/ciy149