İnsan Çalışmalarında Oral Skuamöz Hücreli Karsinomda Flavonoidlerin Kemopreventif Potansiyeli

Soyut

Beslenme epidemiyolojisinden elde edilen kanıtlar, düzenli meyve ve sebze tüketimi ile belirli kanser türlerini geliştirme riski arasında ters bir ilişki olduğunu göstermiştir. Buna karşılık, preklinik çalışmalar, bitkisel gıdaların sağlığı geliştirici etkilerini, birçok biyolojik aktiviteleri aracılığıyla bazı fitokimyasal gruplara bağlamıştır. Bu ankette, insan oral karsinogenezinde flavonoidlerin ve flavonoid açısından zengin gıdaların kemopreventif potansiyelini kısaca inceliyoruz. Klinik çalışmalardan ve epidemiyolojik çalışmalardan elde edilen verilerin yetersiz olmasına rağmen, in vitro/in vivo araştırmalarla karşılaştırıldığında, epigallocatechin gallate (EGCG) ve antosiyaninler için yüksek düzeyde kanıt bildirilmiştir. Sırasıyla yeşil çay ve siyah ahudududa bol miktarda bulunan bu flavonoidler, insan ağız kanserinde umut verici kemopreventif ajanları temsil eder.

Cistanches herba ve Cistanche çayı için tıklayın

1. Giriş

Meyveler, sebzeler, baklagiller ve tam tahıllar açısından zengin beslenme alışkanlıkları, özellikle kardiyovasküler hastalıklar ve belirli kanser türleri gibi kronik dejeneratif bozuklukların riskinin azalmasıyla önemli ölçüde ilişkilendirilmiştir [1,2]. Bitkisel gıdaların sağlığı geliştirici etkileri, ikincil metabolitlerdeki içeriklerine atfedilmiştir. Bu fitokimyasallar biyolojik aktiviteleri ile hem sağlıklı hem de hastalıklı hücrelerde farklı moleküler ve biyokimyasal hedeflere sahiptir. Antioksidan, anti-inflamatuar, antimikrobiyal, pro/anti-apoptotik ve vazodilatör aktiviteler, antikanser, kardiyo- ve nöro-koruyucu etkilerinden sorumlu bitkisel doğal ürünlerin özelliklerinden sadece bazılarıdır [3].

Bitki dokuları ve sonuç olarak bitkisel gıdalar, fenilpropanoidler, izoprenoidler ve alkaloidler dahil olmak üzere yüzlerce biyoaktif ikincil metabolit içerir [4]. Bunlar arasında, fenilpropanoidler, bu metabolitler açısından zengin diyetlere atfedilen sağlık yararlarını belirlemek için özellikle son yirmi yılda araştırılmıştır. Sadece algler ve bazı mikroorganizmalar dahil olmak üzere bitkiler, serbest aromatik amino asitler olan fenilalanin veya tirozinden fenilpropanoidleri sentezleyebilir. Biyosentezlerindeki anahtar enzim, Phe'nin deaminasyonundan sorumlu olan fenilalanin amonyak liyazdır ve bu nedenle, alkaloitlerin aksine, fenilpropanoidler, C, H ve O içeren üçlü ürünlerdir. Hidroksibenzoatlar, hidroksisinamatlar, kumarinler, lignanlar, lignin, ve polifenoller, fenilpropanoidlerin ana gruplarıdır.

Bu nedenle, polifenoller terimi fenilpropanoidlerle eşanlamlı değildir, ancak sırasıyla flavonoidler, stilbenler (resveratrol dahil) ve proantosiyanidinler (veya yoğunlaştırılmış tanenler) olarak ayrılan geniş bir fenilalanin türevleri grubunu ifade eder [5]. Flavonoid temel kimyasal yapı, üç halkada (C6–C3–C6) düzenlenmiş 15 karbon atomundan oluşan bir iskelet olan flavan çekirdeğidir: üç karbon atomlu bir heterosiklik halka, bir oksijen ile bağlanan iki aromatik halka (A ve B). - piran halkası (C) içeren. Flavonoidlerin ana sınıfları (flavonoller, flavanoller, flavonlar, flavanonlar, izoflavonlar ve antosiyanidinler) C halkasının oksidasyon ve doygunluk seviyelerinde farklılık gösterirken, bir sınıf içindeki tek tek bileşikler A ve B halkalarının ikame modelinde farklılık gösterir ( Şekil 1).

Flavonoller temel olarak kaempferol, kuersetin ve mirisetin aglikonları (bir karbonhidrat parçasına bağlı değildir) içerirken, flavan-3-oller (veya flavonoller) kateşin epimerleri [( artı )-kateşin ve (-)-epikateşin], monomerik olan kateşin epimerleri sağlar. proantosiyanidin biyosentezi için birimler. Flavanonlar, esas olarak aglikonlar hesperetin ve naringenin ile temsil edilen turunçgil meyvelerinin (Citrus cinsi) tipiktir, apigenin ve luteolin ise geniş çapta dağılmış flavonlardır. Soya genistein ve daidzein içeren bir fitoöstrojen grubu olan izoflavonlar, B halkası 2 yerine 3 konumunda olan Fabaceae ailesinin önemli bileşenleridir. Antosiyanidinler, bitki tegumental dokularında en bol bulunan pigmentlerdir. Esas olarak şekerlere (glikonlar), hidroksisinamatlara veya organik asitlere bağlı olan konjuge türevleri, antosiyaninler, çiçeklere, meyvelere ve diğer bitki organlarına mavi, koyu mavi, mor, kırmızı ve mor tonlar veren suda çözünür pigmentlerdir. Antosiyaninler yapısal olarak, hidroksil gruplarının sayısı ve konumu ve metilasyon derecesi temelinde farklılaşan altı aglikon/antosiyanidin – malvidin, siyanidin, delphinidin, peonidin, pelargonidin ve petunidin- üzerine kuruludur [6].

Ağız boşluğu kanseri, en yaygın ve ölümcül baş ve boyun malignitelerinden biridir. Genel insidans, bu hastalıkları, yüksek nüks riski (yüzde 20 - yüzde 30) ve beş yıllık sağkalım oranı yüzde 50'den az olan, dünya çapında altıncı daha yaygın kanser türü olarak kabul etmeye izin verir [7,8]. Bölgesel lenf nodu metastazı ve loko-bölgesel relaps, hastaların zayıf sağkalım oranlarından sorumlu ana faktörlerdir [7,8]. Baş ve boyun kanserleri genellikle gırtlak ve farinkste gelişse bile, vakaların yaklaşık yüzde 48'inde ağız içidir ve baskın olarak ventral/lateral lingual bölgede veya ağız tabanında bulunur. Daha az sıklıkla, diğer oral yapıları (diş eti ve alveolar kret, bukkal mukoza, labiyal mukoza ve sert damak) etkileyebilirler. Bu kanserlerin yüzde 90'ından fazlası histolojik olarak oral skuamöz hücreli karsinom (OSCC) olarak sınıflandırılır [7,8].

Oral karsinogenez oldukça karmaşık, çok faktörlü bir süreçtir. Batı ülkelerinde ağız kanseri etiyolojisine katkıda bulunan en önemli risk faktörleri tütün ve alkol tüketimidir [9]. Alkol ve sigara içmek bağımsız risk faktörleri olmasına rağmen, sinerjik bir etkiye sahiptirler ve birlikte riski artırırlar [9]. Bir diğer ilgili predispozan faktör, farklı derecelerde epitelyal displazi ile ilişkili premalign lezyonların varlığını içerir [10]. Lökoplaki, proliferatif verrüköz lökoplaki, eritroplaki, eritrolökoplaki, oral submukoz fibrozis ve oral liken planus, farklı derecelerde OSCC'ye doku dönüşümü için belirli bir eğilim gösterir. Ayrıca, viral enfeksiyonlar ve genetik, karsinojeneze daha fazla katkıda bulunabilir [10]. Özellikle, başlıca tip 16 ile ilişkili olan insan papilloma virüsü (HPV) enfeksiyonunun yakın zamanda ağız kanseri gelişiminde rol oynadığı öne sürülmüştür [11-13]. Son olarak, hızlı metabolize olan alkol dehidrojenaz tip 3 (ADH3) aleli taşıyan bireyler, kronik alkol tüketiminin etkisine karşı özellikle savunmasız olabilir ve ağız kanseri geliştirme riski daha yüksek olabilir [9,10]

2. Ağız Kanseri Kemoprevensiyonu ve Klinik Öncesi Kanıt

Normal bir hücrenin kanser hücresine dönüşümü üç farklı aşamada gerçekleşir: başlama, ilerleme ve ilerleme. Kanserin başlaması, normal hücrelerin kanserojen ve mutajenik ajanlara maruz kalmasından kaynaklanmaktadır. Başlatılan hücreler geri döndürülemez şekilde değiştirilir ve neoplastik dönüşüm riski daha yüksektir. Bununla birlikte, tek başına başlatma, tümörijenez için yeterli değildir. Yükseltme aşamasında, kanser promotörleri başlatılan hücreleri preneoplastik hücrelere dönüştürür. İlerleme, preneoplastik hücrelerin, daha yüksek derecede malignite ile neoplastik hücrelere aşamalı bir evrimini içerir. Daha sonra tümöral kitle invazyon ve metastaz gibi agresif bir karakter kazanır. Genel olarak, kemoprevensiyon, premalign hücrelerin malign bir geno/fenotipe dönüşümünün tersine çevrilmesi, baskılanması veya önlenmesi için kimyasalların kullanılmasından oluşur. Bu nedenle, kemopreventif ajanlar iki kategoriye ayrılır: 1. Bloke edici ajanlar, kanserojenlerin kritik hücre hedef bölgelerine ulaşmasını ve bunlarla reaksiyona girmesini önler, yani kanserojenlerin metabolik aktivasyonunu önler ve detoksifikasyonlarını uyarır [14]; 2. baskılayıcı ajanlar, karsinogenezin hem erken hem de geç aşamalarında hedef hücrelerdeki neoplastik dönüşümü bozabilir [14].

Şimdiye kadar, birçok preklinik çalışmada flavonoidlerin ağız sağlığı ve kanser kemopreventif ajanlar üzerindeki potansiyeli gösterilmiştir [15,16]. Gerçekten de ağız kanseri ile ilgili olarak, birçok flavonoid in vitro ve in vivo olarak araştırılmıştır. İki izoflavon, genistein ve biokanin A, 50 µM IC50 ile OSCC hücre hatlarının hücre büyümesini azalttı ve ERK (hücre dışı sinyalle düzenlenen kinaz) ve bir mitojenle aktive olan protein kinaz (MAPK) ve bir serin/ sırasıyla oral kanser proliferasyonunda rol oynayan treonin protein kinaz [17]. Flavon baicalein, CDK4 (sikline bağımlı kinaz) ve siklin D1'in bozunmasını artırarak ve AhR'yi (aril hidrokarbon reseptörü) aktive ederek oral kanser hücrelerinde G1 fazı durmasını indüklemiştir [18]. Benzer şekilde, kuersetin (bir flavonol), hücre göçünü ve istilasını azaltmanın yanı sıra hem G1 fazı durdurma hem de mitokondri aracılı apoptoz yoluyla OSCC hücre proliferasyonunu inhibe etti [19]. Oral kanser hücresinde vitexin (bir flavon) tarafından indüklenen p53-bağımlı bir apoptotik yol da gösterilmiştir [20]. Suriye hamsterlerinde 7,12-dimetilbenz(a)antrasen (DMBA) ile indüklenen deneysel oral karsinojenezde, flavone apigenin uygulaması, oksidatif stresi azaltarak ve faz I ve faz II detoksifikasyonunu modüle ederek oral tümör oluşumunu engelledi. ksenobiyotik biyotransformasyondan sorumlu kaskad [21,22].

Bununla birlikte, Camellia sinensis L.'den elde edilen EGCG ve diğer flavanoller, ağız kanseri kemoprevensiyonunda en çok araştırılan flavonoidlerdir. Son zamanlarda, mükemmel incelemeler, bu bileşiklerin farklı OSCC hücre hatları üzerinde ve kemoprevensiyonda yer alan moleküler mekanizmaları araştıran, OSCC'nin hem kimyasal kaynaklı hem de ksenograft modellerinde sitotoksik aktivitesini bildirmiştir [23-25]. Özellikle, EGCG'nin oral kanser hücreleri üzerindeki in vitro etkileri, üç ana adımı içermiştir: (i) apoptoz indüksiyonu ve hücre döngüsü durdurma yoluyla hücre proliferasyonunun inhibisyonu; (ii) transkripsiyon faktörlerinin modülasyonu, yani nükleer faktör-kB (NF-kB) ve aktivatör protein (AP)-1; (iii) ve matris metaloproteinazların üretimini azaltarak hücre göçü ve istilasının azaltılması. Farklı oral karsinojenez hayvan modellerinde, çay polifenolleri, faz II enzim aktivitelerini indüklerken oksidatif stresi ve faz I enzimlerini azaltmıştır [23,24]. Klinik öncesi kanıtlara dayanarak, yakın zamanda klinik deneyler yürütülmüştür, bu nedenle, bir sonraki bölümde, flavonoidlerin kemopreventif potansiyeli üzerine, özellikle EGCG ve yeşil çaya odaklanan insan çalışmalarını kısaca ele alacağız.

3. Epidemiyolojik Çalışmalar

Artan oral kanser riskini, flavonoidler açısından zengin meyve ve sebzelerin düşük alımıyla ilişkilendiren ilk çalışmalardan biri otuz yıl önce yayınlandı. Demografik özellikler, tütün ve alkol kullanımı, nispi ağırlık ve diğer gıda maddelerinin alımı için istatistiksel olarak kontrol edildiğinde, meyve ve sebzelerin artan tüketiminin ağız kanserine karşı koruyucu olduğu gösterilmiştir [26]. Daha yakın zamanlarda, 14.520 vaka ve 22.737 kontrol ile 22 vaka kontrol çalışmasından veri toplayan INHANCE (Uluslararası Baş ve Boyun Kanseri Epidemiyolojisi) konsorsiyumu tarafından yapılan bir havuz analizinde, yüksek meyve ve sebze alımı, baş ve boyun kanseri riskinin azalmasıyla ilişkilendirildi. . İlginç bir şekilde, kırmızı ve işlenmiş et alımı, artan baş ve boyun kanseri riski ile pozitif ilişkiliydi [27].

Uruguay ve İtalya'da yürütülen ve 0.8 ve { flavonoid alımının en yüksek seviyesi için rölatif riskler (RR'ler) bildiren iki vaka kontrol çalışmasında flavonoidlerin tüketimi ağız kanseri riski ile ters orantılıdır. {3}}.56, sırasıyla [28,29]. Özellikle, İtalyan çalışmasında, flavanonlar, flavonoller ve toplam flavonoidler için, 0 alımının en düşük yüzdelik dilimine karşı en yüksek oranlar (OR'ler) ile önemli bir ters ilişki bulundu.51, {{9} sırasıyla }.62 ve 0.56. Diğer flavonoid sınıfları için önemli bir ilişki ortaya çıkmadı, yani izoflavonlar (OR, 0.90), antosiyanidinler (OR, 0.86), flavan{{ 17}}ols (OR, 0.84) ve flavonlar (OR, 0.75) [29].

Japon İşbirlikçi Kohort Çalışmasında yeşil çay tüketimi ile ağız kanseri riski arasındaki ilişki incelenmiştir. Bu prospektif çalışmaya başlangıçta ağız kanseri öyküsü olmayan 40-79 yaşlarında toplam 20,550 erkek ve 29,671 kadın dahil edildi. Ortalama 10.3 yıllık takip döneminde 37 ağız kanseri vakası tespit edildi. Kadınlar için, günde 1-2, 3-4 veya 5 fincan yeşil çay tüketimi için ağız kanseri risk oranları (HR) 1 fincan/gün ile karşılaştırıldığında sırasıyla 0,51, 0,60 ve 0,31 idi. Erkekler için, ters ilişki biraz daha düşüktü ve her durumda, analize dahil edilen nispeten düşük kanser vakası sayısı nedeniyle istatistiksel anlamlılığa ulaşmadı [30]. Çay alımı, 1982'de başlayan ve kayıt sırasında kansersiz olan 968,432 kadın ve erkeği kapsayan büyük bir prospektif ABD kohort çalışması olan Cancer Prevention Study II'de ağız kanseri ile ilişkili değildi [31].

Ancak bu çalışmada tüketilen çayın türü – siyah veya yeşil – belirtilmemiştir. Yeşil çayda kateşinler bulunurken, siyah çayın ana bileşenleri, fermantasyon sırasında kateşinlerin oksidasyonu ve polimerizasyonu ile oluşan ve muhtemelen farklı biyolojik aktivitelere sahip olan theaflavinler ve thearubiginlerdir [32]. Buna karşılık, Fransız ICARE (Solunum Kanserlerinin Mesleki ve Çevresel Nedenlerinin İncelenmesi) çalışmasında, 20{{'den akciğer ve üst solunum yolu kanserleri üzerine çok merkezli, nüfus tabanlı, vaka kontrol çalışması yapılmıştır. 8}}1'den 2007'ye kadar 10 Fransız idari bölgesinde, ağız boşluğu kanseri ile çay ve/veya kahve alımı arasında ters bir ilişki gözlemlendi. Özel çay veya kahve tüketiminin en yüksek çeyreği için, OR'ler sırasıyla 0.39 ve 0.60 idi ve her ikisi de aynı kişi tarafından tüketildiğinde sinerjik bir etki yarattı. Erkekler ve kadınlar arasında risk açısından fark bildirilmemiştir [33]. Son olarak, Cochrane Collaboration tarafından 1,6 milyondan fazla katılımcıyı içeren 51 çalışmanın bir meta analizine göre, yeşil çay tüketiminin kanser riskini azaltabileceğine dair kanıtlar çelişkilidir. Yeşil çay içmek ağız kanserinin önlenmesinde kanıtlanmamıştır, ancak orta, düzenli ve alışılmış kullanım için güvenli görünmektedir [34].

4. Klinik Çalışmalar

Bildiğimiz kadarıyla, çay kateşinleri ağız kanseri üzerine klinik çalışmalarda araştırılan tek flavonoidlerdir. Oral premalign bir lezyonun tedavisi için yeşil çay kullanan ilk klinik çalışma, oral mukoza lökoplakisi olan 59 hastada oral yoldan 3 g/gün karışık çay ürünü alan çift kör, plasebo kontrollü, randomize, faz II klinik bir çalışmaydı. kapsüller, dört bölünmüş doz, artı topikal olarak gliserin içinde yüzde 10 karışık çay merhemi veya plasebo artı topikal gliserin. Çay ekstraktını doğrudan lezyonlara uygulamak, aktif bileşenlerin lokal konsantrasyonlarını iyileştirebilir.

Karışık çay, suda çözünür yeşil çay özütü, yeşil çay polifenolleri ve çay pigmentlerinin (theaflavinler ve thearubiginler) kuru bir karışımından oluşuyordu. Altı aylık müdahaleden sonra, çayla tedavi edilen 29 hastanın yüzde 37.9'unda oral lezyonların boyutu azaldı ve yüzde 3.4'ünde artarken, 30 denekten yüzde 10.0'ında azaldı ve yüzde 6.7'sinde arttı. plasebo grubunda [35]. Sigara içenlere dört hafta boyunca yeşil çay özütünün (2000–2500 mg/gün) uygulanması, oral keratinositlerdeki DNA hasarını azaltmıştır. Ayrıca hücre büyümesi de inhibe edilmiş, S fazındaki hücre yüzdesi azalmış, G1 fazında biriken hücreler, DNA içeriği daha diploid ve daha az anöploid olmuş ve apoptotik belirteçler yukarı regüle edilmiştir [36]. Başka bir randomize, plasebo kontrollü faz II denemesi, yeşil çay ekstraktının ağız kanseri üzerindeki kemopreventif potansiyelini değerlendirdi.

Yüzde 13,2 EGCG (kateşinlerin yüzde 26,9'u) içeren yeşil çay kapsüllerinin uygulanmasının etkileri, bir veya daha fazla histolojik olarak doğrulanmış, iki boyutlu olarak ölçülebilir oral premalign lezyonları olan ve yüksek malign transformasyon riski taşıyan 41 hasta üzerinde incelenmiştir. Hastalar, 1.0 g/m 2 (n=10), 0.75 g/m 2 (n=9), { {13}},5 g/m2 (n=11) veya plasebo, 12 hafta boyunca günde üç kez. Etkinlik, tüm lezyonların kaybolması (tam bir yanıt) veya ölçülen tüm lezyonların çaplarının toplamında yüzde 5{{20}} veya daha fazla azalma (kısmi bir yanıt) ile belirlendi. Yazarlar, iki yüksek doz kolunun (0.75 ve 1.0 g/m2), 0.5 g/m2 (yüzde 36.4) veya plasebodan (yüzde 18.2) daha yüksek klinik yanıt oranları (yüzde 58.8) ortaya koyduğunu buldular. oranlar istatistiksel anlamlılığa ulaşmadıysa, yeşil çay ekstraktının bir doz-yanıt etkisi olduğunu düşündürür. İkincisi, sadece uykusuzluk (muhtemelen özünde bulunan kafein nedeniyle daha yüksek dozlarda), ishal ve ağız/boyun ağrısı ile iyi tolere edildi. 27.5 aylık medyan takipte, yeşil çay ekstresi kolu ile plasebo kolu arasında oral kansersiz sağkalım açısından hiçbir fark yoktu [37].

Son olarak, oral alan kanserli hastalarda, tekrarlayan oral prekanseröz ve kanser lezyonları geliştirme riski yüksek olan hastalarda, yedi gün boyunca bir gargara şeklinde EGCG uygulaması, istatistiksel olarak anlamlı olmasa da, oral karsinogenezin bazı biyobelirteçlerinin ekspresyon seviyelerini azalttı. Saptanabilir EGCG seviyelerinin tükürükte ölçüldüğü, ancak plazmada ölçülmediği, dolayısıyla bu kateşinin önemli sistemik absorpsiyon olmaksızın oral mukozada lokal biyoyararlanımının ortaya konması dikkate değerdir [38].

5. Flavonoidlerin Oral Biyoyararlanımı

İnsanlarda fitokimyasalların biyolojik aktivitesini incelemek, farmakokinetik ve biyoyararlanımlarının bilgisi çok önemlidir. Gıda biyoaktif bileşenleri için, oral biyoyararlanım, sindirilen gıdalardan elde edilen, hedef doku ve organlara daha sonra verilmek üzere sistemik dolaşıma ulaşan ve daha sonra biyolojik aktivitelerini gösterdikleri maddelerin fraksiyonu olarak tanımlanır. Flavonoidler insan vücudu tarafından ksenobiyotik olarak kabul edilir. Sonuç olarak, yuttuktan sonra faydalı etkiler yaratmak için, kan dolaşımıyla hedef doku ve organlara verilmeden önce emilmeleri ve metabolize edilmeleri gerekir [32,39].

Flavonoidlerin biyolojik aktiviteleri birçok klinik öncesi modelde gösterilmiş olsa da, in vitro (düşük mikromolar seviyelerin altında) etkili konsantrasyonlar, normal olarak insan plazmasında ölçülenlerden (onlarca ila yüzlerce nanomolar) en az bir büyüklük mertebesi daha yüksektir. 40]. Etki alanlarında etkili konsantrasyonlara ulaşmak için, yutulan flavonoidlerin gastrointestinal sistemin karmaşık yapıları tarafından temsil edilen bir dizi engelin üstesinden gelmesi gerekir [41]. Genel olarak, diyet flavonoidlerinin biyoyararlanımı sadece fizikokimyasal özellikleri ile sınırlı değildir, aynı zamanda çoklu ilaç direnci ile ilişkili proteinler tarafından aktif akış veya ilk geçiş hepatik metabolizma ve bağırsak dahil olmak üzere faz I ve faz II enzimleri tarafından kapsamlı biyotransformasyon nedeniyle de sınırlıdır. mikrobiyota [32].

Özellikle flavonoidlerin, flavonoid glikozitlerin diyet formları inaktif olarak kabul edilir; bu nedenle ilk önce enterik seviyede aktif aglikonlarına hidrolize edilmeleri gerekir. Kuersetin ve genistein glukozitlerinin aglikonlarına hidrolizi, insan ağız boşluğunda, yani tükürük ve epitel hücrelerinde, hem bakteriyel hem de epitelyal -glukosidazlar nedeniyle önemli ölçüde rapor edilmiştir. İlginç bir şekilde hidroliz, glikoz konjugatları ile sınırlıydı: diğer glikozitler ya çok yavaş hidrolize edildi ya da tükürük hidrolizine dirençliydi. Böylece hidroliz hızında bireyler arası dikkate değer bir değişkenlik gözlemlendi. Quercetin ve genisteinin sitotoksisitesi ayrıca oral kanser hücreleri üzerinde in vitro olarak gösterilmiştir, bu da oral kavitede oluşan aglikonların antikanser aktivite gösterebileceğini düşündürmektedir [42].

Daha yakın zamanlarda, antosiyaninlerin mikrobiyal, tükürük ve epitelyal -glukosidazlar yoluyla intraoral biyoaktivasyonu, bireyler arası yüksek bir değişkenlik ile tarif edilmiştir. Yazarlar ayrıca, lokal enterik geri dönüşüm için gerekli olan hidrolitik, faz II ve akış taşıyıcı enzimlerin, ince bağırsakla karşılaştırılabilir şekilde, insan oral mukozasında mevcut ve işlevsel olduğunu bildirmiştir [43]. Glukuronidlenmiş faz II antosiyanin konjugatları da tükürükte tespit edilmiştir [43].

6. Gelecek Perspektifler: Sistemik ve Lokal Biyoyararlanımı Geliştirmek için Nanopartiküller ve Oral Transmukozal Uygulama

Kötü biyoyararlanım, klinik ortamlarda birçok doğal kemopreventif ajanın başarısızlığı ile ilişkili en büyük dezavantajdır. Aslında, klinik öncesi çalışmalarda biyoaktif bitki besin bileşenleri ile kemoprevention yoluyla elde edilen umut verici verilere rağmen, bu sonuçların insanlara yansıması, muhtemelen bu umut verici kemopreventif ajanların verimsiz sistemik iletimi ve düşük biyoyararlanımı nedeniyle sınırlı başarı göstermiştir. Bugüne kadar, kanser kemoprevensiyonunun sonucunu iyileştirmek için nanoteknolojinin kullanımına dayanan yeni bir yaklaşım geliştirildi ve kemopreventif ajanların biyouyumlu nanopartiküller içinde kapsüllenmesine atıfta bulunan “nanochemoprevention” adlı yeni bir konsept tanıtıldı [44,45].

Polilaktik asit-polietilen glikol nanoparçacıkları içinde kapsüllenmiş EGCG, biyolojik aktivitesini 10-kat doz avantajıyla korudu. In vitro, nano-EGCG, insan prostat karsinomu PC3 hücre dizileri için daha sitotoksikti, bu da hücresel apoptozda artışa neden oldu ve kapsüllenmemiş EGCG'ye göre anjiyogenezi inhibe etti. Nanoformülasyonun daha yüksek antikanser aktivitesi, ksenograflı atimik çıplak farelerde de gösterilmiştir [46]. Naringenin yüklü nanopartiküllerin kemopreventif etkinliği, Suriye hamsterlerinde DMBA ile indüklenen deneysel oral karsinojenezde tarif edilmiştir. Naringenin yüklü nanopartiküllerin oral yoldan verilmesi, serbest naringenin ile karşılaştırıldığında tümör oluşumunu tamamen engelledi ve histolojik lezyonların derecesini önemli ölçüde azalttı. Ek olarak, DMBA'ya maruz kalan hayvanların bukkal mukozasında, nanopartiküller, PCNA (çoğalan hücre nükleer antijeni) ve p53'ün ekspresyonunu aşağı regüle etti ve serbest naringenin ile karşılaştırıldığında daha yüksek anti-lipid peroksidatif ve antioksidan aktiviteler uyguladı [47].

Flavonoidin sağlıklı etkilerinden yararlanmak için, ağız boşluğunun bu bileşiklere lokal olarak maruz kalması çok önemli görünmektedir. Bu terimlerle, bukkal ve dil altı ilaç verme teknolojileri, başka bir umut verici ve zorlu yaklaşımı temsil etmektedir. Transmukozal oral yol, gastro-enterik ve parenteral yollara göre çeşitli avantajlar sunan sistemik ilaç verme yöntemidir. Ağız mukozası yukarıdan aşağıya doğru üç kısımdan oluşur: (a) en dıştaki çok katmanlı skuamöz epitel tabakası, söz konusu ağız bölgesine göre farklı derecelerde keratinizasyona sahiptir, örneğin sert damak mukozası veya diş eti mukozası daha fazladır. bukkal mukozadan daha keratinize; bazal epitel tabakası (b) kollajen, laminin ve fibronektin içeren bir bazal membran üzerine yerleştirilir ve sırayla doğrudan (c) bağ dokusundan oluşan en içteki tabaka olarak lamina propria veya submukoza üzerinde bulunur. Bu nedenle, sistemik dolaşıma hızlı bir ilaç taşınmasını sağlayan, ilk geçiş hepatik metabolizma ile bozulmayı ve gastrointestinal sistem içinde pre-sistemik eliminasyonu önleyen, oldukça geçirgen ve vaskülarize bir dokuyu temsil eder. Ayrıca, intravenöz ve intramüsküler uygulamalara kıyasla, transmukozal oral ilaç absorpsiyonu invazif değildir, daha rahattır ve hastalar tarafından kabul edilebilirdir.

Bukkal ve dilaltı dağıtım sistemleri, diş eti iltihabı, oral kandidoz, ağız lezyonları, diş çürükleri ve ağız kuruluğu gibi durumları lokal olarak tedavi etmek için ağız gargaraları, aerosol spreyler, sakızlar, biyo-yapışkan tabletler, jeller ve yamalar kullanır [48,49]. Hem lokal hem de sistemik durumları tedavi etmek için transmukozal oral uygulama için birçok ilaç formüle edilmiş olmasına rağmen, flavonoidler ve ağız kanseri üzerinde sadece çok az çalışma yapılmıştır [50,51]. Antosiyaninler açısından zengin, yüzde 10 (a/a) siyah ahududu içeren bir biyo-yapışkan jelin seçilmiş bir mukozal bölgesine (arka mandibular diş eti mukozası) topikal uygulama, sağlıklı gönüllülerde saptanabilir siyah ahududu antosiyaninlerinin saptanabilir tükürük ve doku seviyeleri üretti ve jelin -taşınan flavonoidler tükürük ortamında kolayca salınır ve ağız mukozasına kolayca nüfuz eder [52]. Benzer şekilde, sağlıklı gönüllülerde, aynı jelin intraoral uygulanması, sadece tükürük ve ağız dokularında değil, aynı zamanda plazma örneklerinde de antosiyanin düzeylerini yükseltmiştir [53]. Siyah ahududu jeli oral intraepitelyal neoplazili 17 hastaya altı hafta boyunca günde dört kez topikal olarak uygulandı ve tedavi öncesi ve sonrası biyopsileri değerlendirildi. Yedi hasta histopatolojik iyileşme gösterdi, altı hasta stabil hastalık ve dört progresyon kanıtı gösterdi. Daha sonra yazarlar, heterozigotluk kaybı ile histolojik doku modifikasyonu arasındaki ilişkiyi araştırdılar, çünkü heterozigotluk kaybı OSCC dahil olmak üzere birçok insan kanserinin gelişimi ile ilişkilidir.

Tümör baskılayıcı gen ile ilişkili lokuslarda heterozigotluk kaybında bir azalma gözlendi: bu nedenle çalışma, heterozigotluk kaybındaki azalma ile histopatoloji derecesindeki iyileşme arasında zayıf bir ilişki bildirdi [54]. Son olarak, aynı yazarlar, oral premalign lezyonları olan hastalarda, topikal berry jel uygulamasının, oral intraepitelyal neoplastik genlerin ekspresyon profilini modüle ettiğini, RNA işleme, büyüme faktörü geri dönüşümü ve apoptoz inhibisyonu ile ilgili olanları baskıladığını göstermiştir. Tedavi ayrıca epitelyal COX (siklooksijenaz)-2 proteinini, yüzeysel bağ dokularındaki vasküler yoğunluğu ve keratinosit farklılaşması ile ilişkili genleri de azalttı [55]. 7. Sonuçlar Bu kısa anketin sonunda, hem epidemiyolojik hem de preklinik çalışmaların önerdiği gibi, flavonoidler tarafından insan ağız kanseri kemoprevansiyonunun mevcut kanıtlarının hala parçalı ve sonuçsuz olduğunu, ancak yine de umut verici olduğunu özetleyebiliriz. Bu fitokimyasalların antikanser aktivitesinin kapsamlı bir şekilde rapor edilmiş olması dikkat çekicidir. EGCG ve sırasıyla yeşil çay ve siyah ahudududan elde edilen antosiyaninler için umut verici sonuçlar kaydedildi, ancak yine de tutarsız.

Kanıta dayalı bir yaklaşım izlenerek yürütülen daha ileri çalışmalara ihtiyaç vardır. Özellikle, flavonoidlerin ağız kanserini önlemedeki etkinliğini doğrulamak için çok sayıda hastayla yapılan faz III klinik deneylerin yanı sıra, kemoprevensiyonda yer alan mekanizmaları açıklığa kavuşturabilen çalışmalara ihtiyaç vardır. Önemli bir şekilde, gelişmekte olan teknolojiler, nanopartiküller ve oro-transmukozal dağıtım ile işlevselleştirme gibi flavonoidlerin kemopreventif potansiyelini en üst düzeye çıkarabilir, bu fito-bileşenlerin etkinliğini arttırır ve beslenme tedavisinin en başta gelen zayıf noktası olan lokal ve sistemik biyoyararlanımlarını geliştirir. Perspektif olarak, bu çalışmaların ana sonucu, fitokimyasallar ile ağız kanseri önleme ve/veya tedavisi arasındaki nedensellik ilişkisini giderek daha fazla anlamak ve böylece nedenselliği en aza indirmek olacaktır.

Aslında faydalar, fiziksel aktivite ve esenlik koşullarıyla ilişkili diğer yaşam tarzları gibi diğer “sağlığı teşvik eden” kafa karıştırıcı faktörler tarafından daha da arttırılabilir. Son olarak, beslenme alışkanlıklarına bağlı olarak, günlük gıdalarda bulunan yüzlerce biyoaktif fitokimyasala maruz kaldığımızı hesaba katmalıyız. Bu nedenle, meyve ve sebzelerde tanımlanabilen tüm bileşenlerin katkı ve sinerjistik etkileri, in vitro/in vivo çalışmalar esas olarak yalnızca bir bitkinin spesifik biyolojik aktivitelerine odaklanmış olsa bile, bu gıdalara atfedilen sağlığı geliştirici özelliklerden daha gerçekçi bir şekilde sorumludur. Birkaç bitki metaboliti.

daha fazla bilgi için:ali.ma@wecistanche.com