Kimerik Antijen Reseptörleri, Hücresel Bağışıklık İçin Antijenik Makromoleküllerin Repertuarını Genişletiyor

Soyut:

T-hücresi terapileri, son on yılda kanser tedavisinde önemli gelişmeler kaydetti. T-hücrelerini kullanan bir hücresel terapi, tipik olarak bir kimerik antijen reseptörü (CAR) olarak anılan, kimerik bir MHC'den bağımsız antijen tanıma reseptörünün kullanımını içerir. CAR molekülleri, çoğunlukla tümör hücrelerinin yüzeyindeki antijenlerin tanınmasıyla sınırlı olmakla birlikte, CAR tasarımına dahil edilen antikorlar tarafından hedeflenebilen çeşitli makromolekül repertuarından yararlanmak için de kullanılabilir. Hedef makromoleküllerin bu genişlemesine eğilmek, T hücrelerinin hedefleyebileceği antijen çeşitliliğini artıracak ve CAR T hücre tedavisinin tümöre özgüllüğünü geliştirebilir. Bu inceleme, endojen ve sentetik antijene özgü reseptörler yoluyla T hücreleri tarafından hedeflenebilen makromolekül tiplerini araştırmaktadır.

CART hücre tedavisi bir kanser tedavi yöntemidir. Prensibi, hastanın T hücrelerini çıkarmak, genetik modifikasyondan sonra onları CAR-T hücrelerine dönüştürmek ve ardından kanser hücrelerine saldırmak için hastanın vücuduna geri enjekte etmektir. CAR-T hücreleri yüksek özgüllüğe ve güçlü sitotoksisiteye sahiptir ve kanser hücrelerini tanıyabilir ve bunlara saldırabilir, ancak terapötik etkileri bağışıklıktan etkilenir.

CART hücre tedavisinde, T hücreleri kanser hücrelerine saldıran hücrelerdir, dolayısıyla bağışıklığın terapötik etkisi üzerinde önemli bir etkisi vardır. Bağışıklık, hastanın CAR-T hücrelerini sentezleme kabiliyetini, CAR-T hücrelerinin hayatta kalma süresini ve hedef kanser hücrelerine saldırma kabiliyetini etkileyerek CART hücre tedavisinin etkinliğini doğrudan etkileyebilir. Hastanın bağışıklığının çok düşük olması CAR-T hücrelerinin etkisini zayıflatabilir ve hatta CAR-T hücrelerinin kanser hücrelerine karşı toksisitesini kaybetmesine neden olabilir.

Bu nedenle, CART hücre tedavisi sürecinde, hastaların bağışıklık durumuna dikkat etmek ve terapötik etkiyi iyileştirmek için hastaların bağışıklığını artırarak CAR-T hücrelerinin saldırı yeteneğini ve hayatta kalma süresini iyileştirmek gerekir. Aynı zamanda tedavi sırasında olası immün reaksiyonlara ve yan etkilere dikkat etmek ve bunlarla zamanında ilgilenmek tedavinin güvenliğini ve etkinliğini sağlamak için gereklidir. Görünüşe göre bağışıklığı geliştirmeye odaklanmamız gerekiyor. Cistanche, bağışıklığı iyileştirmede önemli bir etkiye sahiptir çünkü etteki polisakkaritler, insan bağışıklık sisteminin bağışıklık yanıtını düzenleyebilir, bağışıklık hücrelerinin stres yeteneğini geliştirebilir ve bağışıklık hücrelerinin sterilizasyon etkisini artırabilir.

Cistanche Deserticola takviyesine tıklayın

anahtar kelimeler:

CAR T hücreleri; bağışıklık; kanser.

1. Giriş

T-lenfositleri (veya T-hücreleri), antikor üretimi için B hücresi lisanslamasından doğrudan sitolitik aktiviteye kadar değişen etkilerden sorumlu, insan bağışıklık sisteminin başlıca efektörleridir. T hücrelerinin ana işlevi, enfekte/malign hücreler veya profesyonel antijen sunan hücreler üzerindeki bir majör histokompatibilite kompleksi (MHC) molekülü içindeki T hücresi reseptörü (TCR) ile aynı kökenli bir peptit arasındaki etkileşimlere dayanır [1].

Son zamanlarda, T-hücreleri yeni kanser tedavilerinde, özellikle de kimerik antijen reseptörü (CAR) T-hücre tedavisini içeren tasarlanmış hücresel immünoterapilerin ortaya çıkışında ön saflarda yer almıştır [2]. CAR T-hücrelerinin bir avantajı, MHC molekülleri tarafından antijen sunumuna ihtiyaç duymadan hücre yüzeyinde eksprese edilen antijenleri tanıma yeteneğidir, bu da peptit-MHC sunumunun doku uyumluluğu ve değişkenliği sınırlamalarını dikkate alma ihtiyacını azaltır. CAR tabanlı hedefleme genellikle, CAR T-hücrelerinin yüzeyinde sunulan tek zincirli bir değişken fragman (scFv) bölgesinin antijen tanıyan özellikleri aracılığıyla yönlendirilir. Bu scFv, CAR T hücrelerinin antikor bağlanmasıyla tanımlanan herhangi bir hücre yüzeyi makromolekülüne bağlanmasına ve bunları hedeflemesine izin verir.

Bu reseptörü tamamlamak için scFv, antijen tanıyan hücre dışı alanı hücre içi sinyalleşmeye ve TCR kompleksinden türetilen CD3ζ aktivasyon alanı tarafından aktivasyona bağlayan bir transmembran alanına moleküler olarak kaynaşır. Birinci nesil CAR T hücreleri, yalnızca CD3ζ alanını kullandı. Bununla birlikte, CAR T hücrelerinin stimülasyonunu artırmak için CD28 veya 4-1BB gibi yardımcı uyarıcı alanlar kullanılarak hücreler arası sinyalleşme üzerine inşa edilen gelecek nesil CAR T hücreleri. İkinci nesil CAR T-hücreleri, CAR molekülüne tek bir kostimülatör alanı dahil ederken, üçüncü nesil CAR T-hücreleri, art arda birden fazla kostimülatör alanı kullanır [3]. Teknolojideki son gelişmeler, TRUCK'ler (antijenle kısıtlanmamış sitokinle başlatılan öldürme için yeniden yönlendirilen T hücreleri) olarak adlandırılan dördüncü nesil CAR T hücrelerinin üretilmesine yol açmıştır [4].

Dördüncü nesil CAR T-hücreleri, kalıcılığı veya işlevi artırabilecek sitokinler gibi pro-enflamasyon faktörlerini yapıcı veya indüklenebilir şekilde salgılayabilir. CAR molekülleri ve ilave efektör moleküller geleneksel olarak lentivirüs veya retrovirüs kullanılarak viral transdüksiyon, Uyuyan Güzel veya PiggyBac transpozazlar kullanılarak transpozisyon veya mRNA iletimi yoluyla geçici transfeksiyon yoluyla T-hücrelerine dahil edilmiştir. Bununla birlikte, CRISPR [5–7] ve diğer gen düzenleme araçlarıyla homolojiye yönelik rekombinasyonu kullanan son gelişmeler, yeni genetik materyalin [8] sahaya özgü entegrasyonuna izin vermektedir. Bu ilerleme, üretilen CAR T-hücresi ürünlerinin partiden partiye değişkenliğini azaltacak ve klinik etkinliği artıran entegrasyon için spesifik lokusları veya güvenli limanları aydınlatabilir.

CAR T-hücreleri, pek çok kanser türünü hedeflemek üzere geliştirilmektedir; en iyi klinik sonuçlar, soy kısıtlamalı B-hücresi molekülü CD19 ve multipl miyelomun hedeflenmesi yoluyla B-hücreli lösemi ve lenfoma gibi hematolojik bozukluklara karşı şimdiye kadar gösterilmiştir. B hücresi olgunlaşma antijenini (BCMA) hedefleyerek. Şekil 1, üç klinik aşamalı CAR T hücre tedavisini ve bunların hedef antijenlerini göstermektedir.

Bu gözden geçirme, endojen T-hücreleri tarafından hedeflenebilen makromolekül tiplerine ve CAR T-hücrelerinin bu hücresel bağışıklık antijenleri repertuarını nasıl genişlettiğine odaklanmaktadır.

2. Peptitler

T-hücreleri, TCR'nin aynı kökenli peptit-MHC kompleksleri ile bağlanması yoluyla peptitler olarak adlandırılan kısa amino asit zincirlerini tanır. TCR, kısmen değişken - ve - zincirlerin bir heterodimerinden oluşur ve peptidin yanı sıra MHC molekülleri içinde bulunan kalıntıları bağlayabilir. Bu etkileşim, T-hücreleri tarafından antijenik tanımayı neredeyse sadece MHC kompleksi içinde bulunan amino asitlerle sınırlar [9]. İki tür MHC vardır: sınıf I ve sınıf II. MHC sınıf I molekülleri içinde bulunan peptitlerin TCR tanıması, CD8 ko-reseptörünü gerektirir ve sitotoksik T-hücre yanıtlarını etkileyen CD8 artı T-hücrelerinin aktivasyonunu indükler. MHC sınıf II molekülleri, antijen sunan hücreler (APC'ler) tarafından eksprese edilir ve TCR angajmanı için CD4 ko-reseptörünü gerektirir ve bu etkileşimler tipik olarak yardımcı T-hücresi yanıtlarının aktivasyonuna yol açar.

TCR heterodimerlerine ek olarak, TCR kompleksi aynı zamanda CD3'ün , δ, ε ve ζ alt birimlerini içerir; bunlar, TCR ve aynı kökenli peptit-MHC'nin birleşmesi üzerine sinyal iletimini indükler [10]. Bir TCR, V (değişken) D (çeşitlilik) J (birleştirme) rekombinasyonu [11] olarak bilinen bir süreçte geniş bir gen segmenti seti yoluyla birleştirilir. Rekombinasyon işlemi, çift sarmallı DNA çentiklemesini, gen segmenti eksizyonunu ve kalan gen segmentlerinin çalışan TCR'lerin kodlama dizilerine ligasyonunu içerir. Bu işlem, T-hücrelerinin son derece geniş ve çeşitli bir peptit-MHC repertuarını tanımasına izin veren oldukça değişken antijen tanıma [12] ile 1015'ten fazla olası TCR üretebilir.

MHC sınıf I molekülleri, bir 2-mikroglobulinin yanı sıra bir ağır zincirden oluşur. İnsanlardaki üç polimorfik gen, HLA-A, HLA-B ve HLA-C'nin MHC sınıf I ağır zincirlerini kodlar; bu da 200'den fazla HLA-A varyantına, 500'den fazla HLA-B varyantına ve 100'den fazla varyanta yol açar. HLA-C genleri [13]. Bu MHC ağır zincir polimorfizmleri, farklı peptit bağlama oluklarının ve MHC tarafından sunulan peptitlerin benzersiz koleksiyonlarının üretilmesinden sorumludur; bu, T hücrelerinin veya spesifik TCR genlerinin bireyden bireye (evrensel bir kanser tedavisi olarak, örneğin evrensel bir kanser tedavisi olarak) adaptif transferini zorlaştırır. ) eksik doku uyumluluğu nedeniyle [14]. Antijenik peptitlerin T-hücresinin tanınmasını sınırlayabilen diğer MHC ile ilgili faktörler, MHC sınıf I aşağı regülasyonu, antijen sunum mekanizmasının bozulması ve mutasyona uğramış peptitlerin MHC sınıf I sunumunun nadir olması veya olmamasıdır. Örneğin, papiller tiroid kanserinde, MHC sınıf I'in aşağı regülasyonunun, tümörde bulunan tümör infiltre edici lenfositlerin (TIL'ler) sayısında bir azalmayı etkilediği ve daha kötü klinik sonuçlarla ilişkili olduğu gösterilmiştir [15].

CAR molekülleri tarafından antijenik tanımanın önemli bir sınırlaması, hücre yüzeyi veya hücre dışı sunum gerekliliğidir. Bu nedenle, CAR'lar tarafından hedeflenebilen antijenlerin sayısı, T-hücrelerinin peptit-MHC molekülleri ile TCR angajmanı yoluyla tanıyabildiği antijenlerin sayısıyla karşılaştırıldığında birçok büyüklük sırası ile azaltılır. Bununla birlikte, doğal TCR bağlanmasından 103-105 kat daha yüksek bir afinite ile minör histokompatibilite antijenlerini (mHAg'ler) tanıyabilen bir antikor sınıfı olan "TCR benzeri antikorların" üretimi [16], CAR T-hücrelerine yetenek kazandırabilir. hücre içi hedefler dahil olmak üzere spesifik MHC'ye bağlı antijenleri tanımak için. Walseng ve ark. MART-1 (DMF5 scFv) ve TGF R2'nin (Radyum-1) peptit fragmanlarına karşı bir "TCR-CAR" geliştirdi [17]. Bu TCR-CAR molekülleri, NK-92 hücre dizisi tarafından temsil edilen T-hücrelerini ve doğal öldürücü hücreleri, iki genin hedef epitopuna doğru yeniden yönlendirdi. CAR T-hücreleri ve NK hücreleri, MHC kompleksleri içinde MART-1 veya TGFbR2 peptitleri sunan hücreleri temizleyebildi. TCR-CAR'lar ayrıca, MHC tarafından sunulduğunda lösemi, lenfoma ve katı tümörlerde aşırı eksprese edilmiş bulunan bir antijen olan Wilm tümörünün 235-243 amino asitlerinden (WT1) oluşan bir peptidi seçici olarak hedeflemek üzere üretilmiştir. HLA-A*2402 yarığı [18].

Belki de en başarılı CAR molekülü, özellikle CAR tasarımlı T-hücreleri (CART19) bağlamında, anti-CD19 CAR'dır. CD19, hem sağlıklı hem de habis B hücrelerinde eksprese edilen, soy kısıtlamalı bir B hücre molekülüdür. 2011 gibi erken bir tarihte, araştırmalar CART19'un B hücreli kanserli hastalardaki başarısını göstermiştir. Bir pilot klinik çalışmada, kemoterapiye dirençli kronik lenfositik lösemili üç hasta CART19 hücreleri ile tedavi edildi; iki hasta tam remisyona ulaştı ve üçüncü bir hasta kısmi remisyona ulaştı [19]. Peptid-MHC tanımasının aksine, CART19 hücreleri, MHC tanıma, koreseptör angajmanı ve antijen sunum mekanizmasından bağımsız olarak, B hücrelerinin yüzeyinde eksprese edilen CD19'a bağlanır ve bunlar tarafından aktive edilir. CART19, B hücreli lösemi ve lenfoma hastalarına yönelik klinik deneylerde dikkate değer ve tekrarlanabilir bir başarı göstermiştir ve bugüne kadar dört FDA onaylı CD{20}}hedefli CAR T hücre tedavisi onaylanmıştır: (ilk onay sırasına göre) tisagenlecleucel, axicabtagene ciloleucel, brexucabtagene autoleucel ve lisocabtagene maraleucel. Dört onaylı CD{22}}hedefli CAR tedavisinin tümü, anti-CD19 antikoru FMC63'ten bir scFv kullanır. Idecabtagene şiddeti, yine 2021'de FDA onaylı olan, tekrarlayan/dirençli multipl miyelom için BCMA'yı hedefleyen başka bir CAR T-hücresi tedavisidir.

CAR T hücresi gelişiminin tomurcuklanan bir alanı, hücre yüzeyi antijenlerini hedeflemenin aksine, T hücresi özgüllüğünü hücre dışı ortamdaki antijenlere yönlendirmektedir. Pek çok katı tümör tarafından eksprese edilen immünosüpresif bir sitokin olan çözünür TGF-'yi hedefleyen CAR T hücreleri, TGF-stimülasyonuna yanıt olarak birçok kat genişlerken, spesifik olmayan CAR T hücreleri, baskılayıcı sitokinin inhibitör etkileri nedeniyle çok düşük kalıcılık sergiledi [20 ]. Anti-TGF-CAR T-hücreleri sitolitik olmamasına rağmen, bu yaklaşım, CAR'ların, tümörler tarafından üretilen immünosupresif faktörleri immünostimülatör sinyallere dönüştürebildiğini gösterdi. Bu terapi bir immünosüpresif faktörü bir immün stimülatöre dönüştürürken, TGF- CD8 artı T-hücresi farklılaşmasındaki gelişimsel değişiklikleri teşvik ettiğinden, T-hücrelerindeki gelişimsel değişiklikler hakkında bazı endişeler olabilir [21]. Bunun bağışıklık sistemi üzerinde herhangi bir olumsuz etkisinin olup olmayacağını belirlemek için daha fazla çalışma ve denemeye ihtiyaç vardır.

CAR T-hücreleri için başka bir benzersiz hedef sınıfı, hücre dışı matrisin (ECM) yapısal bileşenleri içinde bulunabilir. Wagner ve ark. birçok katı tümör türü tarafından üretilen fibronektinin ek varyantı olan fibronektinin ekstra alan B'sini (EDB) hedefleyebilen CAR T-hücrelerini üretmiştir [22]. Anti-fibronektin CAR T-hücreleri ile çok sayıda insan katı tümörünün ECM'sinin hedeflenmesi, tümör büyümesinin kontrolüne ve birkaç hücre hattından türetilmiş ksenogreft modelinde sağkalımın artmasına yol açtı. Ek olarak, murin fibronektinin EDB alanı, EIIB'ye özgü tek alanlı bir antikor (VHH) ile oluşturulan CAR T-hücreleri tarafından hedeflendi [23]. Bu modelde, B16 melanom büyümesi, kontrol CAR T-hücrelerine kıyasla yavaşladı, bu da T-hücresi infiltrasyonunu iyileştirdi ve muhtemelen immünosüpresif bir TME'yi inflamatuar bir TME'ye doğru eğdi.

3. Lipitler

Yukarıda açıklandığı gibi, MHC sınıf I ve sınıf II molekülleri, T hücrelerinin TCR'leri tarafından tanınmak üzere hücrelerin yüzeyinde peptitler sunar. Üçüncü bir molekül olan CD1, hücreler tarafından benzer şekilde kullanılır. Bununla birlikte, MHC kompleksleri peptidler sunarken, CD1 glikolipidler dahil ancak bunlarla sınırlı olmamak üzere lipidler sunar [24-26]. Bu fark, antijenlerin hidrofilik elementlerinin CD1 proteinine sunulmasına izin veren CD1 bağlanma oluğunun hidrofobikliğinden kaynaklanmaktadır [27]. İnsanlar, lipitleri farklı şekillerde sunan beş farklı CD1 izoformuna sahiptir. Bu izoformlar CD1a, CD1b, CD1c, CD1d ve CD1e'dir. CD1 kompleksleri, antijenleri, CD1 alanı ile sınırlı olan ve peptit-MHC'yi tanıyamayan NKT hücrelerine sunar [28].

CD1 kompleksleri yapı olarak, bir 2 mikrogobuline bağlanan bir ağır zincir hücre dışı alanı olan MHC komplekslerine benzer. Bununla birlikte, fare CD1d proteinleri kristalize edildiğinde, lipitlerin bağlanabileceği polar olmayan artıklarla oluşturulan daha büyük bir bağlanma oluğu gösterdiler [27]. MHC kompleksleri ile CD1 kompleksleri arasındaki diğer bir önemli fark, sunulan çeşitli molekül dizisidir. MHC kompleksleri, yukarıda belirtildiği gibi, oldukça polimorfiktir ve bu da sınırlı sunum yapılarının değişmesine izin verir. Bununla birlikte, CD1 kompleksleri, farklı lipit moleküllerinin geniş dizilerini bağlayabilir, çünkü bu işlem, lipit moleküllerinin mükemmel bir şekilde konumlandırılmasını gerektirmez, böylece CD1 komplekslerinin, daha az kısıtlama ile birden fazla molekülü bağlamasına izin verir [29].

CD1-sınırlı T hücreleri, ve δ TCR'lerin bir kombinasyonunu içerir. Değişmez TCR ​​düzenlemelerinin yanı sıra yeniden düzenlenmiş TCR zincirlerine yol açan daha az V geni kullanarak MHC-kısıtlı T hücrelerinden farklılık gösterirler [30]. Tipik olarak yalnızca NK hücrelerinde bulunan bir belirteç olan CD161'in benzersiz ekspresyonu nedeniyle bu hücre alt kümesine genellikle doğal öldürücü T hücreleri (NKT hücreleri) adı verilir [31]. NKT hücreleri, yaşam evrelerine bağlı olarak işlevsel olarak çok farklıdır ve tipik olarak, hücrenin CD4'ü eksprese edip etmediği ile tanımlanır; CD4 artı NKT hücreleri, CD4− NKT hücrelerinden daha az farklılaşma sergiler [32]. Bu hücrelerin CD4 plus'tan CD4−'ye olgunlaşması, TH1 sitokinlerinin TH2 sitokinlerine göre salgılanmasındaki artışla belirgindir. Bu değişiklik nedeniyle, CD4− hücreleri, CD4 artı muadillerinden daha fazla sitolitiktir.

Kanserde, CD1-kısıtlı NKT hücreleri her zaman olumlu bir etkiye sahip değildir. CD1-kısıtlı NKT hücrelerinin -galaktosilseramid ( -GalCer) tarafından ekzojen tedavisi ve aktivasyonu, CD1-kısıtlı T hücrelerinin bir antitümör etkisine sahip olabileceğini göstermiş olsa da [33], bu hücreler genellikle yoktur eksojen aktivasyon olmadan katı tümörlere karşı doğal olarak sitotoksik aktivite gösterirler. IL-13'nin NKT üretiminin, bağışıklık anti-tümör aktivitesini bozabilen CD8 artı T-hücrelerine karşı bir bağışıklık baskılayıcı olarak hareket ettiği bilinmektedir [34]. Bununla birlikte, diğer çalışmalar, dolaşımdaki NKT hücreleri tarafından IFN üretiminin doğuştan gelen antitümör yanıtta önemli olduğunu [35] ve kanda veya tümörlerde artan NKT hücrelerinin sıklığının kanser hastalarında olumlu klinik sonuçlara yol açabileceğini göstermiştir [36]. NKT hücre aktivitesinin görünüşte çelişkili doğası, NKT hücre fenotiplerindeki yukarıda belirtilen farklılıklardan kaynaklanıyor olabilir.

Lipitleri hedefleyen CAR T-hücreleri alanı, çoğunlukla, nöroblastom ve diğer katı tümörlerde yüksek oranda aşırı eksprese edilen gangliyozid GD2'ye odaklanmıştır [37]. GD2-ARAÇ T-hücrelerini hedeflemenin avantajı, kan-beyin bariyerini geçme yetenekleridir; bu, GD2 için monoklonal antikorlar gibi diğer tedavi biçimlerine göre bir gelişmedir. İlk GD2-spesifik CAR T hücreleri, kutanöz melanomayı hedeflemek için 2009 yılında üretildi [38]. GD2-hedefleme antikoru 14g2a'dan türetilen bir scFv, hücre içi sinyalleşme alanları CD28 ve OX40 tarafından birlikte uyarılan bir CAR molekülüne dahil edildi. GD2-spesifik CAR T-hücreleri, bir izojenik GD2- MSC hattını temizlemeden bir GD2 artı mezenkimal kök hücre (MSC) hattını öldürmeyi başardı ve bu da antijenik özgüllük gösterdi. Nöroblastomda, anti-GD2 CAR T-hücrelerinin fare çalışmalarında [39,40] ve daha yakın zamanda klinik çalışmalarda tümör büyümesini etkili bir şekilde kontrol ettiği gösterilmiştir. GD2-spesifik CAR T-hücrelerinin ilk klinik çalışması, yukarıda Epstein- Barr virüsüne özgü T-hücreleri [41]. GD2-spesifik CAR T-hücrelerinin kalıcılığı altı haftadan daha uzun süre gözlendi ve CAR T-hücresi kalıcılığı ile nöroblastomun iki tam remisyonu da dahil olmak üzere klinik yanıt arasında bir korelasyon vardı. GD2-spesifik CAR T-hücrelerine ek olarak, CAR'lar da gangliyozit O-asetil-GD2, Neu5Gc-GM3 ve GD3'ün yanı sıra GloboH ve SSEA4 globositleri hedeflemek için geliştirilmiştir [42].

Lipid çerçevesini hedeflemeye yönelik başka bir yaklaşım, molekül içindeki spesifik bir lipitin aksine CD1 kompleksinin kendisinin hedeflenmesidir [43]. Bu çalışma, hem efektör CAR hücreleri hem de habis T hücreleri üzerindeki ortak belirteçler nedeniyle CAR T-hücreleri ile hedeflenmesi zor bir hastalık olan T-hücreli akut lenfoblastik lösemide yapılmaktadır. Kortikal T-ALL (coT-ALL), kortikal timositlerin gelişimi sırasında ve Langerhans hücrelerinde yalnızca normal dokularda bulunan bir CD1 izoformu olan CD1a'nın yüzey ifadesi ile karakterize edilir. Bu CAR T-hücreleri, habis olmayan T hücrelerinin herhangi bir bağlanması olmadan spesifik olarak coT-ALL'yi bağlayabilmiştir. CD1a CAR T-hücreleri, preklinik çalışmalarda hem in vitro hem de in vivo T-ALL hücre hatlarını elimine edebildi. Fetal timositler, CD1a CAR T-hücreleri ile bir kokültür boyunca korunmuştur; bu, bu CAR T tedavisinin timik ablasyon riski oluşturmayabileceğini düşündürür.

4. Glikanlar

Glikanlar, donör olarak nükleotid şekerlerin katılımıyla proteinleri, lipidleri ve nükleik asitleri post-translasyonel olarak değiştiren ve aynı zamanda protein katlanması, enerji depolaması ve metabolizma gibi biyolojik işlevlere aracılık eden karmaşık biyosentetik yollar tarafından üretilen mono- ve polisakkaritlerdir. diğer fonksiyonlar. Zitteriyonik polisakkaritler (ZPS) olarak bilinen bir glikan sınıfı, MHC sınıf II molekülleri tarafından bağlanan peptitlerin sunumu yoluyla bağışıklık sistemini aktive edebilir [44]. Bu moleküller, CD4 artı T-hücreleri tarafından tanınabilir ve bu da bir hafıza bağışıklık tepkisinin oluşumuna yol açar. ZPS, tekrar eden birimler içinde değişen pozitif ve negatif yük merkezlerine sahiptir [45]. Bu yapılar genellikle, B. fragilis kapsülü ve tip 1 S. pneumoniae polisakkarit kapsülü gibi bakteriyel enfeksiyonlar sırasında oluşur. Bunlara ek olarak araştırmacı Sha, polisakkarit A (PSA) olarak bilinen ve gram-negatif bir bakteri olan Bacteroides fragilis tarafından eksprese edilen bir ZPS üzerinde çalışmıştır [46]. Bu bakteri, bağışıklık sistemi ile simbiyotiktir ve araştırmalar, B. fragilis üzerinde PSA eksprese eden mikropsuz farelerin, WT farelerine kıyasla dalakta sağlıklı miktarda CD4 artı T-hücrelerini koruyabildiklerini göstermiştir [47]. Cobb ve diğerleri tarafından yapılan bir çalışma. [19], dendritik hücreler gibi tüm polisakkarit türlerinin APC'lere ticareti yapılabilse de, yalnızca zwitteriyonik olanların APC'lerin yüzeyinde MHC II ile kollokalize olabildiğini göstermiştir.

Çoğu TCR ve peptit-MHC etkileşimlerinin glikandan bağımsız olduğu konusunda fikir birliğine rağmen, spesifik glikopeptitler aşıların hedefleri olarak dahil edilmiştir. MUC1, birçok farklı katı tümör tipinde bulunan zara bağlı bir müsindir ve Tn-MUC1 olarak adlandırılan kesik bir MUC1 O-glikoformu, insan MUC'sinde kullanılan bir aşı da dahil olmak üzere birçok immünoterapi stratejisinde [48] bir hedef olmuştur. 1-transgenik farelerde [49] ve al yanaklı makaklarda ve insanlarda [50] eksprese edilir. Farelerde, Tn-MUC1'in, dendritik hücreler veya B hücreleri tarafından MHC II üzerinde antijen sunumu yoluyla glikopeptide özgü CD4 artı T hücrelerini aktive ettiği bulundu; bu, MHC tarafından sunulan bir peptidin glikoformlarının TCR etkileşimi yoluyla tanınabileceğini gösterir. İnsanlarda, Tn-MUC1-yüklü dendritik hücrelerle aşılanmış 7 hastanın 5'inde Tn-MUC1-spesifik CD4 plus ve CD8 plus T hücrelerinin mevcut olduğu bulundu. Benzer şekilde, lösemilerin immünoglikoproteomikleri aracılığıyla tanımlanan paylaşılan O-GlcNAc peptitlerine karşı O-GlcNAc'ye özgü T-hücre tepkileri gözlemlenmiştir. Bu peptitler, MHC sınıf I molekülleri tarafından sunuldu ve O-GlcNAc'ye özgü bir T-hücre çizgisi, O-GlcNAc peptit ile atılan otolog hücreleri öldürebilir, ancak değiştirilmemiş peptit ile atılan hücreleri öldüremez. Birlikte ele alındığında bu çalışmalar, peptitlerin translasyon sonrası modifikasyonlarının, özellikle O-bağlı modifikasyonların, TCR bazlı immünoterapi için yeni bir neoantijen sınıfını temsil edebileceğini göstermektedir.

Kötü huylu hücrelerin zarındaki değiştirilmiş glikozilasyon, kanserin ortak bir özelliğidir [51]. Translasyon sonrası modifikasyonlardaki bu değişiklik, CAR T-hücre bağlanması için tümöre özgü antijenlerin sayısını arttırır. Bu glikosilasyon farklılıklarından yararlanan ilk CAR, aşırı eksprese edildiği bilinen O-glikoproteinlerin [52] hücre yüzeyi üzerinde yer alan tepesi kesik bir sialil-Tn O-glikan olan tümörle ilişkili glikoproteine ​​(TAG-72) yönelikti. epitelyal adenokarsinomlar [53]. Birinci nesil bir CAR olarak tasarlanan CC49 CAR T hücreleri, TAG-72 ifade eden gastrointestinal tümör hatlarını etkili bir şekilde hedefleyebildi. TAG-72 CAR T hücrelerinin ilk insan denemesi, hem serum TAG-72 seviyelerinde hem de serum CEA seviyelerinde önemli bir düşüşe yol açtı. Bu değişikliklere rağmen, muhtemelen T hücresi proliferasyonunun olmaması ve CC49 scFv'ye karşı immünojenisiteye bağlı rejeksiyon nedeniyle hiçbir klinik yanıt elde edilememiştir [54]. TAG-72'yi hedeflemeye odaklanan daha yeni araştırmalar, aynı CC49 scFv'yi paylaşan ve geliştirilmiş T-hücresi hayatta kalması için bir 4-1BB eş uyarıcı alan ekleyen ikinci nesil bir CAR'ın geliştirilmesini içerir. İkinci nesil TAG-72 CAR T-hücreleri, fare modellerinde pozitif tümör öldürme gösterdi [55]. Başka bir çalışma, hem TAG-72 hem de makrofaj baskılayıcı tümör belirteci CD47'yi [56] hedefleyen bir CAR'ı değerlendirdi. Bu çalışma, her iki belirteci bağlama yeteneğine sahip CAR T hücrelerinin in vitro olarak hedef hücreleri temizleyebildiğini ve insan hastalarda antijen kaybının nüksetme olasılığını azaltabileceğini gösterdi.

Diferansiyel olarak glikosile edilmiş bir tümör antijeninin başka bir örneği, büyük ölçüde O-glikosile edilmiş ve sıklıkla tümör hücrelerinde Tn antijeni gibi tepesi kesik O-glikanları eksprese eden büyük müsin proteini müsin 1'dir (MUC1). Monoklonal antikor 5E5, seçici olarak MUC1'in Tn-glikoformunu hedefleyebilir [48]. 5E5 antikorunun değişken alanlarını bir scFv olarak kullanan ikinci nesil, 4-1BB ile birlikte uyarılmış CAR, insan T hücreli lösemi ve metastatik pankreas kanserinin hücre hattından türetilmiş ksenogreft modellerinde güçlü anti-tümör aktivitesi üretti. Çeşitli klinik endikasyonlarda Tn-MUC1'i hedefleyen CAR T hücrelerini değerlendiren bir faz I klinik deneyi 2019'da başladı (NCT04025216).

Lewis Y (LeY), CAR T-hücreleri için ümit verici bir hedef olan, klinik olarak ilgili başka bir oligosakkarittir. LeY'nin işlevi bilinmemekle birlikte, bazı tümörle ilişkili antijenler dahil olmak üzere birçok proteinde yüksek kopya sayısında sunulur [57]. CD28 kostimülatör alanı olan ikinci nesil bir CAR, deri altı OVCAR3 yumurtalık kanseri tümörleri taşıyan farelerde LeY antijenini hedefleyerek preklinik etkinlik gösterdi [58] ve akut miyeloid lösemili (AML) hastalarda etkinliği belirlemek için bir klinik çalışma başlatıldı. Bir hasta geçici bir CR elde etti ve iki hasta bir PR elde etti. Bununla birlikte, hastalık beş hastanın hepsinde ilerledi ve ilerlemeye kadar geçen 23 aylık en iyi yanıt, artan CAR T-hücre kalıcılığı ile ilişkilendirildi. 2019'da Avustralya'da başka bir deneme başlatıldı ve bu inceleme sırasında devam ediyor.

Glikanların hedeflenmesine izin veren başka bir CAR tasarımı, hücre dışı antijene özgü alan olarak doğal glikan bağlayıcı proteinleri veya lektinleri kullanır. Meril ve ark. aynı kökenli sialoglikanları bağlamak için insan Siglec-7 ve Siglec-9'in dış bölgelerini içeren CAR'lar geliştirdi [59]. Siglec tabanlı CAR T-hücreleri, in vitro lösemi ve yumurtalık kanseri gibi çeşitli kanser histotiplerinden türetilen hücre hatlarına ve ayrıca NSG farelerinde hastadan türetilmiş bir melanom ksenogreft modeline karşı antitümör aktiviteye aracılık edebildi. CAR T-hücrelerinin bağlanma alanı olarak insan reseptörlerinin veya ligandlarının bu şekilde kullanılması, bazı klinik CAR T-hücresi çalışmalarında murin- tabanlı scFvs.

5. Fosfo-Antijenler

Yüzey fosfo-antijenleri, dolaşımdaki T-hücreleri tarafından da tanınabilir. Bu tanıma, δ TCR'lerin ifadesi ile tanımlanan, özellikle Vδ2'yi ve ayrıca V9'u (V 9Vδ2 T-hücreleri) ifade eden çok spesifik bir T-hücresi alt kümesi ile sınırlıdır. Bu T-hücreleri, butirofilin 3A (BTN3A) molekülleri [60] veya butirofilin 2A (BTN2A) [61] tarafından sunulan fosfoantijenleri tanır.

Butriofilin molekülleri, fosfoantijenler tarafından V 9Vδ2 T hücrelerinin uyarılması için gerekli olan ve kostimülatör ve ko-inhibitör molekülleri içeren B7 protein ailesi ile ilişkili genlerdir [62]. Butirofilin moleküllerinin üç alt ailesi (BTN1, BTN2 ve BTN3) vardır ve en fazla homoloji BTN2A ve BTN3A arasında bulunur. BTN3A moleküllerinin antijen sunma ve V 9Vδ2 T-hücrelerini uyarma biçimleri tartışmalıdır. BTN3A, üç genden oluşan bir alt ailedir: BTN3A1, BTN3A2 ve BTN3A3. Yakın tarihli bir çalışma, BTN3A1'in bir parçası olan bir hücre içi B30.2 alanının önemini tanımlamıştır. Bu B30.2 alanının, tipik olarak uyarıcı olmayan olarak karakterize edilen bir protein olan BTN3A3'e kimerik olarak eklenmesinden sonra V 9Vδ2 T-hücreleri için uyarıcı alan olduğu bulunmuştur [63]. B30.2 alanının BTN3A1'den BTN3A3'e aşılanmasından sonra, alan V 9Vδ2 T-hücrelerini uyarabildi.

δ T hücreleri, onları T hücrelerinden ayıran TCR'deki farklılıklarıyla tanımlanan daha küçük bir T hücresi popülasyonudur. Bu hücreler, uygun bir şekilde, geleneksel ve zincirlerin aksine bir zincir ve bir δ zinciri içeren TCR'lerden yapılmıştır. V 9Vδ2 T-hücreleri, etkinleştirildiğinde, enfekte olmuş hücrelerin öldürülmesi de dahil olmak üzere bir dizi farklı efektör fonksiyon sergileyebilir [64]. Bu hücre alt kümesi, dolaşımdaki toplam T hücrelerinin yüzde 1-5'ini oluşturur. Bununla birlikte, enfeksiyonlar sırasında, alt kümenin sıklığı yüzde 50'nin üzerine çıkar [65]. Bu hücre alt kümesi genellikle CD45RO'yu yüksek bir frekansta ifade eder ve bu da daha çok bellek benzeri bir fenotipe yol açar. Bu, edinilmiş efektör benzeri bir yanıtın aksine, daha doğuştan benzeri bir T hücresi yanıtına yol açar. Toplam T-hücrelerinin sadece yüzde 1-5'i V 9Vδ2 T-hücreleriyken, 40 toplam bellek T-hücresinden 1'den fazlası V 9Vδ2 T-hücreleridir [66]. Bu fenotip, V 9Vδ2 T-hücrelerinin spesifik olarak yalnızca birine bağlanmak yerine çok sayıda fosfoantijeni hedeflemesine izin verir. Fosfoantijen ile aktivasyon üzerine, V 9Vδ2 T hücreleri tercihen yüksek IFN- ve TGF- üretimi ile karakterize edilen Th1-benzeri bir fenotipe farklılaşır [67]. Bununla birlikte, kendilerine sunulan sitokin profiline göre Th2, Th17 ve Treg popülasyonlarına da indüklenebilirler. Örneğin, Th2 farklılaşması IL-4 stimülasyonu ile olur ve Th17 farklılaşması IL-1 , IL-23 ve TGF ile stimülasyon ile olur [68].

V 9Vδ2 T-hücrelerinin, tümörler üzerinde hem pro hem de anti-immünojenik etkiye sahip olduğu bilinmektedir. İn vitro ve fare modellerinde, birçok farklı tipte tümör hattına karşı sitotoksiktirler [69]. Tümörlere karşı sitotoksik aktivite, IFN- ve TNF- salımının yanı sıra granzim ve perforin üretimindeki artışla karakterize edilir [68]. Ancak protümör aktivitesi V 9Vδ2 T-hücreleri ile de bulunur. V 9Vδ2 T-hücrelerinin, CD4 artı T-hücre proliferasyonunu baskıladığı ve ayrıca IL-10 gibi anti-enflamatuar sitokinler ürettiği bilinmektedir; bu, bu hücrelerin bir popülasyonunun düzenleyici veya baskılayıcı bir fenotipe sahip olduğunu düşündürür [70].

Bazı T-hücreleri ayrıca TCR aracılığıyla fosfoantijenleri hedefleyebilmekle birlikte, hücresel fosforilasyonun çoğu hücre içinde meydana gelir ve bu da muhtemelen CAR gelişimi için bu sınıftaki hedeflerin takibini sınırlamıştır. Hücre zarında fosforilasyon konusu tartışılmaktadır. Ancak çalışmalar, salgılanan kinazlar tarafından hücre dışı fosforilasyonun var olduğunu göstermiştir [71]. Bu fosforilasyon, reseptör tirozin kinaz EphB2'nin fosforilasyonu gibi biyolojik etkilere yol açarak EphB2 ve N-metil-D-asparat reseptörleri (NMDAR'lar) arasında etkileşime yol açarak ağrıya yol açar [72]. Bazı kanser türleri de hücre dışı fosforilasyonda bir artış göstermiştir. Meme kanseri hastalarının serumunda laktoprotein kinazda (ekto-PKA) büyük bir artış olduğu ve ayrıca prostat kanserinde prostazomlarda PKA, PKC ve CK2'de artışlar gösterilmiştir, bu da hücre dışı fosforilasyonda bir artışa yol açabilir [73]. . Bu modifikasyonlar yaygınsa, hücre dışı fosfatlar, CAR T hücreleri için olası yeni bir hedef sınıfı olarak incelenmelidir. Şu anda fosfoantijene özgü CAR'ları değerlendiren hiçbir çalışma mevcut değildir.

6. CAR T-Hücreleri için Potansiyel Hedefler: GlikoRNA

Flynn ve diğerleri tarafından yakın tarihli bir makale. farklı hücre türlerinin zarında bulunan glikosile edilmiş RNA'yı tanımlamıştır [74]. GlikoRNA'lar hücre zarına taşınır ve sialik asit bağlayıcı immünoglobulin lektin tipi (Siglec) reseptörleri Siglec-11 ve Siglec-14 tarafından tanınabilen sialoglikanlar içerebilir. Siglec'ler, T hücrelerinde PD1'in rolüne benzer şekilde, bağışıklık aktivasyonunun inhibisyonunda rol oynayan sarkoglikan bağlayıcı bağışıklık reseptörleridir. GlikoRNA'nın tanımlanması yeni olsa da, bu keşif, glikoRNA'nın seçici olarak mı yoksa tümör hücreleri tarafından daha fazla mı eksprese edildiğine dair araştırmayı teşvik etmelidir. Ek olarak, CAR molekülleri, hücre yüzeyi RNA ve glikojeni hedeflemek için geliştirilebilir; bu, CAR moleküllerinin hücresel bağışıklık araç kutusuna eklediği hedeflenebilir antijenlerin genişlemesinin bir başka örneğidir.

CAR T hücre tedavileri için diğer potansiyel hedefler geçmişte gözden geçirilmiştir [75,76].

7. Sonuçlar

Farklı biyomolekül türlerinin T-hücresi tanıması, immünoloji araştırmalarının önemli bir yönü olmaya devam etmektedir. Doğal olarak oluşan T hücreleri birçok antijen tipini tanıyabilirken, hedeflemeleri MHC, CD1 ve BTN gibi alanlarda antijen sunumuyla sınırlıdır. T-hücrelerine bir kimerik reseptörün eklenmesi, daha önce T-hücreleri tarafından hedeflenemeyen zara bağlı antijenlerin hedeflenmesine izin verir. CAR T hücrelerinin, tümöre özgü yüzey moleküllerinin MHC'den bağımsız olarak hedeflenmesine izin vererek kansere karşı mücadelede etkili bir araç olduğu kanıtlanmıştır. CAR T hücreleri için hedef türlerini iyileştirmenin yanı sıra CAR tasarımlarını iyileştirmeye yönelik daha fazla araştırma devam ediyor.

Yazar Katkıları:

JTK ve ADPJ konsepti tasarladı ve incelemeyi yazıp düzenledi. Tüm yazarlar makalenin yayınlanan versiyonunu okudu ve kabul etti.

Finansman:

ADPJ, Department of Veterans Affairs (IK2 BX00483), Tmunity Therapeutics, Parker Institute for Cancer Immunotherapy, AACR-Lustgarten Foundation, the V Foundation ve the Penn-Hopkins Over Cancer SPORE DRP (NCI P50CA228991) tarafından sağlanan araştırma fonlarıyla desteklenmektedir.

Kurumsal İnceleme Kurulu Beyanı:

Uygulanamaz.

Bilgilendirilmiş Onam Beyanı:

Uygulanamaz.

Veri Kullanılabilirliği Beyanı:

Uygulanamaz.

Çıkar çatışmaları:

Yazarlar herhangi bir çıkar çatışması beyan etmemektedir.

Referanslar

1. Hennecke, J.; Wiley, DC T hücresi reseptörü-MHC etkileşimleri yakından. Hücre 2001, 104, 1–4. [ÇaprazRef]

2. Haziran CH; Sadelain, M. Kimerik Antijen Reseptör Tedavisi. İngilizce J.Med. 2018, 379, 64–73. [ÇaprazRef]

3. Tokarev, N.; Ogonek, J.; Endres, S.; von Bergwelt-Baildon, M.; Kobold, S. Yaşlı bir köpeğe yeni numaralar öğretmek: Yeni nesil CAR T hücreleri. Br. J. Kanser 2019, 120, 26–37. [CrossRef] [PubMed]

4. Huang, R.; Li, X.; Hey.; Zhu, W.; Gao, L.; Liu, Y.; Wen, S.; Zhong, JF; Zhang, C.; Zhang, X. CAR-T hücre mühendisliğindeki son gelişmeler. J. Hematol. Oncol. 2020, 13, 86. [ÇaprazRef]

5. Eyquem, J.; Mansilla-Soto, J.; Giavridis, T.; van der Stegen, SJ; Hamieh, M.; Cunanan, KM; Odak, A.; Gönen, M.; Sadelain, M. CRISPR/Cas9 ile bir CAR'ı TRAC lokusuna hedeflemek, tümör reddini artırır. Doğa 2017, 543, 113–117. [ÇaprazRef]

6. Hale, M.; Mesojednik, T.; Romano Ibarra, GS; Sahni, J.; Bernard, A.; Somer, K.; Scharenberg, AM; Rawlings, DJ; Wagner, TA Engineering HIV-Dirençli, Anti-HIV Kimerik Antijen Reseptör T Hücreleri. Mol. orada. 2017, 25, 570–579. [ÇaprazRef]

7. Hamilton, JR; Tsuhida, Kaliforniya; Nguyen, DN; Utangaç, BR; McGarrigle, acil servis; Sandoval Espinoza, CR; Carr, D.; Blaeschke, F.; Marson, A.; Doudna, JA CRISPR-Cas9 ve transgenlerin hedefli iletimi, karmaşık bağışıklık hücresi mühendisliğini mümkün kılar. Hücre Temsilcisi 2021, 35, 109207. [CrossRef] [PubMed]

8. Irving, M.; Lanitis, E.; Migliorini, D.; Ivics, Z.; Guedan, S. Genetik Mühendisliği için Doğru Aracı Seçmek: Kimerik Antijen Reseptör-T Hücrelerinden Klinik Dersler. Hımm. Gene Ter. 2021, 32, 1044–1058. [CrossRef] [PubMed]

9. Rangarajan, S.; Mariuzza, MHC için RA T hücre reseptör yanlılığı: Birlikte evrim mi yoksa yardımcı reseptörler mi? Hücre Mol. Hayat Bilimi 2014, 71, 3059–3068. [ÇaprazRef]

10. Brazin, KN; Mallis, RJ; Das, DK; Feng, Y.; Hwang, W.; Wang, JH; Wagner, G.; Lang, MJ; Reinherz, EL TCR Mekanotransdüksiyon Aparatının pMHC Ayrımını Teşvik Eden Yapısal Özellikleri. Ön. immünol. 2015, 6, 441. [CrossRef]

11. Roth, DB V(D)J Rekombinasyon: Mekanizma, Hatalar ve Sadakat. Mikrobiyoloji. Spektr. 2014, 2, MDNA3–MDNA0041. [ÇaprazRef]

12. Nikolich-Zugich, J.; Slifka, MK; Messaoudi, I. T hücresi repertuar çeşitliliğinin birçok önemli yönü. Nat. Bağışıklık. 2004, 4, 123–132. [ÇaprazRef]

13. Middleton, D.; Menchaca, L.; Rood, H.; Komerofsky, R. Yeni Alel Frekans Veritabanı. Doku Antijenleri 2003, 61, 403–407. [ÇaprazRef]

14. Schmid, BV; Schmid, B.; Keşmir, C.; de Boer, RJ MHC sınıf I'in özgüllüğü ve polimorfizmi, HIV-1'nin monomorfik proteazom ve TAP'a küresel adaptasyonunu engeller. PLoS BİR 2008, 3, e3525. [ÇaprazRef]

15. Angell, TE; Lechner, MG; Jang, JK; LoPresti, JS; Epstein, AL MHC sınıf I kaybı, in vitro olarak interferon ve selumetinib tedavisi ile tersine çevrilen papiller tiroid kanserinde sık görülen bir immün kaçış mekanizmasıdır. klinik Kanser Arş. 2014, 20, 6034–6044. [ÇaprazRef]

16. Akatsuka, Y. MHC'ye Bağlı Minör Histokompatibilite Antijenlerini Hedefleyen TCR Benzeri CAR-T Hücreleri. Ön. immünol. 2020, 11, 257. [CrossRef] [PubMed]

17. Walseng, E.; Köksal, H.; Seçtioğlu, İM; Fane, A.; Skorstad, G.; Kvalheim, G.; Gaudernack, G.; Inderberg, EM; Wälchli, S. TCR tabanlı Kimerik Antijen Reseptörü. bilim Rep. 2017, 7, 10713. [CrossRef] [PubMed]

18. Akahori, Y.; Wang, L.; Yoneyama, M.; Seo, N.; Okumura, S.; Miyahara, Y.; Amaishi, Y.; Okamoto, S.; Mineno, J.; İkeda, H.; et al. Hücre içi onkoprotein WT1'i hedef alan CAR-T hücrelerinin antitümör aktivitesi, aşılama ile arttırılabilir. Kan 2018, 132, 1134–1145. [ÇaprazRef]

19. Cobb, BA; Wang, S.; Tzianabos, AO; Kasper, DL Polisakkarit işleme ve MHCII yolu ile sunum. Hücre 2004, 117, 677–687. [CrossRef] [PubMed] 20. Chang, ZL; Lorenzini, MH; Chen, X.; Tran, U.; Bangayan, NJ; Chen, YY Kimerik antijen reseptörleri ile çözülebilir faktörlere T-hücre yanıtlarının yeniden bağlanması. Nat. kimya Biol. 2018, 14, 317–324. [ÇaprazRef]

21. Sanjabi, S.; Ah, SA; Li, MO Bağışıklık Tepkisinin TGF- Tarafından Düzenlenmesi: Gebelikten Otoimmüniteye ve Enfeksiyona. Soğuk Kaynak Harb. Perspektif. Biol. 2017, 9, a022236. [CrossRef] [PubMed]

22. Wagner, J.; Wickman, E.; Shaw, TI; Anido, AA; Langfitt, D.; Zhang, J.; Kapıcı, SN; Pruett-Miller, SM; Tillman, H.; Krenciute, G.; et al. Fibronektinin EDB Ekleme Varyantına Yönlendirilen CAR T Hücrelerinin Antitümör Etkileri. Kanser İmmünolü. Res. 2021, 9, 279–290. [ÇaprazRef]

23. Xie, YJ; Doğan, M.; Jailkhani, N.; Ingram, J.; Fang, T.; Kummer, L.; Mümin, N.; Pişşa, N.; Rickelt, S.; Hynes, RO; et al. Tümör mikroçevresini hedef alan nanobody tabanlı CAR T hücreleri, bağışıklığı yeterli farelerde katı tümörlerin büyümesini engeller. İşlem Natl. Acad. bilim ABD 2019, 116, 7624–7631. [ÇaprazRef]

24. Moody, DB; Besra, CD1-aracılı T-hücre yanıtlarının GS Glikolipid hedefleri. İmmünoloji 2001, 104, 243–251. [ÇaprazRef]

25. Sieling, PA; Chatterjee, D.; Porcelli, SA; Prigozy, TI; Mazzaccaro, RJ; Soriano, T.; Bloom, BR; Brenner, MB; Kronenberg, M.; Brennan, PJ CD1-mikrobiyal lipoglikan antijenlerinin T hücresi tarafından tanınmasını kısıtladı. Bilim 1995, 269, 227–230. [ÇaprazRef]

26. Zajonc, DM; Kronenberg, M. CD1, glikolipidlerin T hücresi tanımasına aracılık etti. Curr. görüş. Yapı. Biol. 2007, 17, 521–529. [CrossRef] [PubMed]

27. Zeng, Z.; Castano, AR; Segelke, BW; Stura, EA; Peterson PA; Wilson, IA Fare CD1'in kristal yapısı: Büyük bir hidrofobik bağlama oluğuna sahip MHC benzeri bir kat. Bilim 1997, 277, 339–345. [ÇaprazRef]

28. Schönrich, G.; Raftery, MJ CD1-Kalıcı Virüs Enfeksiyonları Sırasında Kısıtlanmış T Hücreleri: "Şeytana Sempati". Ön. immünol. 2018, 9, 545. [CrossRef]

29. Sacchettini, JC; Gordon, JI Sıçan bağırsak yağ asidi bağlayıcı protein. Yağ asitlerini proteinlere bağlayabilen kuvvetleri analiz etmek için bir model sistem. J. Biol. kimya 1993, 268, 18399–18402. [ÇaprazRef]

30. Vincent, MS; Gumperz, JE; Brenner, MB CD1-sınırlı T hücrelerinin işlevini anlamak. Nat. immünol. 2003, 4, 517–523. [ÇaprazRef]

For more information:1950477648nn@gmail.com