Kronik Böbrek Hastalığı İlerlemesinde Kronik Enflamasyon: Nrf2'nin Rolü

İletişim: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 E-posta:audrey.hu@wecistanche.com

Peter Stenvinkel¹, Glenn M. Chertow², Prasad Devarajan³, Adeera Levin⁴, Sharon P. Andreoli⁵, Sripal Bangalore⁶ve Bradley A. Warady⁷

¹ Huddinge'deki Karolinska Üniversite Hastanesi, Böbrek Tıbbı M99 Bölümü, Karolinska Institutet, Stockholm, İsveç;

²Nefroloji Anabilim Dalı, Stanford Üniversitesi, Stanford, California, ABD;

³Pediatri Bölümü, Cincinnati Üniversitesi, Cincinnati, Ohio, ABD;

⁴Tıp Bölümü, British Columbia Üniversitesi, Vancouver, Kanada;

⁵Pediatri Anabilim Dalı, Indiana Üniversitesi Tıp Fakültesi, Indiana Üniversitesi, Indianapolis, Indiana, ABD;

⁶Kardiyoloji Anabilim Dalı, New York Üniversitesi, New York, New York, ABD; ve

⁷Pediatrik Nefroloji Anabilim Dalı, Children's Mercy Kansas City, Kansas City, Missouri, ABD

yönetimindeki son gelişmelere rağmen,kronik böbrek hastalığı(KBH), bu hastalarda morbidite ve mortalite oranları yüksek kalmaktadır. Basınç aracılı yaralanma, KBH'de hastalık ilerlemesinin iyi bilinen bir mekanizması olmasına rağmen, ortaya çıkan veriler, kronik inflamasyon, oksidatif stres, hipoksi, yaşlanma ve mitokondriyal disfonksiyonu içeren bir ara fenotipin etiyoloji, ilerleme ve patofizyolojide kilit bir rol oynadığını göstermektedir. CKD'nin. Oksidatif stres ve yerleşik böbrek hücreleri tarafından proinflamatuar bir fenotipin benimsenmesi dahil olmak üzere çeşitli faktörler KBH'de kronik inflamasyonu teşvik eder. NF-κB– ve nükleer faktör, eritroid 2 benzeri 2 yoluyla pro-inflamatuar ve anti-inflamatuar faktörlerin düzenlenmesi (Nrf2)-aracılı gen transkripsiyonu, sırasıyla, böbrek hasarına karşı glomerüler ve tübüler hücre yanıtında kritik bir rol oynar. Kronik inflamasyon, KBH'de glomerüler filtrasyon hızındaki (GFR) düşüşe katkıda bulunur. Diyabette kronik inflamasyonun rolü iseböbrek hastalığı(DKD) iyi aydınlatılmıştır, çözülmemiş inflamatuar süreçlerin fibrozise ve nihai olarak son aşamaya yol açtığını gösteren önemli bir kanıt yoktur.böbrek hastalığı(ESKD) Alport sendromu, otozomal dominant polikistik gibi diğer bazı hastalıklardaböbrek hastalığı(ADPKD), IgA nefropatisi (IgAN) ve fokal segmental glomerüloskleroz (FSGS). Bu derlemede, kronik enflamasyonun patofizyolojisindeki mekanizmalarını ve hastalık progresyonunu hastalık progresyonunda açıklığa kavuşturmayı amaçladık.böbrek hastalıkları, Üzerinde odaklanarakNrf2.

ANAHTAR KELİMELER:kronik iltihap; kronik böbrek hastalığı; mitokondriyal disfonksiyon;Nrf2; oksidatif stres; yerleşik böbrek hücreleri

Tedavisi kronik böbrek hastalığı: cistanche özü

Basınç aracılı yaralanma, KBH'de yapısal hasar için iyi bilinen bir mekanizmadır.1, 2, 3 İntraglomerüler basıncı azaltan terapiler (anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitörleri veya anjiyotensin-reseptör blokerleri) KBH tedavisinde sıklıkla kullanılır ve tutarlı etkileri vardır. kan basıncı ve proteinüri ile ilgili patojenik mekanizmalar hakkında. Bununla birlikte, anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitörlerinin ve anjiyotensin-reseptör blokerlerinin, ilerleyici böbrek fonksiyonu kaybını yavaşlatmak ve ESKD insidansını azaltmak dahil olmak üzere klinik olarak anlamlı sonuçlar üzerindeki etkileri daha mütevazıdır.4, 5, 6, 7, 8, 9 KBH ilerlemesini azaltmak, durdurmak veya tersine çevirmek için nefrologların, değişen glomerüler hemodinamiğin dışındaki patojenetik mekanizmaları hedeflemesi gerekecektir.10,11

Kronik Böbrek Hastalığı İlerlemesinde Kronik Enflamasyon İçin Nrf2'nin Rolü

Kronik inflamasyon ve mitokondriyal disfonksiyonun böbrek fibrozisine ve ESKD'ye katkıda bulunduğu giderek daha fazla kabul edilmektedir.12,13 KBH etiyolojisinden bağımsız olarak, kronik inflamasyonun glomerüler ve tübülointerstisyel patolojinin hem nedeni hem de sonucu olarak mevcut olması muhtemeldir.12,14, 15, 16, 17 CKD'nin birçok formunda, proteinüri, hastalığın ilerlemesinin iyi bilinen bir öngörücüsüdür18 ve asemptomatik proteinürisi olan hastalar, endotel disfonksiyonuna bağlı düşük dereceli inflamasyon sergilerler.19 Oysa proteinüri, glomerüler fonksiyonda olumsuz değişiklikleri indükleyerek KBH patolojisine katkıda bulunur. glomerüler bariyerin seçiciliğinin olmaması, glomerüler hipertrofi,20 ve tübül epitel hücrelerine doğrudan hasar gibi, aynı zamanda kronik inflamasyonu teşvik ederek yapar.21,22

9 farklı CKD tipine sahip 157 Avrupalı ​​hastada tahmini GFR ile bağlantılı gen setlerinin kapsamlı bir yol haritası analizinden elde edilen sonuçlar, inflamasyon ve metabolizmanın patolojide CKD ilerlemesine yol açan 2 ana yol olduğunu gösterdi (Şekil 1).23 Kararlı durum CKD'nin çoklu etiyolojilerinde mRNA ekspresyon profilleri, insan lökosit antijen izoformları, Toll benzeri reseptörler 1 ve 3 ve NF-κB1.23 dahil proinflamatuar genlerin yukarı regülasyonunu ortaya çıkardı. Bu analiz, gen ve protein etkileşimlerini ortaya çıkardı ve bilinen ve yeni mekanizmaları tanımladı, çeşitli alanlarda biyolojik bozulmaya neden olanböbrek hastalıklarıince bazal membran hastalığı, FSGS, membranöz nefropati, minimal değişiklik hastalığı, diyabetik nefropati, hipertansif nefropati, IgAN ve lupus nefriti dahil. Bu derlemede, KBH'nin çoklu etiyolojilerinde aktive olan 2 küme inflamatuar ve metabolik yol arasında bir merkez görevi görerek, ortak bir inflamasyon ve metabolizma düzenlemesi mekanizması olduğunu düşündürmektedir.23 Bu kapsamlı derlemenin amacı, inflamasyonun rolünü veNrf2Farklı etiyolojilerin CKD'sinin ilerlemesinde.

Şekil 1. KBH progresyonunda inflamasyon ve metabolizma.23 Enflamasyon ve metabolizma, KBH progresyonuna yol açan 2 ana yoldur.Nrf2merkez olarak hizmet vermektedir. American Society of Nephrology'nin izniyle çoğaltılmıştır: Bütünleştirici biyoloji, CKD'de paylaşılan transkripsiyonel ağları tanımlar, Martini S ve diğerleri, Cilt 25, Sayı 11, telif hakkı 2014; Telif Hakkı Gümrükleme Merkezi, Inc. CKD aracılığıyla iletilen izin,kronik böbrek hastalığı.

KBH İlerlemesinde Kronik Enflamasyon

Kronik Enflamasyon ve Oksidatif Stres

Kalıcı düşük dereceli inflamasyon24 ve oksidatif stres (yani reaktif oksijen türlerinin [ROS] yükselmesi)25 suç ortağıdır ve erken yaşlanmayı26 ve böbrek fibrozunu destekleyen üremik fenotipin ortak özellikleridir.27,28 Enflamasyon ve oksidatif stres, her birinin diğerini güçlendirdiği pozitif bir geri besleme döngüsü.29 Oksidatif stres, NF-κB'yi aktive ederek ve ardından sitokinlerin üretilmesiyle inflamasyonu indükler (örn. interlökin [IL]-1 , IL-1 , tümör nekrozu faktör [TNF], IL-6)30, 31, 32 tahmini GFR'deki ilerleyici düşüşle ilişkilidir.33 Kronik Böbrek Yetmezliği Kohort çalışmasından elde edilen veriler, dolaşımdaki IL-6 ve TNF reseptörü 2'nin olay CKD34 ile ilişkilidir ve TNF reseptörü 2 bağımsız olarak CKD'de daha hızlı böbrek fonksiyonu kaybı ile ilişkilidir.35

Kronik Enflamasyonda Yerleşik Böbrek Hücreleri

CKD progresyonu esas olarak, aktive miyofibroblastların ana kolajen üreten hücreler olduğu bir süreç olan böbrek fibrozu ile oluşur.36, 37, 38 Kollajen, ağırlıklı olarak fibriler kolajen I ve III, CKD'de fibrozis kaynaklı hücre kaybına önemli bir katkıda bulunur.39 Transkripsiyon faktörlerini, sinyalleşmeyi ve gelişim yollarını ve mikroRNA'lar gibi epigenetik modülatörleri hedeflemek gibi deneysel fibrozu azaltan bir dizi yaklaşım arasında, anti-inflamatuar yaklaşımlar son zamanlarda dikkat çekmiştir.11 Daha önce belirtildiği gibi, kronik inflamasyon yakından bağlantılıdır. hem KBH başlangıcı hem de ilerlemesi.40, 41, 42, 43 Zararlı uyaranlara maruz kaldıktan sonra böbrek dokusunun onarımında rol oynayan böbrek hasarına karşı doğal bir bağışıklık tepkisi olan akut inflamasyonun44,45 aksine, kronik inflamasyon uyumsuz bir yanıttır. proinflamatuar sinyal yollarının sürekli uyarılmasından kaynaklanır.2,3,17,44,46,47

Akut inflamasyon beyaz kan hücrelerinin infiltre olmasıyla işaretlense de,48 kronik inflamasyon proinflamatuar bir fenotip sergileyen yerleşik böbrek hücrelerinin aktivasyonu ile karakterize edilir.49, 50, 51, 52, 53 Mezanjiyal hücreler, endotelyal hücreler dahil yerleşik böbrek hücrelerinin aktivasyonu , tübüler epitel hücreleri ve podositler, sonunda böbrek fibrozisine ve böbrek fonksiyon kaybına yol açan kronik inflamasyon döngüsünü sürdürmekten sorumlu proinflamatuar kemokinlerin üretimi ile sonuçlanır (Şekil 2).50,53,54

Şekil 2. Yerleşik böbrek hücrelerinin aktivasyonu, CKD'de kronik inflamasyona katkıda bulunur.53 Yerleşik böbrek hücreleri çoğalır ve böbrek fibrozuna yol açan kronik inflamasyon döngüsünü sürdürmekten sorumlu proinflamatuar kemokinler üretir. Springer Nature'ın izniyle uyarlanmıştır. Nat Rev İmmünol. Bağışıklık sistemi veböbrek hastalığı: temel kavramlar ve klinik çıkarımlar. Kurts C et al. Telif hakkı 2013. IFN-ɑ, interferon alfa; IL-6, interlökin 6; TNF, tümör nekroz faktörü.

Artan inflamatuar sitokin seviyeleri ve hücre dışı matrisin (ECM) birikmesi, tübülointerstisyel fibrozise, ​​mezanjiyal genişlemeye ve ardından GFR'de bir düşüşe neden olur.55 Aktivasyon üzerine, mezanjiyal hücreler, mezanjiyal hücreler ve diğer yerleşik glomerüler hücreler üzerinde lokal olarak etki eden kemokinleri ve sitokinleri salgılar. ve lökositler. Kronik mezangial hücre aktivasyonunun varlığında, interstisyel boşluktaki ECM genişlemesi interstisyel fibrozise neden olur ve bu da glomerüloskleroza yol açar.50 Klasik 5/6 nefrektomi CKD modelinde NF-κB aktive olur ve transforme edici büyüme faktörü beta (TGF- ) yukarı regüle edilmiş.56 NF-κB, yüzlerce inflamatuar sitokin ve aracıyı düzenleyen ve üreten proinflamatuar genlerin düzenleyicisidir.36,57,58 TGF-'nin aktivasyonu ilerleyici fibrozise neden olur.2 Podositler, proteinürinin başlangıcından sonra TGF-'yi eksprese eder,59 daha sonra epitel ve mezanjiyal hücrelerin fibroblastlara ve miyofibroblastlara dönüşümünü teşvik eder.2 TGF- ayrıca podositlerin tubulointerstitiumda biriken ECM proteinleri üretmesine de neden olur.59 TGF- böbrek süreci boyunca çeşitli aşamalarda tübüler epitel hücreleri ve miyofibroblastlar tarafından sentezlenir fibrozis.60

KBH'de Proinflamatuar Aracılar

Glomerüler hasar, glomerüler hücrelerde zararlı proinflamatuar uyaranların eradike edilememesinden veya proinflamatuar duruma yol açan genetik mutasyonlardan kaynaklanır.36,44,50 Proinflamatuar tübüler hücre yanıtına katkıda bulunabilecek faktörler arasında sitokinlerin salınımı, albümin ve kompleman proteinlerinin sızması, endotel disfonksiyonundan kaynaklanan hipoksi ve immünolojik, enfeksiyöz, toksik, metabolik veya iskemik hakaretler nedeniyle doğrudan yaralanma.17 Ayrıca, tübüler hücrelerin ve podositlerin yaşlanması, artan lokal inflamatuar protein salgılanması ile birlikte yaşlanma ile ilişkili salgı fenotipini teşvik eder, böbrek kaybını birbirine bağlar. doku iltihabına karşı işlev görür.61 Böbrek hipoksisi/iskemi, hastalığın ilerlemesine katkıda bulunur.böbrek hastalığıhem inflamasyon hem de oksidatif stres tarafından.62 O zamandan beriNrf2eksikliği, iskemi-reperfüzyonun neden olduğu böbrek hasarına duyarlılığı artırır,63Nrf2olumsuz klinik olaylar sırasında tekrarlayan iskemi ataklarına karşı hassas böbrekleri koruyabilir.

Tübüler hücre aktivasyonu, interstisyel lökosit alımı ve aktivasyonu, profibrotik büyüme faktörlerinin salgılanması (örneğin trombosit kaynaklı büyüme faktörü, bağ dokusu büyüme faktörü ve TGF-) ve interstisyel kollajen birikimi ile sonuçlanan miyofibroblast birikimi ve aktivasyonunun uyarılması yoluyla daha fazla hasarı teşvik eder ve fibrozis.17,64 Kronik inflamasyon, yeniden şekillenme, fibroz ve böbrek fonksiyon kaybı gibi karmaşık süreçlerde yer alan çoklu inflamatuar mediatörler Şekil 3.36'da özetlenmiştir. Genetik ve epigenetik faktörler KBH'de inflamasyonun güçlü belirleyicileridir.23,65 Kapsamlı bir analiz dolaşımdaki yüksek duyarlıklı CRP seviyeleri ile tanımlandığı gibi, genotipin KBH'li hastalarda inflamasyon varlığı ile ilişkili olduğunu, buna karşın fenotipik özelliklerin inflamasyonlu hastaları olmayanlardan daha az etkili bir şekilde ayırt ettiğini belirtti.66

Şekil 3. Kronik aracılarböbrek hastalığı.36 Çeşitli inflamatuar aracılar, böbrek fonksiyonunun kaybına yol açan karmaşık süreçlerde yer alır. Elsevier'in izniyle uyarlanmıştır. İlk olarak Eur J Pharmacol'da yayınlandı. Cilt 820. Lv W et al. Enflamasyon ve renal fibrozis: potansiyel terapötik hedefler olarak anahtar sinyal moleküllerinde son gelişmeler. Sayfa 65 ila 76. Telif Hakkı 2018, Elsevier. ECM, hücre dışı matris; EMT, epitelyal-mezenkimal farklılaşma; GFR, glomerüler filtrasyon hızı; ROS, reaktif oksijen türleri; TNF, tümör nekroz faktörü; TGF-, dönüştürücü büyüme faktörü beta; TWEAK, TNF benzeri zayıf apoptoz indükleyicisi.

KBH'de NF-KB'nin Proinflamatuar Rolü

CKD'de, ROS üreten enzimlerin (örn., nikotinamid adenin dinükleotid fosfat oksidaz ve ksantin oksidaz) aktivasyonu böbrekte oksidatif stresin artmasına katkıda bulunur.67 Oksidatif stres, NF-κB'nin aktivasyonunu tetikleyerek inflamatuar yanıtı artırır. NF-κB, çeşitli inflamatuar sitokinlerin ve aracıların üretimini düzenler ve uyarır. 2,36,57,58 Birçok yerleşik böbrek hücresinden üretilen sitokinler, makrofajları hasarlı dokuya alır, bu da proinflamatuar faktörlerin artan üretimi ve ilerleyici glomerüloskleroz ile sonuçlanır.2 ,3

KBH'de Nrf2'nin Anti-inflamatuar Rolü

Nrf2organizmalar yüz milyonlarca yıl önce okyanusların üzerindeki dünyayı keşfetmeye başladığında ve oksijene maruz kaldıklarında oksidatif strese karşı bir koruma olarak gelişen kritik bir hücresel faktörü temsil eder.68, 69, 70, 71 bZIP transkripsiyon ailesinin bir üyesi faktörler—özellikle CNC alt ailesinde—Nrf2, değişen işlevlere sahip 7 yapısal alana (Neh1 ila Neh7) sahiptir. Nrf2, çekirdek içindeki sMaf proteinleri K, G ve F ile heterodimerleşir ve bu, 250'den fazla genin düzenleyici bölgelerinde bulunan bir antioksidan yanıt elemanı olarak bilinen bir güçlendirici dizinin tanınmasını kolaylaştırır.3,70,72, 73, 74

Enflamasyonun Düzenlenmesinde Nrf2'nin Rolü

Nrf2, bir dizi geni yukarı doğru düzenleyerek ve sonuç olarak proinflamatuar sitokinlerin üretimini azaltarak böbrek hücrelerini ve diğer dokuları korur.15 Nrf2 tarafından artırılan seviyeleri olan moleküller arasında katalaz, süperoksit dismutaz, glutatyon peroksidaz, heme oksijenaz-1, indirgenmiş nikotinamid bulunur adenin dinükleotid fosfat kinon oksidoredüktaz ve glutamat-sistein ligaz.15 Nrf2'nin hücre içi konsantrasyonunu düşük bir seviyede tutmak için protein sentezi ve proteazomal bozunma arasında bir denge gereklidir.74 Sitozolik inhibitör Keap1 bağlanırNrf2sitoplazmada.67,71,75

Normal koşullar altında, Keap1 hedefleriNrf2ubiquitin-proteasome sistemi tarafından bozunma için (Ek Şekil S1).55,76 Oksidatif stres koşulları altında, elektrofiller ve ROS, spesifik sensör sistein kalıntıları ile doğrudan eklentiler oluşturarak Keap1'in konformasyonunu değiştirir.55,76 Bu tür modifikasyonlar etkileşimi değiştirir Keap1 ve Nrf2 arasında, oksidatif strese maruz kalan hücrelerde Nrf2 bozulmasının azalmasına neden olur. Nrf2 daha sonra hedef genlerinin transkripsiyonunu aktive ettiği çekirdeğe yer değiştirir.

Nrf2 ayrıca proinflamatuar NF-κB hedef genlerinin promotörlerine bağlanarak ve transkripsiyonu inhibe ederek ekspresyonunu doğrudan baskılar.77 Nrf2 ve NF-κB yolları arasındaki önemli karışma, birden fazla aşağı akış hedef genin ekspresyonunu kontrol eder.78 Böylece, Keap{{6 }}Nrf2sistem, oksidatif hasara karşı çıkarak ve proinflamatuar NF-κB sinyalinin inhibisyonu yoluyla inflamasyonun çözülme aşamasında anahtar bir rol oynar.72,79,80

Hayvanlar aleminden elde edilen kanıtlar, Nrf2-tabanlı antioksidan savunma mekanizmalarının, aşırı koşullar sırasında türleri korumak için evrimleştiğini göstermektedir.68 Nrf2 aktivitesinin inhibisyonu, farelerde strese bağlı erken yaşlanma fenotipini destekler81 ve Nrf2 ekspresyonu, farelerde yaşlanmayla birlikte azalır.82 Nrf2 aktivitesinin aşağı regülasyonunun oksidatif stresi desteklediğini ve hücresel yaşlanmayı hızlandırdığını gösteren son bulgular,Nrf2sinyalleşme, hücresel yaşlanma ile ilişkili patolojileri baskılayabilir.83Nrf2Nadir görülen bir erken yaşlanma sendromu olan Hutchinson-Gilford progeria sendromunda 84 azalmıştır ve uzay yolculuğu tarafından strese maruz kalan Nrf2 nakavt fareler üzerinde yapılan bir çalışma, yaşla ilişkili metabolitlerin artan bir neslini göstermiştir85, Nrf2 yaşlanma süreçlerinde koruyucu bir rol oynayabilir. Gerçekten de, kalıcı düşük dereceli inflamasyon (yani "iltihaplanma") ve azalmış Nrf2 ekspresyonu, KBH'nin ve erken yaşlanma ile ilişkili diğer yaşam tarzı hastalıklarının belirgin özellikleridir.68 Böbrek fibrozu ve epitelyal-mezenkimal geçiş - farklılaşmış bir süreç. epitel hücreleri, matris üreten fibroblastlar ve miyofibroblastlar üreten -böbrekte yaşlanmaya katkıda bulunan86 fenotipik bir dönüşüme uğrar ve böbrek dokusuyla sınırlı bir erken yaşlanma sürecini yansıtabilir.11 Diğer organlar, iltihaplı organlarda erken yaşlanma süreçlerine maruz kaldıkça üremik ortam, progresyonböbrek hastalığıfibroz ve iltihaplanma nedeniyle, genellikle vasküler kalsifikasyon, sarkopeni, osteoporoz, vb. ile karakterize üremik bir fenotipin paralel gelişimi ile ilişkilidir (Ek Şekil S2).87

Kronik Böbrek Hastalığı İlerlemesinde Kronik Enflamasyon İçin Nrf2'nin Rolü

Böbrek Hastalığında Nrf2'nin Rolü

Birden fazla çalışmadan elde edilen sonuçlar, Nrf2'nin kritik rolünü vurgulamaktadır.böbrek hastalığı.88, 89, 90, 91 32 çalışmanın yakın zamanda yapılan sistematik bir incelemesi şu sonuca varıyor:Nrf2ekspresyon, CKD, NQO1'de tutarlı bir şekilde aşağı regüle edildi ve HO-1, inflamasyon, komorbiditeler ve böbrek hasarının ciddiyeti ile ilgili değişken değişiklikler gösterdi.92 Jiang ve ark.69, DKD'li hastalardan alınan böbrek biyopsi örneklerinin yüksek düzeyde mezanjiyal hücrelerde glukoz kaynaklı ROS ve aktivasyonuNrf2ve alt genler. İmmünohistokimya ile, Nrf2'nin normal glomerüllerde düşük seviyelerde ifade edilirken, DKD'li hastalardan alınan glomerüllerde yukarı regüle olduğu gösterildi.69 Buna karşılık, hemodiyalizde olan 20 hastanın analizi, diyaliz gerektirmeyen KBH'si olan 20 ilave hastanın analizi ve gerçek zamanlı polimeraz zincir reaksiyonu ile Nrf2 ve NF-κB ekspresyonunun değerlendirilmesini içeren 11 sağlıklı birey, sağlıklı bireylere kıyasla hemodiyaliz hastalarının periferik kan mononükleer hücrelerinde Nrf2 gen ekspresyonunun azaldığını ve NF-κB ekspresyonunun arttığını gösterdi. ve diyaliz gerektirmeyen CKD'li hastalar.93

Hayvan deneyleri ayrıcaNrf2üremik inflamasyonun kontrolünde. Streptozotosin uygulanan Nrf2-nakavt fareler, benzer şekilde tedavi edilen vahşi tip hayvanlara kıyasla daha yüksek ROS üretimine ve daha belirgin oksidatif DNA hasarına ve böbrek hasarına sahiptir.69 Bozulmuş Nrf2 aktivasyonu, bir fare modelinde böbrek fibrozu ve hastalık ilerlemesi ile de ilişkilendirilmiştir. fokal glomerüloskleroz.94 Uygun olarak, bozulmuş Nrf2 sinyali ve NF-κB aktivasyonu, bir fare kalıntı böbrek modelinde inflamasyonu ve oksidatif stresi destekler.15,95

Nrf2 aktivasyonu ayrıca fibrozu önler veya hafifletir. Farelerde tek taraflı üreteral obstrüksiyon, Keap1'in aşağı regülasyonu ile sonuçlanır ve çekirdekte Nrf2'nin hızlı bir şekilde birikmesine ve indüklenmesine izin verir.Nrf2ROS oluşumunu engelleyen bağımlı gen ekspresyonu. Bununla birlikte, uzun vadeli obstrüksiyon, nükleer Nrf2'de ilerleyici bir azalmaya ve ayrıca antioksidan seviyelerinde azalmaya ve artan oksidatif stres, inflamasyon, fibrozis ve tübüler hasara yol açar.96 Bu çalışmalar, potansiyel değişkenliği ortaya koymaktadır.Nrf2Nrf2, ROS nedeniyle erken aşamalarda yukarı regüle edilebildiğinden, ancak hastalık kötüleştikçe ve inflamasyon şiddetlendikçe aşağı regüle edilebildiğinden, CKD'de hastalık ilerlemesine dayalı ekspresyon.

Yeni bir renoprotektör sınıfı olan sodyum-glukoz kotransporter 2 inhibitörlerinin, hem tip 2 diyabetik hem de diyabetik olmayan CKD'de albüminüride önemli bir azalmayı ve ESKD'ye ilerleme riskinin azalmasını desteklediği bulunmuştur.97 Sodyum- glukoz kotransporter 2 inhibitörlerine, azalmış inflamasyon99 ve antioksidan savunma ekspresyonunun iyileşmesi ile birlikte renal hipoksinin98 iyileşmesi aracılık ediyor gibi görünmektedir,100 yakın zamanda, dapagliflozinin apoptozu sınırladığı ve otofajiyi aktive ederek kısmen otofajiyi aktive ettiği rapor edilmiş olması ilgi çekicidir.Nrf2/HO-1 yolları.101

KBH İlerlemesinde Mitokondriyal Disfonksiyon ve Nrf2

Biriken kanıtlar, mitokondriyal disfonksiyonun altta yatan nedenden bağımsız olarak CKD'nin gelişimini ve ilerlemesini desteklediğini göstermektedir.13 Mitokondri, oksidatif fosforilasyon yoluyla adenosin trifosfat üretimi dahil olmak üzere çeşitli işlevlere sahip karmaşık organellerdir.102

Daha yakın zamanlarda, mitokondrinin oynadığı rollere ilişkin anlayışımız, adenozin trifosfat üretiminin ötesine geçerek çoğalma, farklılaşma ve ölüm gibi hücresel süreçleri düzenleyen organeller olarak işlevlerinin değerlendirilmesini içerecek şekilde genişledi.103 Mitokondri, hücre içinde merkezi bir merkez görevi görür, hücresel ortamdaki değişiklikleri algılama ve hücreye yüklenen talepleri uygun şekilde karşılamak için metabolik ara ürünleri hızla yeniden yönlendirme.104 Metabolik yeniden programlamanın inflamatuar yanıtta kritik bir rol oynadığı artık açıktır.105 Bir patojenle karşılaşmak, makrofajlarda fenotipik bir geçişi tetikler. oksidatif fosforilasyon ve yağ asidi oksidasyon hızında bir azalma ve glikoliz, lipid sentezi ve ROS üretiminde güçlü bir artış ile karakterize edilir.106,107 bakteriler gibi istilacılar103 aşırı üretimleri oksidatif doku hasarı ve işlev bozukluğu ile sonuçlanan stres.30 Bu metabolik yeniden programlamanın kısa ömürlü olması ve enfeksiyon veya hasarın yeri ile sınırlı olması amaçlanmıştır. Stres ortadan kaldırıldıktan sonra, hücrelerin homeostaziye geri dönmesi kritik öneme sahiptir - inflamatuar süreçlerin kapatıldığı, ROS'un nötralize edildiği ve mitokondriyal metabolizmanın normal bir oksidatif fosforilasyon durumuna döndüğü dengeli bir durum.108 Ancak CKD'de bu " "off anahtarı" başarısız olur ve hasar veren süreçler devam eder, sonuçta doku hasarına ve böbrek fonksiyonunun kaybına yol açar.44,73

Nrf2ROS seviyelerini azalttığı ve iltihabı bastırdığı bilinmektedir; ancak son araştırmalar bu transkripsiyon faktörünün hücresel ve mitokondriyal metabolizmayı da düzenlediğini bulmuştur.30,109, 110, 111, 112 Nrf2, glikoz ve lipid metabolizmasını düzenleyerek, verimli adenosin trifosfat üretimini artırarak, mitofajiyi teşvik ederek ve mitokondriyal biyojenezi artırarak metabolik yeniden programlamayı yönlendirir.112,113 Enflamasyonu baskılayarak, ROS seviyelerini azaltarak ve mitokondrinin yapısal ve fonksiyonel bütünlüğünü destekleyerek Nrf2, hücrenin hücresel stresten kurtulma yeteneğini geliştirir ve hücresel homeostazı geri yükler.109,112,113

Böbrekler, normal şekilde çalışmak için büyük miktarlarda adenozin trifosfata ihtiyaç duyan yüksek metabolik organlardır.102 Yüksek oksijen tüketimleri nedeniyle, böbrekler ROS'un neden olduğu hasara karşı hassastır ve bu da hızlandırabilir.böbrekhastalıkprogresyon.13,114 Mitokondri tarafından düzenlenen apoptotik yolakların aktivasyonu ile birlikte ROS'un aşırı üretimi ve kusurlu mitofaji, CKD ilerlemesinin birbirine bağlı itici güçleridir.13 Böbrek hücrelerinde mitokondriyal disfonksiyon riskinde rol oynuyor gibi görünmektedir.böbrek hastalığı. Mitokondriyal fonksiyon gelişiminin vekil bir belirteci olan daha yüksek mitokondriyal DNA kopya sayısı, geleneksel risk faktörlerinden ve inflamasyondan bağımsız olarak daha düşük CKD riski ile ilişkilendirilmiştir.115 Buna karşılık, mitokondriyal türevli peptitlerin ekspresyonunun azalması inflamasyonla ilişkilendirilmiş ve azalmıştır. ifadesiNrf2CKD'de.116 Ayrıca, mitokondriyal disfonksiyonun böbrek fibrozisinde117 ve böbrek hastalığının ilerlemesinde rol oynadığına inanılmaktadır.108 Birlikte ele alındığında, bu bulgular, bu metabolik güç merkezlerinin böbrek hastalığının ilerlemesini azaltmak için terapötik bir hedef olabileceğini düşündürmektedir.böbrek hastalığı.118 Yakın zamanda yapılan bir çalışma, bardoksolon metilin bir analoğunun, güçlü bir aktivatör olduğunu ortaya çıkardı.Nrf2, geliştirilmiş mitokondriyal redoks dengesi ve mitokondriyal fonksiyon ile hem in vitro hem de bir hayvan modelinde tübüllerde proteinüri kaynaklı mitokondriyal hasara karşı koruma sağlar.21

Kronik Böbrek Hastalığı İlerlemesinde Kronik Enflamasyon İçin Nrf2'nin Rolü

Böbrek Hastalığı Spektrumu Boyunca Kronik Enflamasyon

Alport Sendromu

Alport sendromundaki kronik inflamasyon, KBH ile sonuçlanan diğer durumlara benzer şekilde, proinflamatuar sinyal yollarının kalıcı aktivasyonunun bir sonucudur.2,3,17,44, 45, 46, 47 Aktive makrofajların hastalığın ilerlemesine katkıda bulunduğu bulunmuştur. Alport sendromunda.2 COL4A3 nakavt fareler, 5.5 haftalıkken proteinüri geliştirir.119 Glomerüler filtrattaki aşırı protein ("patolojik proteinüri"), proksimal tübüler epitel hücrelerinde proinflamatuar ve profibrotik sinyal yollarını aktive eder2 ve kodlayan genlerin ekspresyonuna yol açar. kemotaktik moleküller. Bu moleküller, tübüler atrofiye ve tübülointerstisyel fibrozise yol açan bağışıklık hücrelerinin infiltrasyonunu teşvik eder.2 TGF- ayrıca glomerülopati ve fibrozis süreçlerinde de yer alır.2,59,120,121 Alport sendromlu hastalar, anjiyotensin kullanımına rağmen böbrek fonksiyonu kaybı yaşarlar. dönüştürücü enzim inhibitörleri ve anjiyotensin-reseptör blokerleri ve belgelenmiş bir inflamatuar bileşen vardır, etkileriNrf2bardoksolon metil ile stimülasyon şu anda randomize kontrollü bir çalışmada (CARDINAL) araştırılmaktadır.122

Otozomal Dominant Polikistik Böbrek Hastalığı

Enflamasyon, ODPBH seyri sırasında hastaların normal veya normale yakın böbrek fonksiyonlarına sahip olduğu erken dönemde belirgindir. Birkaç çalışmadan elde edilen sonuçlar, ODPBH kist gelişimi ve hastalık ilerlemesinde inflamasyonun rolünü desteklemektedir. Kist oluşumunun interstisyel makrofaj birikiminden önce olduğu ve bu hücrelerin inflamasyon bölgelerine göç ettiğini düşündürdüğü bulunmuştur.123,124 Kist büyümesinin makrofaj göçü inhibitör faktör tarafından düzenlenmesi, kist gelişiminde uyarıcı bir faktör olarak inflamasyona ve ODPBH'de makrofajların katılımına daha fazla destek sağlar. .125 Hayvan çalışmaları ayrıca ODPBH'nin gelişimi ve ilerlemesinde inflamasyonun önemli bir rolünü desteklemektedir. Örneğin, geçici bir reseptör potansiyel kanalı etkileşimli (Pkd) 1-hedefli PKD faresi olan polikistin 1'deki makrofaj tükenmesi, daha az şiddetli bir kistik fenotip ve daha iyi böbrek fonksiyonu ile sonuçlanır.126 Bir fare PKD modelinde kist astar hücreleri127 ve IL-1, TNF ve IL-2 dahil olmak üzere yüksek proinflamatuar sitokin seviyeleri ADPKD'de bildirilmiştir.128,129 Bu gözlemler, kronik inflamasyonun hücresel efektörleri aracılığıyla sadece hastalığın başlamasını ve sistogenezi desteklemekle kalmaz, aynı zamanda kist genişlemesi ve hastalığın ilerlemesinde de rol oynar.123,125 Gerçekten de, yakın zamanda,Nrf2ADPKD'nin bir fare modelinde oksidatif stresi ve sistogenezi iyileştirir.91

IgA Nefropatisi

IgAN'daki inflamasyon, glomerüler mesangiumda galaktoz eksikliği olan IgA1'in immün kompleks oluşumundan kaynaklanır.130 İmmün kompleks oluşumu, lokal inflamatuar yanıtların indüklenmesi, glomerüllerde IgA birikmesi, ve mezangial hücrelerin aktivasyonu ve hasar görmesi. Aktive edilmiş mezangial hücreler, ECM bileşenlerini salgılar ve proinflamatuar ve profibrotik sitokinler de dahil olmak üzere böbrek hasarına katkıda bulunan çok sayıda aracıyı serbest bırakırlar,134 mesanjiyal hücre proliferasyonunu ve inflamatuar hücrelerin glomerül içine alınmasını uyarır.132 Enflamatuvar aracılar ayrıca podositlerdeki gen ekspresyonunu değiştirerek sonuç olarak podosit hasarı ("glomerülopodositik karışma") ve segmental glomerüloskleroz dahil olmak üzere IgA immün komplekslerinin filtrasyonu.132,135, 136, 137, 138 Bir hayvan çalışması,Nrf2yolu, IgAN'deki inflamasyonu modüle etme potansiyeline sahiptir. İndüklenmiş hızlandırılmış ve ilerleyici IgAN'li farelerde,Nrf2antroquinonol ile yolak, T hücresi aktivasyonunu inhibe etti ve 3 inflamatuar içeren NLR ailesi pirin alanının aktivasyonunu önledi. Ayrıca, yerleşik hastalığı olan hızlandırılmış ve ilerleyici IgAN farelerinde proteinüri, böbrek fonksiyonu ve histopatolojiyi önemli ölçüde iyileştirdi.139

Kronik Böbrek Hastalığı İlerlemesinde Kronik Enflamasyon İçin Nrf2'nin Rolü

diyabetik KBH

Proinflamatuar sinyal yolakları ve bunların aşağı akış ürünleri, DKD'de yeni biyobelirteçler olarak ortaya çıkmaktadır ve bu hastalığı olan hastalarda umut verici terapötik hedefler olabilir.140 DKD, hastalığın ilerlemesine katkıda bulunan kronik inflamatuar yolakların aktivasyonunu içerir141 ve çoklu inflamatuar hücre tipleri, moleküller, ve makrofajlar, mast hücreleri ve IL-1, IL-6, IL-18 ve TNF.141, 142, 143 dahil olmak üzere inflamatuar sitokinlerin NF-κB aracılı transkripsiyonu dahil yollar , 144, 145 TNF reseptör süper ailesi üyelerinde zenginleştirilmiş dolaşımdaki inflamatuar proteinlerin bir imzası, diyabette 10-yıllık ESKD riskini öngördü,146 inflamasyonu hedefleyen ilaçların DKD'nin ilerlemesini durdurmaya yardımcı olabileceğini düşündürdü. Glomerüler bazal membrandaki ultrastrüktürel değişiklikler, IL-6 gibi akut faz inflamasyon belirteçlerinin varlığından kaynaklanır.147 NF-κB ile indüklenen moleküller ve yollar, yapısal değişikliklere ve DKD'nin karakteristik fonksiyonel anormalliklerine ve nihayetinde , bu hastalarda böbrek yetmezliği.141Nrf2DKD'de, diyabetik sıçanlar üzerinde yapılan bir çalışmada, bozulmuş böbrek fonksiyonunun oksidatif stres ve azalmış translokasyon ile ilişkili olduğunu ortaya çıkaran bulunmuştur.Nrf2streptozotosin ile tedavi edilen Nrf2-nakavt fareler üzerinde yapılan bir çalışmanın sonuçları.148 inflamasyona, bozulmuş böbrek fonksiyonuna, fibrozise ve oksidatif hasara karşı korumanın azaldığını ortaya çıkardı.149

Odak Segmental Glomerüloskleroz

Podosit hasarı ve kaybı, FSGS'nin birincil itici güçleri olabilse de,150 inflamasyonun hastalığın ilerlemesinde önemli bir rol oynadığı düşünülmektedir.151,152 FSGS etiyolojisinde inflamasyonun rolü, daha yüksek interstisyel farklılaşma kümesinin bulunmasıyla öne sürülmüştür {{ 3}}FSGS'li hastalardan alınan böbrek biyopsilerinde pozitif T hücreleri ve makrofajlar.153 Oksidatif stres ayrıca FSGS'nin patogenezine de katkıda bulunur.154 Podositlere verilen hasar, sitokin salınımının (örneğin, TGF- ) aracılık ettiği daha fazla hasara yol açar. monositlerin, makrofajların ve T hücrelerinin alımı ve diğer sitokinlerin (örneğin, IL-1 ve TNF) ve kemokinlerin artmış ekspresyonu ve sekresyonu.152 FSGS'li hastalarda başlangıç ​​böbrek fonksiyonu, global skleroz ve IL-12, interferon-, IL-4, IL-5 ve IL-13'nin idrarla atılımını içeren tubulointerstisyel fibrozis.155 FSGS'de inflamatuar hücrelerin infiltrasyonu, birikimi glomerüler kollapsa ("çöken varyant") neden olabilen mezanjiyal ECM.152 Tübüler epitel hücrelerinde hasar mezenkimal hücrelere dönüşüme yol açarak kolajen matriks birikimi ve tübülointerstisyel fibrozis ile sonuçlanır.152,156 Bu proinflamatuar ve profibrotik ortam ilerlemede rol oynamıştır. FSGS ve glomerüler skarlaşmaya ve nihayetinde ESKD'ye neden olabilir.157Nrf2FSGS'nin ilerlemesinde, NF-κB aktivasyonu ile bağlantılı olarak bozulmuş Nrf2 sinyalinin inflamasyonu ve oksidatif stresi desteklediği, her ikisi de ilerleyici glomerüloskleroz ile ilişkili olan Imai sıçan modelinde bulundu.158

Çözüm

Artan kanıtlar, çoklu etiyolojilere sahip CKD'nin ilerlemesinde inflamasyon ve metabolik yolların önemli bir rolü olduğunu göstermektedir.23 Tahmini GFR ile bağlantılı gen gruplarının yol-karışma analizi, çoğu CKD sinyal yolunun bir inflamasyon veya metabolizma ile ilgili bir kümede toplandığını ortaya koymaktadır. .23 CKD spektrumu boyunca kararlı durum mRNA ekspresyon paternleri, inflamatuar genlerin yukarı regülasyonu ile tutarlıdır.23Nrf2yol, CKD'de metabolik ve inflamatuar yolları birbirine bağlayan bir merkez görevi görür.23 Bu sitoprotektif faktörün baskılanmış ifadesi, fibrozu ve progresyonu desteklediği bilinen çeşitli patojenik mekanizmalarla bağlantılıdır.böbrek hastalıklarıyaşlanma, iltihaplanma, mitokondriyal işlev bozukluğu ve doku hipoksisi gibi; öyleyse,Nrf2aktivasyon, CKD'nin ilerlemesini durdurmak için çekici bir hedeftir.12,13,61,62 CKD'de Nrf2'nin ve onun aşağı akış aracılarının etkisini arttırmanın, böbrek fonksiyonundaki düşüşü azaltma, durdurma ve hatta tersine çevirme potansiyeli vardır.

Kronik Böbrek Hastalığı İlerlemesinde Kronik Enflamasyon İçin Nrf2'nin Rolü

Açıklama

Not: Reata Pharmaceuticals, Inc., AstraZeneca, Vifor Pharma ve Baxter Healthcare için bilimsel danışma kurulları. GMC: Satellite Healthcare, Inc. yönetim kurulu; Akebia Therapeutics, Amgen, Ardelyx, Inc., AstraZeneca, Baxter Healthcare, CloudCath, Cricket Health, DiaMedica Therapeutics, Inc., Direct Corp, DxNow, Inc., Gilead Sciences, Inc., Miromatrix Medical, Inc. için danışman/danışman, Outset Medical, Reata Pharmaceuticals, Inc., Sanifit ve Vertex Pharmaceuticals Inc. PD: Reata Pharmaceuticals, Inc. için tıbbi danışma kurulu; BioPorto Inc. için konuşmacı bürosu; Alnylam İlaç ve Dicerna İlaç için kilit fikir lideri; NGAL'nin böbrek hasarının bir biyolojik belirteci olarak kullanımı için sunulan patentlerin mucidi; Abbott Diagnostics ve BioPorto Inc. ile böbrek hasarının bir biyolojik belirteci olarak NGAL'nin geliştirilmesi için lisans anlaşmaları. AL: Reata Pharmaceuticals, Inc. için danışma komitesi; Otsuka America Pharmaceutical, Inc., AstraZeneca ve Boehringer Ingelheim International GmbH tarafından sağlanan hibeler. SPA: Alexion Pharmaceuticals ve Reata Pharmaceuticals, Inc. için danışman danışman. SB: Reata Pharmaceuticals, Inc. için danışma komitesi. BAW: Reata Pharmaceuticals, Inc. için danışma komitesi; Alport Sendromu Vakfı'nın tıbbi danışma kurulu; Bayer AG, Akebia Therapeutics, Relypsa, Inc., Amgen, FibroGen, Inc. ve UpToDate, Inc. için danışman; Ulusal Sağlık Enstitüleri ve Baxter Healthcare'den araştırma desteği.

Teşekkür

Bu çalışma Reata Pharmaceuticals, Inc.'den destek aldı.

Yazar Katkıları

PS, GMC ve BAW taslağı hazırladı. PD, AL, SPA ve SP, editoryal içgörüler sağladı.

Ek materyal

Ek Dosya (PDF).

Şekil S1. Keap'in moleküler mekanizması1-Nrf2oksidatif stres tepkisi sırasında sistem 76 Normal koşullar altında, Nrf2, Keap1 homodimerleri tarafından yakalandıktan sonra bozulur ve inaktive olur. Oksidatif stres koşulları altında, Keap1 ve Nrf2 arasındaki etkileşim inaktive olur, bu da azalmaya neden olur.Nrf2bozulma. Stabilize edilmiş Nrf2'nin nükleer translokasyonu, Nrf2 hedef genlerinin transkripsiyonel aktivasyonuna izin verir. Cys, sistein kalıntıları; Keap1, kelch benzeri ECH ile ilişkili protein-1; Nrf2, nükleer faktör, eritroid 2 benzeri 2; Ub, ubikuitin-proteazom bağımlı bozunma. Nezu M et al. önlemek için KEAP1-NRF2 sistemini hedeflemeböbrek hastalığıilerleme. J Nephrol'um. 2017;45(6):473-483. Telif hakkı © 2017 Karger Publishers, Basel, İsviçre.

Şekil S2. ilerlemesiböbrek hastalığıKBH'de erken yaşlanma süreçlerinin bir parçası olarak.87 Toksik üremik ortam, inflamasyonu ve baskılanmış ekspresyonunu teşvik eder.Nrf2oksidatif stres, mitokondriyal disfonksiyon, doku hipoksisi ve yaşlanma ile bağlantılı bir fenomen. Kanıtlar, bu özelliklerin, erken vasküler yaşlanma (vasküler kalsifikasyon), sarkopeni, osteoporoz, kalp yetmezliği, depresyon ve bilişsel işlev bozukluğu dahil olmak üzere KBH'de erken yaşlanmış bir fenotipin ana itici güçleri olduğunu göstermektedir. Ek olarak, aynı özellikler böbrek fibrozu ve iltihaplanma yoluyla böbrekte erken yaşlanmaya neden olabilir. Hemodinamik ve metabolik faktörlere ek olarak, inflamasyon ve fibroz, böbrek hastalığının ilerlemesini sağlayarak bir kısır döngü yaratabilir. Nefrologlar, ACEi/ARB, SGLT2i, Nrf2 agonisti ve MR inhibitörleri gibi yerleşik, yeni ve varsayılan gelecek tedavi stratejilerini kullanarak bu senaryoya müdahale edebilir. Anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitörü/anjiyotensin reseptör blokeri (ACEi/ARB); KBH, kronikböbrek hastalığı; MR, mineralokortikoid reseptörü;Nrf2, nükleer faktör, eritroid 2 gibi 2; sodyum-glukoz taşıma proteini 2 inhibitörü (SGLT2i).

Referanslar

1. Helal I, Fick-Brosnahan GM, Reed-Gitomer B, Schrier RW. Glomerüler hiperfifiltrasyon: tanımlar, mekanizmalar ve klinik çıkarımlar. Nat Rev Nefrol. 2012;8:293–300.

2. Noone D, Licht C. Alport sendromunun patomekanizmaları ve gelecekteki tedavileri hakkında bir güncelleme. Pediatr Nefrol. 2013;28:1025–1036.

3. Savige J. Alport sendromu: glomerüler fifiltrasyon bariyeri üzerindeki etkileri ve gelecekteki tedavi için etkileri. J Physiol. 2014;592:4013–4023.

4. Wright JT Jr, Bakris G, Greene T, et al. Tansiyon düşürücü ve antihipertansif ilaç sınıfının hipertansif progresyona etkisiböbrek hastalığı: AASK denemesinden elde edilen sonuçlar. JAMA. 2002;288:2421–2431.

5. SPRINT Araştırma Grubu, Wright JT Jr, Williamson JD, et al. Standart kan basıncı kontrolüne karşı yoğun bir randomize deneme. N Engl J Med. 2015;373:2103–2116.

6. Hebert LA, Kusek JW, Greene T, et al. Siyahlarda ve beyazlarda kan basıncı kontrolünün ilerleyici böbrek hastalığı üzerindeki etkileri. Böbrek Hastalığı Çalışma Grubunda Diyetin Değiştirilmesi. Hipertansiyon. 1997;30:428–435.

7. Brenner BM, Cooper ME, de Zeeuw D, et al. Tip 2 diyabetli ve nefropatili hastalarda losartanın renal ve kardiyovasküler sonuçlar üzerindeki etkileri. N Engl J Med. 2001;345:861–869.

8. Lewis EJ, Hunsicker LG, Clarke WR, et al. Tip 2 diyabet nedeniyle nefropatisi olan hastalarda anjiyotensin-reseptör antagonisti irbesartanın renoprotektif etkisi. N Engl J Med. 2001;345:851–860.

9. Zheng CM, Wang JY, Chen TT, ve diğerleri. Tayvan'da anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitörleri veya anjiyotensin reseptör bloker monoterapisi böbrek fonksiyonunun bozulmasını geciktirirkronik böbrek hastalığınüfus. Bilim Temsilcisi 2019;9:2694.

10. Johnson RJ, Rodriguez-Iturbe B. Kesintili bir denge süreci olarak CKD'nin ilerlemesini yeniden düşünmek. Nat Rev Nefrol. 2018;14:411–412.

11. Ruiz-Ortega M, Rayego-Mateos S, Lamas S, et al. ilerlemesini hedeflemekkronik böbrek hastalığı. Nat Rev Nefrol. 2020;16:269–288.

12. Akchurin OM, Kaskel F. Kronik böbrek hastalığında iltihaplanma üzerine güncelleme. Kan Purifi. 2015;39:84–92.

13. Wei PZ, Szeto CC. Diyabette mitokondriyal disfonksiyonböbrek hastalığı. Clin Chim Acta. 2019;496:108–116. 14. Imig JD, Ryan MJ. Böbrek hastalığında immün ve inflamatuar rol. Compr Physiol. 2013;3:957-976.

15. Kim HJ, Vaziri ND. Engelli katkısıNrf2-Kronik böbrek yetmezliğinde oksidatif stres ve inflamasyona giden yol Keap1. J Physiol Ren Physiol'um. 2010;298:F662–F671.

16. Impellizzeri D, Esposito E, Attley J, Cuzzocrea S. Enflamasyonu hedeflemek: yeni terapötik yaklaşımlarkronik böbrek hastalığı(CKD). İlaç Arş. 2014;81:91–102.

17. Meng XM, Nikolic-Paterson DJ, Lan HY. Renal fifibrozda inflamatuar süreçler. Nat Rev Nefrol. 2014;10:493–503.

18. Ying T, Clayton P, Naresh C, Chadban S. Ölüm, son aşama için 24-saatlik proteinüri ölçümlerine karşı spotun tahmin değeriböbrek hastalığıveya kronik böbrek hastalığı ilerlemesi. BMC Nefrol. 2018;19:55.

19. Paisley KE, Beaman M, Tooke JE, et al. Asemptomatik proteinüride endotel disfonksiyonu ve inflamasyon. Böbrek İnt. 2003;63:624-633.

20. Cravedi P, Remuzzi G. Proteinüri patofizyolojisi ve bir sonuç ölçüsü olarak değerikronik böbrek hastalığı. Br J Clin Pharmacol. 2013;76:516–523.

21. Nagasu H, Sogawa Y, Kidokoro K, et al. Bardoksolon metil analoğu, mitokondriyal fonksiyonu modüle ederek proteinüri kaynaklı tübüler hasarı hafifletir. FASEB J. 2019;33: 12253–12263.

22. Gorriz JL, Martinez-Castelao A. Proteinüri: doğal böbrek hastalığının ilerlemesinde tespit ve rol. Nakil Rev (Orlando). 2012;26:3–13.

23. Martini S, Nair V, Keller BJ, et al. Bütünleştirici biyoloji, CKD'deki paylaşılan transkripsiyonel ağları tanımlar. J Am Soc Nephrol. 2014;25:2559–2572.

24. Cobo G, Lindholm B, Stenvinkel P. Son dönem böbrek hastalığı ve diyalizde kronik inflamasyon. Nefrol Kadran Nakli. 2018;33(ek 3):iii35–iii40.

25. Himmelfarb J, Stenvinkel P, İkizler TA, Hakim RM. Üremide fil: üremide kardiyovasküler hastalığın birleştirici bir kavramı olarak oksidan stres. Böbrek İnt. 2002;62: 1524–1538.

26. Kooman JP, Dekker MJ, Usvyat LA, et al. İleri yaşlarda iltihaplanma ve erken yaşlanmakronik böbrek hastalığı. J Physiol Ren Physiol'um. 2017;313:F938–F950.

27. Nlandu Khodo S, Dizin E, Sossauer G, et al. NADPH-oksidaz 4, kronik böbrek hasarı sırasında böbrek fifibrozuna karşı korur. J Am Soc Nephrol. 2012;23:1967–1976.

28. Therrien FJ, Agharazii M, Lebel M, Larivière R. Tümör nekroz faktörü-alfanın nötralizasyonu, böbrek yetmezliği olan sıçanlarda böbrek fifibrozu ve hipertansiyonu azaltır. J Nephrol'um. 2012;36:151-161.

29. Zhang K. Sağlık ve hastalıkta ER stresi, oksidatif stres ve inflamatuar yanıtın entegrasyonu. Int J Clin Exp Med. 2010;3:33–40.

30. Ruiz S, Pergola PE, Zager RA, Vaziri ND. Transkripsiyon faktörünü hedeflemeNrf2oksidatif stres ve inflamasyonu iyileştirmek içinkronik böbrek hastalığı. Böbrek İnt. 2013;83: 1029-1041.

31. Grande MT, Pérez-Barriocanal F, López-Novoa JM. Obstrüktif nefropati ile ilişkili tübülo-interstisyel hasarda inflamasyonun rolü. J Inflflamm (Londra). 2010;7:19.

32. Queisser N, Schupp N. Aldosteron, oksidatif stres ve hipertansiyonla ilişkili kardiyovasküler ve böbrek hastalıklarında NF-kB aktivasyonu. Serbest Radic Biol Med. 2012;53:314–327.

33. Amdur RL, Feldman HI, Gupta J, et al. CKD'nin iltihaplanması ve ilerlemesi: CRIC çalışması. Clin J Am Soc Nephrol. 2016;11:1546–1556.

34. Shankar A, Sun L, Klein BE, et al. Enflamasyon belirteçleri, uzun vadeli gelişme riskini tahmin ederkronik böbrek hastalığı: popülasyona dayalı bir kohort çalışması. Böbrek İnt. 2011;80: 1231–1238.

35. Tonelli M, Sacks F, Pfeffer M, et al. Enflamasyonun biyobelirteçleri ve kronik böbrek hastalığının ilerlemesi. Böbrek İnt. 2005;68:237–245.

36. Lv W, Booz GW, Wang Y, et al. Enflamasyon ve renal fifibrozis: potansiyel terapötik hedefler olarak anahtar sinyal moleküllerinde son gelişmeler. Eur J Pharmacol. 2018;820:65–76.

37. Khwaja A, El Kossi M, Floege J, El Nahas M. CKD yönetimi: geleceğe bir bakış. Böbrek İnt. 2007;72: 1316-1323.

38. Liu Y. Renal fifibrozis: patogenez ve terapötiklere yeni bakış açıları. Böbrek İnt. 2006;69:213–217.

39. Eddy AA. Böbrek fifibrozunun hücresel ve moleküler temeline genel bakış. Böbrek Uluslararası Suppl (2011). 2014;4:2–8.

40. Nangaku M. Kronik hipoksi ve tubulointerstisyel yaralanma: son dönem böbrek yetmezliğine giden son ortak yol. J Am Soc Nephrol. 2006;17:17–25.

41. Mimura I, Nangaku M. Boğucu böbrek: son dönem böbrek hastalığında tubulointerstisyel hipoksi. Nat Rev Nefrol. 2010;6:667–678.

42. Yamaguchi J, Tanaka T, Nangaku M.kronik böbrek hastalığı. F1000Res. 2015;4. F1000 Fakülte Rev-1212.

43. Oberg BP, McMenamin E, Lucas FL, et al. Orta ila şiddetli kronik böbrek hastalığı olan hastalarda artan oksidan stres ve inflamasyon prevalansı. Böbrek İnt. 2004;65:1009–1016.

44. Tecklenborg J, Clayton D, Siebert S, Coley SM. Bağışıklık sisteminin rolüböbrek hastalığı. Clin Exp İmmünol. 2018;192:142–150.

45. Mullins LJ, Conway BR, Menzies RI, et al. Böbrek hastalığı patofizyolojisi ve tedavisi: sıçandan katkılar. Dis Model Mech. 2016;9:1419–1433.

46. ​​Schlondorff DO. Progresif böbrek hastalığının patofizyolojisine katkıda bulunan faktörlerin gözden geçirilmesi. Böbrek İnt. 2008;74:860–866.

47. Falke LL, Gholizadeh S, Goldschmeding R, et al. Miyofifibroblastın çeşitli kökenleri - böbrek fifibrozu için çıkarımlar. Nat Rev Nefrol. 2015;11:233–244.

48. Lee SA, Noel S, Sadasivam M, et al. Akut böbrek hasarı ve onarımında bağışıklık hücrelerinin rolü. nefron 2017;137:282–286.

49. Kwok SK, Tsokos GC. Lupus nefritinin patogenezinde renal yerleşik hücrelerin rolüne dair yeni görüşler. Koreli J Stajyer Med. 2018;33:284–289.

50. Kitching AR, Hutton HL. Oyuncular: glomerüler hastalıkla ilgili hücreler. Clin J Am Soc Nephrol. 2016;11: 1664-1674.

51. Jourde-Chiche N, Fakhouri F, Dou L, et al. Böbrek sağlığı ve hastalığında endotel yapısı ve işlevi. Nat Rev Nefrol. 2019;15:87–108.

52. Gómez-Guerrero C, Hernández-Vargas P, López-Franco O, et al. Mezanjiyal hücreler ve glomerüler inflamasyon: patogenezden yeni terapötik yaklaşımlara. Curr İlaç, İnflamasyon Alerjisini Hedefler. 2005;4:341–351.

53. Kurts C, Panzer U, Anders HJ, Rees AJ. Bağışıklık sistemi veböbrek hastalığı: temel kavramlar ve klinik çıkarımlar. Nat Rev İmmünol. 2013;13:738–753.

54. Warady BA, Agarwal R, Bangalore S, et al. Alport sendromunun sınıflandırılması ve yönetimi. Böbrek Med. 2020;2:639–649.

55. Yamawaki K, Kanda H, Shimazaki R.Nrf2böbrek hastalıklarının tedavisi için aktivatör. Toxicol Appl Pharmacol. 2018;360:30–37.

56. Aminzadeh MA, Reisman SA, Vaziri ND, et al. Sentetik triterpenoid RTA dh404 (CDDO-dhTFEA), Nrf2 aktivitesini geri yükler ve farelerde oksidatif stres, iltihaplanma ve fifibrozu hafifletir.kronik böbrek hastalığı. Ksenobiyotik. 2014;44:570–578.

57. Li Q, Verma IM. Bağışıklık sisteminde NF-kappaB düzenlemesi. Nat Rev İmmünol. 2002;2:725–734.

58. Liu T, Zhang L, Joo D, Sun SC. Enflamasyonda NF-kB sinyali. Sinyal İletim Hedefi Ther. 2017;2:17023.

59. Sayers R, Kalluri R, Rodgers KD, et al. Alport böbrek hastalığının ilerlemesinde büyüme faktörü-beta1'i dönüştürmenin rolü. Böbrek İnt. 1999;56:1662-1673.

60. Lee SB, Kalluri R. Enflamasyon ve fifibroz arasındaki mekanik bağlantı. Böbrek Int Suppl. 2010;(119): S22–S26.

61. Wiley CD'si. Diyabet patofizyolojisinde yaşlanmış böbrek hücrelerinin rolüböbrek hastalığı. Curr Diab Rep. 2020;20:33.

62. Güzel LG, Norman JT. Bir ilerleme mekanizması olarak kronik hipoksikronik böbrek hastalıkları: hipotezden yeni terapötiklere. Böbrek İnt. 2008;74:867-872.

63. Liu M, Reddy NM, Higbee EM, et al. buNrf2triterpenoid aktivatör, CDDO-imidazolid, farelerde böbrekleri iskemi-reperfüzyon hasarından korur. Böbrek İnt. 2014;85: 134–141.

64. Schnaper HW, Hayashida T, Poncelet AC. Bu bir Smad dünyası: böbrekte TGF-beta sinyallemesinin düzenlenmesi. J Am Soc Nephrol. 2002;13:1126–1128.

65. Witasp A, Ekström TJ, Lindholm B, et al. Karmaşık üremik fenotipi anlamada genetik ve epigenetik çalışmalardan yeni bilgiler. Nefrol Kadran Nakli. 2014;29: 964-971.

66. Luttropp K, Debowska M, Lukaszuk T, et al. olan hastalarda inflamasyonun genotipik ve fenotipik belirleyicilerikronik böbrek hastalığı.Nefrol Kadran Nakli. 2016;31: 2033–2040.

67. Choi BH, Kang KS, Kwak MK. Redoks modülasyonlu NRF2 aktivatörlerinin etkisikronik böbrek hastalığı. Moleküller. 2014;19:12727–12759.

68. Stenvinkel P, Meyer CJ, Block GA, et al. Sitoprotektif transkripsiyon faktörü nükleer faktör eritroid 2 ile ilişkili faktör 2'nin rolünü anlamak—evrim, hayvanlar alemi ve nadir progeroid sendromlarından alınan dersler. Nefrol Kadran Nakli. 2020;35:2036–2045.

69. Jiang T, Huang Z, Lin Y, et al. koruyucu rolüNrf2streptozotosin kaynaklı diyabetik nefropatide. Diyabet. 2010;59:850–860.

70. Cuadrado A, Manda G, Hassan A, et al. Kronik hastalıklar için terapötik bir hedef olarak transkripsiyon faktörü NRF2: bir sistem tıbbı yaklaşımı. Pharmacol Rev. 2018;70:348–383.

71. Ebert T, Pawelzik S, Witasp A, et al. Enflamasyon ve erken yaşlanmakronik böbrek hastalığı. Toksinler (Basel). 2020;12:227.

72. Ma Q. RolüNrf2oksidatif stres ve toksisitede. Annu Rev Pharmacol Toksikol. 2013;53:401–426.

73. Nezu M, Suzuki N. Nrf2'nin böbreği oksidatif hasardan korumadaki rolleri. Int J Mol Sci. 2020;21:2951.

74. Guerrero-Hue M, Rayego-Mateos S, Vazquez-Carballo C, et al. koruyucu rolüNrf2böbrek hastalığında. Antioksidanlar (Basel). 2020;10:39.

75. Pedruzzi LM, Stockler-Pinto MB, Leite M Jr, Mafra D. Nrf2- keap1 sistemi NF-kB'ye karşı: içinde iyi ve kötükronik böbrek hastalığı? Biyokimya. 2012;94:2461–2466.

76. Nezu M, Suzuki N, Yamamoto M. Önlemek için KEAP1-NRF2 sistemini hedeflemeböbrek hastalığıilerleme. J Nephrol'um. 2017;45:473–483.

77. Kobayashi EH, Suzuki T, Funayama R, et al.Nrf2proinflamatuvar sitokin transkripsiyonunu bloke ederek makrofaj inflamatuar yanıtını baskılar. Nat Komün. 2016;7:11624.

78. Ahmed SM, Luo L, Namani A, et al. Nrf2 sinyal yolu: iltihaplanmada önemli roller. Biochim Biophys Açta Mol Temel Dis. 2017;1863:585–597.

79. Kong X, Thimmulappa R, Craciun F, et al. geliştirmeNrf2miyeloid lökositlerde Keap1 yolunu bozarak sepsise karşı korur. J Respir Crit Care Med. 2011;184: 928-938.

80. Li W, Khor TO, Xu C, et al. Nrf2-antioksidan sinyallemesinin aktivasyonu, NFkappaB-inflamatuar yanıtı zayıflatır ve apoptozu ortaya çıkarır. Biochem Pharmacol. 2008;76:1485–1489.

81. Volonte D, Liu Z, Musille PM, et al. Nükleer faktör eritroid 2 ile ilişkili faktörün inhibisyonu (Nrf2) caveolin-1 tarafından strese bağlı erken yaşlanmayı teşvik eder. Mol Biol Hücresi. 2013;24:1852–1862.

82. Duan W, Zhang R, Guo Y, et al.Nrf2yaşlı farelerin omuriliğinde ve astrositlerinde aktivite kaybolur. In Vitro Cell Dev Biol Anim. 2009;45:388–397.

83. Luo X, Zhou J, Wang Z, et al. Nrf2'nin miyokard enfarktüsünden sonra miyokard yaşlanmasının ve işlev bozukluğunun düzenlenmesinde inhibitör rolü. Hayat Bilimi. 2020;259:118199.

84. Kubben N, Zhang W, Wang L, et al. antioksidanın baskılanmasıNRF2Erken yaşlanmanın yolu. Hücre. 2016;165: 1361-1374.

85. Suzuki T, Uruno A, Yumoto A, et al. Nrf2, uzay yolculuğu sırasında farelerin kilo alımına katkıda bulunur. Komün Biol. 2020;3:496.

86. Dong D, Cai GY, Ning YC, et al. AMPK/mTOR sinyalinin modülasyonu yoluyla kısa süreli kalori kısıtlaması ve kalori kısıtlaması mimetikleri ile yaşlanan böbrekte yaşlanma ve epitelyal-mezenkimal geçişin hafifletilmesi. Oncotarget. 2017;8:16109–16121.

87. Kooman JP, Kotanko P, Schols AM, et al.Kronik böbrek hastalığıve erken yaşlanma. Nat Rev Nefrol. 2014;10: 732–742.

88. Al-Sawaf O, Clarner T, Fragoulis A, et al.Nrf2sağlık ve hastalıkta: mevcut ve gelecekteki klinik çıkarımlar. Clin Sci (Londra). 2015;129:989–999.

89. Lu MC, Zhao J, Liu YT, et al. CPUY192018, Keap'in güçlü bir inhibitörü1-Nrf2protein-protein etkileşimi, oksidatif stresi ve NF-kB aktivasyonunu kısıtlayarak farelerde böbrek iltihabını hafifletir. Redoks Biol. 2019;26:101266.

90. Feng YL, Chen H, Chen DQ, et al. Aktive edilmiş NF-kB/Nrf2 ve Wnt/b-katenin yolakları, mikroalbüminüri ve makroalbüminüri olan KBH hastalarında lipid metabolizması ile ilişkilidir. Biochim Biophys Açta Mol Temel Dis. 2019;1865:2317–2332.

91. Lu Y, Sun Y, Liu Z, et al. aktivasyonuNRF2otozomal dominant polikistikte oksidatif stresi ve sistogenezi iyileştirirböbrek hastalığı. Sci Transl Med. 2020;12:eaba3613.

92. Juul-Nielsen C, Shen J, Stenvinkel P, Scholze A. İnsan kronik böbrek hastalığında nükleer faktör eritroid 2-ilişkili faktör 2 (NRF2) sisteminin sistematik incelemesi: değişiklikler, müdahaleler ve morbidite ile ilişki [ e-pub baskıdan önce]. Nefrol Kadran Nakli. https://doi.org/10.1093/ndt/ gfab031. 8 Haziran 2021'de erişildi.

93. Leal VO, Saldanha JF, Stockler-Pinto MB, et al.NRF2ve NF-kB mRNA ifadesikronik böbrek hastalığı: diyaliz olmayan hastalara odaklanma. Int Urol Nefrol. 2015;47:1985–1991.

94. Tsai PY, Ka SM, Chao TK, et al. Antroquinonol, oksidatif stresi azaltarak,Nrf2sinyal yolu ve fokal segmental glomerüloskleroz farelerinde inflamasyonu ve sklerozu inhibe eder. Serbest Radic Biol Med. 2011;50: 1503–1516.

95. Aminzadeh MA, Reisman SA, Vaziri ND, et al. Sentetik triterpenoid RTA dh404 (CDDO-dhTFEA), kronik böbrek hastalığında Nrf2 aktivitesinin azalmasıyla bozulan endotel fonksiyonunu geri yükler. Redoks Biol. 2013;1:527–531.

96. Rinaldi Tosi ME, Bocanegra V, Manocha W, et al. Nrf2- Keap1 hücresel savunma yolu ve ısı şoku proteini 70 (Hsp70) yanıtı. Erken neonatal tek taraflı üreter obstrüksiyonunda (UUO) oksidatif strese karşı koruma rolü. Hücre Stresi Şaperonları. 2011;16:57–68.

97. Palmer SC, Tendal B, Mustafa RA, et al. Tip 2 diyabet için sodyum-glikoz yardımcı taşıyıcı protein-2 (SGLT-2) inhibitörleri ve glukagon benzeri peptit-1 (GLP-1) reseptör agonistleri: sistematik inceleme ve ağ meta- randomize kontrollü çalışmaların analizi. BMJ. 2021;372:m4573.

98. Hesp AC, Schaub JA, Prasad PV, et al. Diyabet patogenezinde renal hipoksinin rolüböbrek hastalığı: SGLT2 inhibitörleri de dahil olmak üzere daha yeni renoprotektif ajanlar için umut verici bir hedef mi? Böbrek İnt. 2020;98:579–589.

99. Elkazzaz SK, Khodeer DM, El Fayoumi HM, Moustafa YM. Sıçanlarda diyabetik nefropatide sodyum glukoz kotransporter tip 2 inhibitörleri dapagli-flflozinin rolü; inflamasyon, anjiyogenez ve apoptoz [baskıdan önce e-pub]. Hayat Bilimi. HTTPS:// doi.org/10.1016/j.lfs.2021.119018. 8 Haziran 2021'de erişildi.

100. Yaribeygi H, Atkin SL, Butler AE, Sahebkar A. Sodyumglukoz kotransporter inhibitörleri ve oksidatif stres: bir güncelleme. J Hücre Fizyol. 2019;234:3231–3237.

101. Arap HH, Al-Shorbagy MY, Saad MA. Dapagliflflozin tarafından otofajinin aktivasyonu ve apoptozun baskılanması, sıçanlarda deneysel inflamatuar bağırsak hastalığını hafifletir: AMPK/mTOR, HMGB1/RAGE ve Nrf2/HO-1 yollarını hedefleme. Chem Biol Etkileşim. 2021;335:109368.

102. Forbes JM, Thorburn DR. Diyabette mitokondriyal disfonksiyonböbrek hastalığı. Nat Rev Nefrol. 2018;14:291–312.

103. Weinberg SE, Sena LA, Chandel NS. Doğuştan gelen ve adaptif bağışıklığın düzenlenmesinde mitokondri. bağışıklık. 2015;42:406–417.

104. Breda CNS, Davanzo GG, Basso PJ, et al. Mitokondri, bağışıklık sisteminin merkezi merkezidir. Redoks Biol. 2019;26: 101255.

105. Her ikisi de B, Cassel SL. Doğuştan gelen bağışıklık sinyalleşmesinde mitokondri. Çevirmen Araş. 2018;202:52–68.

106. Jung J, Zeng H, Horng T. Bağışıklık için yol gösterici bir güç olarak metabolizma. Nat Cell Biol. 2019;21:85–93.

107. Batı AP, Brodsky IE, Rahner C, et al. TLR sinyali, mitokondriyal ROS yoluyla makrofaj bakterisidal aktivitesini arttırır. Doğa. 2011;472:476–480.

108. Galvan DL, Yeşil NH, Danesh FR. Mitokondriyal disfonksiyonun ayırt edici özelliklerikronik böbrek hastalığı. Böbrek İnt. 2017;92:1051–1057.

109. Hayes JD, Dinkova-Kostova AT. buNrf2düzenleyici ağ, redoks ve aracı metabolizma arasında bir arayüz sağlar. Trendler Biochem Sci. 2014;39:199–218.

110. Yamamoto M, Kensler TW, Motohashi H. KEAP1-NRF2sistem: redoks homeostazını sürdürmek için tiyol bazlı sensör efektör aparatı. Physiol Rev. 2018;98:1169–1203.

111. Kasai S, Shimizu S, Tatara Y, et al. Fizyoloji ve patolojide mitokondriyal reaktif oksijen türleri tarafından Nrf2'nin düzenlenmesi. Biyomoleküller. 2020;10:320.

112. Holmström KM, Baird L, Zhang Y, et al. Nrf2, mitokondriyal solunum için substrat mevcudiyetini kontrol ederek hücresel biyoenerjetiği etkiler. Biol Açık. 2013;2:761–770.

113. Dinkova-Kostova AT, Abramov AY. ortaya çıkan rolüNrf2mitokondriyal fonksiyonda. Serbest Radic Biol Med. 2015;88:179–188.

114. Daenen K, Andries A, Mekahli D, et al. oksidatif streskronik böbrek hastalığı. Pediatr Nefrol. 2019;34:975-991.

115. Kalay A, Grams ME, Ashar FN, et al. Topluluk çalışmasında ateroskleroz riskinde periferik kandaki mitokondriyal DNA kopya sayısı ile olay CKD arasındaki ilişki. J Am Soc Nephrol. 2016;27:2467–2473.

116. Liu C, Gidlund EK, Witasp A, et al. Mitokondriyal türevli peptitler humanin ve MOTS-C'nin azaltılmış iskelet kası ekspresyonu veNrf2içindekronik böbrek hastalığı. J Physiol Ren Physiol'um. 2019;317:F1122–F1131.

117. Yoon YM, Go G, Yun CW, et al. Melatonin, miR- 4516'nin düzenlenmesi yoluyla hücre iskeletinin yeniden düzenlenmesini ve mitokondriyal disfonksiyonu inhibe ederek renal kortikal fibrozu bastırır. Int J Mol Sci. 2020;21:5323.

118. Konsol L, Scalise M, Giangregorio N, et al. Mitokondriyal yağ asidi oksidasyon bozukluğu ve böbrek hasarı arasındaki bağlantı. Ön Fizyol. 2020;11:794.

119. Cosgrove D, Meehan DT, Grunkemeyer JA, et al. Kollajen COL4A3 nakavt: otozomal Alport sendromu için bir fare modeli. Genler Dev. 1996;10:2981–2992.

120. Cosgrove D. Alport sendromunda glomerüler patoloji: moleküler bir bakış açısı. Pediatr Nefrol. 2012;27:885-890.

121. Cosgrove D, Rodgers K, Meehan D, et al. İntegrin alfa1beta1 ve dönüştürücü büyüme faktörü-beta1, Alport glomerüler patogenezinde farklı roller oynar ve metabolik tedavi için ikili hedefler olarak hizmet eder. J Pathol'um. 2000;

157:1649–1659.

122. Chertow GM, Appel GB, Andreoli S, et al. CARDINAL çalışmasının çalışma tasarımı ve temel özellikleri: Alport sendromlu hastalarda Bardoksolon metilin bir faz 3 çalışması. J Nephrol'um. 2021;52:180–189.

123. Li X, ed. PolikistikBöbrek hastalığı. Kansas City, KS: Codon Yayınları; 2015.

124. Phillips JK, Hopwood D, Loxley RA, et al. Yeni bir otozomal resesif polikistik sıçan modelinde renal kist gelişimi, hipertansiyon ve kardiyak hipertrofi arasındaki zamansal ilişkiböbrek hastalığı. Böbrek Kan Basıncı Arş. 2007;30:129–144.

125. Chen L, Zhou X, Fan LX, et al. Makrofaj göçü engelleyici faktör, polikistikte kist büyümesini teşvik ederböbrek hastalığı. J Clin Invest. 2015;125:2399–2412.

126. Karihaloo A, Koraishy F, Huen SC, et al. Makrofajlar, polikistik böbrek hastalığında kist büyümesini teşvik eder. J Am Soc Nephrol. 2011;22:1809–1814.

127. Park EY, Seo MJ, Park JH. RAGE'yi aktive eden spesifik genlerin polikistik üzerindeki etkileriböbrek hastalığı. J Nephrol'um. 2010;32:169–178.

128. Gardner KD Jr, Burnside JS, Elzinga LW, Locksley RM. Polikistik böbreklerden gelen sıvılarda sitokinler. Böbrek İnt. 1991;39:718–724.

129. Li X, Magenheimer BS, Xia S, et al. Otozomal dominant polikistik destekleyen bir tümör nekroz faktörü alfa aracılı yolböbrek hastalığı.Nat Med. 2008;14:863–868.

130. Wyatt RJ, Julian BA. IgA nefropatisi. N Engl J Med. 2013;368:2402–2414.

131. Wu MY, Chen CS, Yiang GT, et al. IgA nefropatisinin patogenezinin ortaya çıkan rolü. J Clin Med. 2018;7:225.

132. Yeo SC, Cheung CK, Barratt J. IgA nefropatisinin patogenezine ilişkin yeni görüşler. Pediatr Nefrol. 2018;33: 763–777.

133. Rodrigues JC, Haas M, Reich HN. IgA nefropatisi. Clin J Am Soc Nephrol. 2017;12:677–686.

134. Chan LY, Leung JC, Tsang AW, et al. Mesangial kaynaklı TNF-alfa ile tübüler epitel hücrelerinin aktivasyonu: IgA nefropatisinde glomerulotubüler iletişim. Böbrek İnt. 2005;67:602-612.

135. Lai KN, Leung JC, Chan LY, et al. IgA nefropatisinde mezanjiyal kaynaklı sitokinlerin neden olduğu podosit hasarı. Nefrol Kadran Nakli. 2009;24:62–72.

136. Hara M, Yanagihara T, Kihara I. İdrar podositlerinin kümülatif atılımı, IgA nefropatisinde ve Schönlein-Henoch purpura nefritinde hastalık ilerlemesini yansıtır. Clin J Am Soc Nephrol. 2007;2:231–238.

137. Wang C, Ye Z, Peng H, et al. İmmünoglobulin A nefropati hastalarından toplanan immünoglobulin A1'in podositlerde nefrin ekspresyonu üzerindeki etkisi. Nefroloji (Carlton). 2009;14:213–218.

138. Lai KN, Leung JC, Chan LY, et al. Mesanjiyal kaynaklı TNF-alfa ile podositlerin aktivasyonu: IgA nefropatisinde glomerülo-podositik iletişim. J Physiol Ren Physiol'um. 2008;294:F945–F955.

139. Yang SM, Ka SM, Hua KF, et al. Antroquinonol, farelerde hızlandırılmış ve ilerleyici bir IgA nefropati modelini aktive ederek hafifletir.Nrf2yolu ve T hücrelerinin ve NLRP3 inflamasyonunun inhibe edilmesi. Serbest Radic Biol Med. 2013;61: 285–297.

140. Alicic RZ, Johnson EJ, Tuttle KR. Diyabet için yeni biyobelirteçler ve terapötik hedefler olarak inflamatuar mekanizmalarböbrek hastalığı.Adv Kronik Böbrek Hastalığı 2018;25:181–191.

141. García-García PM, Getino-Melián MA, DomínguezPimentel V, Navarro-González JF. Şeker hastalığında iltihaplanmaböbrek hastalığı. Dünya J Diyabet. 2014;5:431–443.

142. Navarro-González JF, Mora-Fernández C. Diyabetik nefropatide inflamatuar sitokinlerin rolü. J Am Soc Nephrol. 2008;19:433–442.

143. Navarro-González JF, Mora-Fernández C, Muros de Fuentes M, García-Pérez J. Diyabetik nefropatinin patogenezinde inflamatuar moleküller ve yollar. Nat Rev Nefrol. 2011;7:327–340.

144. Wolkow PP, Niewczas MA, Perkins B, et al. Mikro albüminürik tip 1 diyabetiklerde üriner inflamatuar belirteçler ve renal düşüş ilişkisi. J Am Soc Nephrol. 2008;19: 789-797.

145. Donate-Correa J, Martín-Núñez E, Muros-de-Fuentes M, et al. Diyabetik nefropatide inflamatuar sitokinler. J Diyabet Araş. 2015;2015:948417.

146. Niewczas MA, Pavkov ME, Skupien J, et al. Diyabette dolaşımdaki inflamatuar proteinlerin ve son dönem böbrek hastalığının gelişiminin bir imzası. Nat Med. 2019;25: 805-813.

147. Dalla Vestra M, Mussap M, Gallina P, et al. Tip 2 diyabetli hastalarda inflamasyon ve glomerüler yapının akut faz belirteçleri. J Am Soc Nephrol. 2005;16(ek 1): S78–S82.

148. Arellano-Buendia AS, Tostado-González M, García-Arroyo FE, et al. Anti-inflamatuar tedavi modüle ederNrf2-Diyabetli sıçanlardan alınan böbreklerde 1. Oksit Med Hücre Longev. 2016;2016:4693801.

149. Kong L, Wang Y, Luo M, et al. MG132 ile streptozotosin kaynaklı diyabetik nefropatinin önlenmesi: olası rolleriNrf2ve IKB. Oksit Med Hücre Longev. 2017;2017:3671751.

150. Wiggins RC. Podositopatilerin spektrumu: glomerüler hastalıkların birleştirici bir görünümü. Böbrek İnt. 2007;71: 1205–1214.

151. Abbate M, Zoja C, Remuzzi G. Proteinüri nasıl ilerleyici böbrek hasarına neden olur? J Am Soc Nephrol. 2006;17: 2974–2984.

152. Reidy K, Kaskel FJ. Fokal segmental glomerülosklerozun patofizyolojisi. Pediatr Nefrol. 2007;22:350–354.

153. Benz K, Büttner M, Dittrich K, et al. Nefrotik sendromlu çocuklarda renal immün hücre infiltratlarının karakterizasyonu. Pediatr Nefrol. 2010;25:1291–1298.

154. Musante L, Candiano G, Petretto A, et al. Aktif fokal segmental glomerüloskleroz, plazma albüminin büyük oksidasyonu ile ilişkilidir. J Am Soc Nephrol. 2007;18: 799-810.

155. Stangou M, Spartalis M, Daikidou DV, et al. Fokal segmental glomerüloskleroz ve minimal değişiklik hastalığına bağlı idiyopatik nefrotik sendromun ilerlemesinde Th1 ve Th2 sitokinlerinin etkisi. J Nefropatol. 2017;6:187–195.

156. Harris RC, Neilson EG. Birleşik bir renal progresyon teorisine doğru. Annu Rev Med. 2006;57:365–380.

157. Kronbichler A, Leierer J, Oh J, et al. Fokal segmental glomerülosklerozun patogenezinde yer alan immünolojik değişiklikler. BioMed Arş. 2016;2016:2150451.

158. Kim HJ, Sato T, Rodriguez-Iturbe B, Vaziri ND. Fokal glomerülosklerozun ilerlemesinde intrarenal anjiyotensin sistem aktivasyonu, oksidatif stres, iltihaplanma ve bozulmuş nükleer faktör-eritroid-2 ile ilgili faktör 2 aktivitesinin rolü. J Pharmacol Exp Ther. 2011;337:583–590.