CDK4/6 İnhibitörleri ile İlişkili Akut Böbrek Hasarının Klinikopatolojik Özellikleri

daha fazla bilgi için:ali.ma@wecistanche.com

Shruti Gupta¹, Tiffany Caza², Sandra M. Herrmann³, Vipulbhai C. Sakhiya⁴, ve Kenar D. Jhaveri⁴

¹Böbrek Tıbbı Bölümü, Brigham and Women's Hospital, Boston, Massachusetts, ABD;²Arkana Laboratuvarları, Little Rock, Arkansas, ABD;³Bölümünefrolojive Hipertansiyon, Mayo Clinic, Rochester, Minnesota, ABD; ve⁴Donald ve BarbaraZucker Tıp Fakültesi, Hofstra/Northwell, Great Neck, New York, ABD

GİRİİŞ

Seçici östrojen reseptör inhibitörleri ve aromataz inhibitörleri, HR+ meme kanseri tedavisinin temelidir; bununla birlikte, çoğu metastatik hormonal reseptör-pozitif, HER2 meme kanseri ilerler ve endokrin terapilere direnç kazanır.1 CDK4/6 inhibitörü, hücre döngüsünün G1'den S fazına geçişi bloke ederek bu direncin üstesinden gelen yeni bir ilaç sınıfını içerir, böylece hücre- döngü ilerlemesi ve kanser büyümesi.2 Genellikle hormon tedavisi ile kombinasyon halinde HER2 metastatik meme kanserleri için onaylanmış 3 CDK4/6 inhibitörü (palbociclib, ribociclib ve abemaciclib) vardı. Çok sayıda klinik çalışma göstermiştir kiCDK4/6 inhibitörleriprogresyonsuz sağkalımı artırın.3–6

ile ilişkili en yaygın advers olaylarCDK4/6 inhibitörlerinötropeni, lökopeni ve yorgunluktur.3,4,6Akut böbrek hasarı(AKI) iyi tanımlanmış bir komplikasyon değildir, farmakolojik çalışmalar hastaların gerçek böbrek hasarı olmaksızın serum kreatinin (SCr) düzeylerinin yükselebileceğini düşündürmektedir.7 Burada, biyopsi ile kanıtlanmış ilk hasta serisini sunuyoruz.Akut böbrek hasarıile ilişkiliCDK4/6 inhibitörleri, klinik özellikler ve patolojik bulgulara odaklanarak.

Akut böbrek hasarı için cistanche etkileri ve Cistanche için tıklayın

KISA YÖNTEMLER

Tüm protokoller, her hastanenin Kurumsal İnceleme Kurulu tarafından onaylandı. 2 akademik merkezde (Massachusetts General Hospital, Mayo Clinic, Rochester, MN) ve Arkana Laboratuarlarında nefroloji ve patoloji bölümleri sorgulanarak olgular elde edildi.

Veri toplama

Yaş, cinsiyet, ırk, malignite tipi, birlikte kullanılan ilaçlar ve kemoterapi, CDK4/6 inhibitörü tipi, öncesi, sırası ve sonrasında SCr trendi ile ilgili verilerAkut böbrek hasarı,idrar tahlili bulguları, idrar tortusu (varsa), renalultrason bulguları, patoloji raporları ve görüntüler ve sonuçlar (örn., renal replasman tedavisi ihtiyacı[RRT], son takipteki vital durum) manuel tablo incelemesi ile her hastadan toplandı.

için tıklayınAkut böbrek hasarını tedavi etmek için Cistanche

Tanımlar

AKI, modifiye edilene göre tanımlanmış ve evrelenmiştir.BöbrekHastalık Improving Global Outcomes criteria as a $1.5-fold rise in SCr from baseline any time after the drug was started or the need for RRT.8 Baseline SCr was defined as the closest SCr level before CDK4/6 inhibitor initiation. If baseline SCr was unavailable, AKI was defined as a new rise in SCr to >3 mg/dl. AKI doğrudanCDK4/6 inhibitörleritedavi eden nefrolog tarafından ve hasta bir ameliyat geçirmiş olmalıdır.böbrekAKI nedeniyle biyopsi. Renal iyileşme, AKI'den sonraki 90 gün içinde bazal değerin 1.5 katı en düşük SCr değeri olarak tanımlandı.

Renal Advers Olayların Raporlanması

Federal Uyuşturucu Uygulama Olumsuz Olay Raporlama Sistemi için sorgulandıböbrekile ilişkili advers olaylarCDK4/6 inhibitörleri(palbociclib, abemaciclib ve ribociclib) 2010 ve 2020 arasında şu arama terimlerini kullanarak: hipokalemi, hipomagnezemi, hiponatremi, hipofosfatemi, hipokalsemi, hiperkalsemi, hiperkalemi, hipernatremi, hiperfosfatemi, proteinüri, akut böbrek yetmezliği, AKI, yüksek kreatinin, hiper kreatinemi, hipertansiyon ve nefrit.

Tablo 1. CDK4/6 inhibitörü ile ilişkili AKI'nin klinik özellikleri

AKI, akutböbrekincinme; LE, lökosit esteraz; NA, mevcut değil; pt, hasta; SCr, serum kreatinin; UA, idrar tahlili; ABD, ultrason; WBC'ler, beyaz kan hücreleri. aKH epizodu sırasında tepe SCr, mg/dl.bGün cinsinden CDK4/6 başlangıcından AKI zamanında AKI.cAlbuminüriye kadar, g/g.

SONUÇLAR

Temel karakteristikler

Massachusetts General Hospital (n=1), Mayo Clinic (n=1) ve ArkanaLaboratories'den (n=4) CDK4/6 inhibitörü ile ilişkili AKI'si olan ve tedavi edilen 6 hasta belirledik. aböbrekbiyopsi.Her hastanın temel özellikleri Ek Tablo S1'de bulunur. 6 hastanın 4'ü 65 yaş üstü idi. Hastaların çoğu Beyazdı (4/6). İki hastada başlangıçtaki tahmini glomerüler filtrasyon hızı vardı<60 ml/min="" per="" 1.73="">². CDK4/6 inhibitörü ile tedavi sırasında hepsinde metastatik hastalık vardı.

Altta yatan en yaygın malignite, 6 hastanın 5'inde meme adenokarsinomuydu (hasta 6, glioblastoma multiforme). Ayrıca, 6 kişiden 3'ü palbosiklib ile tedavi edildi, 2'si bir ışın döngüsü ile tedavi edildi ve 1'i ribosiklib aldı.

Eşzamanlı İlaçlar ve Kemoterapi

Proton pompa inhibitörleri kullanan 2 hasta ve ara sıra nonsteroid antiinflamatuar ilaç kullanımı bildiren 1 hasta vardı (hasta 6)(Ek Tablo S2). Ayrıca, 2 hastaya eş zamanlı hormonal tedavi (örn. letrozol) ve 2 hastaya fulvestrant verildi.

AKI Zamanındaki Klinik Özellikler

CDK4/6 başlangıcından AKI'ye kadar geçen medyan süre 278 gündü (çeyrekler arası aralık 183-430) (Tablo 1). Hasta 2,4 ve 5'in her birinde evre 3 AKI vardı ve hasta 5'te RRT gerekliydi. AKI sırasında medyan SCr değeri 2,9'du (çeyrekler arası aralık 1,9-5,3). Tüm olgularda nefroloji konsültasyonu istendi. AKI olayından sonraki 72 saat içinde hiçbir hastada hipotansiyon gelişmedi.

AKI sırasında, idrar tahlilleri mevcut olan tüm hastalarda protein için dipstick pozitif sonuçları vardı. Renal ultrason sonuçları 3 hastada kortikal ekojeniteyi ortaya çıkardı. Ek olarak, serolojik çalışma sonuçları (örn., antinükleer antikor, çift sarmallı DNA, antinükleer sitoplazmik antikorlar, C3, C4, romatoid faktör ve serum protein elektroforezi) tüm hastalarda normaldi.

patolojiler

temsili görüntüleriböbrekbiyopsiler Şekil 1'de gösterilmiştir. 2 ila 6 arasındaki hastalarda akut tübüler nekroz baskın lezyondu. Hasta 5'te, dilatasyon ve fırça sınırlarının kaybı, düzleştirilmiş epitel, fokaltübüler rüptür ve temalı birçok intratübüler alçı ile karakterize belirgin ve yaygın tübüler yaralanma vardı. Hasta 1'de nötrofilden zengin akut tubulointerstisyel nefrit vardı. İdrar kültürü yapıldı ve sonuç Candida türleri için pozitifti. Bununla birlikte, patoloji piyelonefriti düşündürmedi; biyopside Grocott'un metenamin gümüş boyaması yapıldı ve sonuç mantar elementleri için negatifti. Akut tubulointerstisyel nefrit, tedavi eden nefrolog tarafından CDK4/6 inhibitörüne bağlandı.

Cistanche böbrek fonksiyonunu iyileştirebilir

Tedavi ve Sonuçlar

Hasta 1 ve 5'te CDK4/6 inhibitörü kesildi ve hasta 4 ve 6'da doz azaltıldı. Hasta 5, AKI olayından 6 ay sonra RRT'den serbest bırakıldı. Hasta 1, teselli bakımına geçtiği ve öldüğü için kortikosteroidlerle tedavi edilmedi. Hasta 5 de konfor bakımına geçti ve vefat etti. Hasta 6, AKI olayından yaklaşık 50 gün sonra SCr'nin en düşük seviyesi olan 1.6'ya tam olarak geri dönmesine sahipti. Hasta 4, benzer şekilde AKI olayından sonraki 90 gün içinde en düşük SCr'si 2.4 olan tam bir iyileşmeye sahip değildi ve karaciğer tutulumu ile hastalık progresyonuna sahipti. Hasta 2 ve 3 sınırlı tedavi ve takip verilerine sahipti. Hiçbir hasta AKI olayı için herhangi bir immünosupresif tedavi görmedi.

Renal İlişkili Advers Olayların Raporlanması

3 ajanın tümü için (palbociclib, abemaciclib ve ribociclib) 783 advers olay bildirilmiştir (Tablo 2), çoğunlukla böbrek hasarı. Palbociclib en fazla sayıda advers olaya sahipti ve bunlar en sık olarak kadınlar arasında rapor edildi. Hiponatremi ve hipokalsemi de gözlenmesine rağmen, genellikle hipokalemi olmak üzere her 3 ajanla da metabolik bozukluklar bildirilmiştir.

Şekil 1. Sikline bağımlı kinaz inhibitörü ile ilişkili akut hastalığın histopatolojisiböbrekincinme. (a) Korteks boyunca interstisyel fibrozis ve orantısız tübüleretrofi, Jones metenamin gümüşü, 100×, ölçek çubuğu=10 mm. (b) Matriks genişlemesi veya proliferatif değişiklikler olmadan normal glomerül, periyodik asit–Schiff, 200×, ölçek çubuğu=50 mm. (c) İnterstisyel ödem ve karışık interstisyel inflamasyon, hematoksilen + eozin,200×, ölçek çubuğu=50 mm. (d) Nötrofilden zengin inflamasyon ve tübüloreksis, hematoksilen + eozin, 400×, ölçek çubuğu=20 mm. (e) Hafif lenfositik interstisyel inflamasyon ve akut tübüler yaralanma (apikal sitoplazmik kabarma, epitel hücre basitleşmesi ve tübüler profillerin ektazisi), hematoksilen þ eozin, 400×, ölçek çubuğu=20 mm. (f) Tübüler profilleri ayıran interstisyel ödem ve epitel hücre basitleştirmesi, reaktif ve rejeneratif nükleer değişiklikler ve dilatasyon, hematoksilen + eozin, 400×, ölçek çubuğu=20 mm ile akut tübüler yaralanma.

TARTIŞMA

RağmenCDK4/6 inhibitörleriHormonal reseptör pozitif ileri meme kanseri tedavisinin manzarasını değiştirdik, burada doğrudan CDK4/6 inhibitörüne atfedilen biyopsi ile kanıtlanmış AKI'si olan 6 hastayı tanımlıyoruz. AKI, 6 hastanın 4'ünde dozun azaltılmasını veya tedavinin kesilmesini gerektiren majör yansımalara sahipti. Ek olarak, Federal Uyuşturucu Uygulama Olumsuz Olay Raporlama Sistemi veri tabanında yapılan bir araştırmaya dayanarak, AKI, hipokalemi, hiponatremi ve hipokalsemi gibi metabolik bozukluklar olarak CDK4/6 inhibitörlerinin rapor edilen bir komplikasyonudur. Ek Tablo S3, önceki verileri ve aşağıdakilerle bildirilen adversrenal olaylara ilişkin bulgularımızı özetlemektedir:CDK4/6 inhibitörleri.

AKI ile ilgili mevcut verilerCDK4/6 inhibitörleriyetersiz. Palbociclib ve ribociclibd ile ilgili birkaç erken çalışma AKI insidansını tanımlamazken, abemaciclib klinik denemeleri hastaların yüzde 25 kadarında SCr.6,9, S1, S2'de bir artış olduğunu bildirmiştir. metabolitler, organik katyon taşıyıcı-2, çoklu ilaç ve toksin ekstrüzyon-1 (MATE-1) ve MATE2-K,7 gibi renal taşıyıcıları inhibe eder ve potansiyel olarak SCr'de gerçekte değişmeden geri dönüşümlü bir artışa yol açar glomerüler filtrasyon hızı. Bununla birlikte, bizim serimizde 6 hastanın 3'ünde ciddi evre 3 AKI ve 1'i RRT gerektiren AKI vardı ve 6 hastanın her birinde biyopsi ile kanıtlanmış AKI vardı. "Sahte AKI"yi trueAKI'den ayırt etmek zor olabilir. SCr'nin eş zamanlı ölçümü,böbrekiyotalamat klirensi ve/veya sistatin C düzeyine dayalı tahmini glomerüler filtrasyon hızı (iltihap oluşumunda bunun yükselebileceği uyarısı ile birlikte) 2 antiteyi ayırt etmeye yardımcı olabilir. Ayrıca, gerçek AKI'li hastalar böbrek ultrasonunda kortikal ekojeniteye sahip olabilir, ancak hastaların2'si normal renal ultrason sonuçlarına sahiptir.

Tablo 2. Aşağıdakilerle ilişkili renal advers olaylarCDK4/6 inhibitörleriGıda ve İlaç İdaresi advers olay raporlama sisteminden

Böbrek hasarı proteinüri, böbrek yetmezliği akut, akutböbrekyaralanma, yüksek kreatinin, hiperleptinemi ve nefrit. Gıda ve İlaç İdaresi advers olay raporlama sisteminde sınırlamalar vardır. Olaylar, sağlayıcılar ve/veya hastalar tarafından rapor edilir ve bu nedenle raporlama yanlılığına tabi olabilir. Ek olarak, diğer nefrotoksik risk faktörlerinin mevcut olup olmadığını belirlemeye yardımcı olmak için tüm demografik ve komorbidite bilgileri mevcut değildir (örn.böbrekhastalığı, yakın zamanda kontrast madde kullanımı ve nefrotoksik potansiyelli kemoterapinin yakın zamanda kullanımı). Bir olayın, altta yatan hastalık, eşlik eden ilaçlar veya bu hastalara daha önce uygulanan kemoterapilerin aksine gerçekten ilaçtan kaynaklanıp kaynaklanmadığını belirlemek mümkün değildir. Son olarak, bu ajanları alan hasta sayısı için bir payda yoktur ve bu nedenle olumsuz sonuç riski yüzdesi hesaplanamaz.

AKI'nin başlama zamanı, kullanımına bağlı olarak uzamıştır.CDK4/6 inhibitörleri. Bu nedenle, AKI'nin gelişimine yatkın olan bir "ikinci vuruş" olmuş olabilir; ancak vakaların hiçbirinde CDK4/6 inhibitörü dışında tanımlanabilir başka bir tetikleyici yoktu. Ek olarak, genellikle tedavinin başlaması ile AKI.S3–S6'nın başlangıcı arasında bir gecikme süresinin olduğu başka kanser tedavileri (örneğin immünoterapi, vasküler endotelyal büyüme faktörü inhibitörleri) vardır.

Biyopside en sık görülen histopatolojik bulgu hipotansiyon, yakın zamanda ivkontrast kullanımı veya sepsis gibi alternatif bir açıklamanın yokluğunda akut tübüler nekrozdu. Akut tübüler nekrozun arkasındaki mekanizma belirsizdir, ancakCDK4/6 inhibitörleri, hücre döngüsü ilerlemesinin inhibisyonundan tübüler hücre hasarı ile. Hasta 1'de akut tubulointerstisyel nefrit vardı, bu da bu ilaçlara karşı aşırı duyarlılık reaksiyonları olasılığının olduğunu düşündürüyor. Paradoksal olarak, CDK4/6 inhibitörlerinin nefroprotektif bir etkiye sahip olabileceğini düşündüren klinik öncesi veriler vardır. CDK4/6 inhibisyonu yoluyla G0/G1 döngüsü durdurmasının uyarılmasının, sisplatin, etoposid ve antimisin A.S7, S8 gibi nefrotoksinlere maruz kaldıktan sonra proksimal tübüler epitel hücrelerini koruduğu bulunmuştur. CDK4/6 inhibisyon konularına maruz kalma, bu sayede hücre döngüsü inhibitörlerine geçici olarak maruz kalma koruyucu olabilir, ancak uzun süreli maruz kalma AKI'ye yol açabilir. Ayrıca, ilerlemiş meme kanserinde mutasyonlar, sitokin üretimini ve/veya lökosit infiltrasyonunu artıran antitümör immün yanıtlarıyla sonuçlanabilecek yanlış eşleşme onarım kusurları ile birikebilir.

Federal Uyuşturucu Uygulaması Olumsuz Olay Raporlama Sistemi veritabanında yapılan bir araştırma, AKI'ye ek olarak, CDK4/6 inhibitörleri kullanırken hipokalemi, hiponatremi ve hipokalsemi gibi metabolik bozuklukların meydana gelebileceğini ortaya koydu. Ribosiklib ve abemaciclib ile hiponatremi bildirilmiştir, S9, S10 ve derece 2 hipokalemi, abemaciclib alan hastaların yüzde 20.8'inde rapor edilmiştir.S10CDK4/6 inhibitörleriQT uzaması, özellikle ribosiklib, S11 ile ilişkili alanlar, hastaların tedaviden önce ve her döngüde serum elektrolitlerinin sık sık izlenmesi zorunludur.

Çalışmamız klinik özellikleri ve hastalıkla ilişkili histopatolojiyi tanımlayan ilk çalışma olmasına rağmenCDK4/6 inhibitörleri, sınırlamalar vardı. 2 hasta için eksik takip verilerimiz vardı. Ek olarak, AKI olayına CDK4/6 inhibitörü yerine eşlik eden bir ilacın neden olma olasılığını dışlayamayız. Federal Uyuşturucu Uygulaması Olumsuz Olay Raporlama Sistemi veritabanının kullanımının da sınırlamaları vardır; tüm sağlayıcı ve hasta tarafından bildirilen olumsuz olayları içerir ve bu nedenle trueAKI'yi yakalamayabilir. Ayrıca, diğer nefrotoksik risk faktörlerinin katkıda bulunup bulunmadığını belirlemek için demografik ve komorbidite bilgileri hazır değildir.

RağmenCDK4/6 inhibitörleribazı durumlarda glomerüler filtrasyon hızını değiştirmeden SCr'de geri dönüşlülüğe neden olabilir, şimdi onların gerçek renal tübüler toksisiteye de neden olabileceklerini ortaya koyuyoruz. CDK4/6 inhibitörlerinin göreceli yeniliği göz önüne alındığında, bu ilaçlarla ilişkili AKI'nin arkasındaki mekanizma hakkında bilinmeyen çok şey vardır. CDK4/6 inhibitörleri alan hastalarda AKI insidansını ve risk faktörlerini anlamak ve karakterize etmek için daha büyük, ileriye dönük çalışmalara ihtiyaç vardır.

Cistanche böbrek hastalığını önleyebilir

AÇIKLAMA

KDJ, AstexPharmaceuticals, Natera, GlaxoSmithKline, ChemoCentryx ve Chinook için danışman olarak hizmet verdiğini; uptodate.com'a ücretli katılımcı olarak hizmet vermek; Uluslararası Nörokimya Derneği ve Amerikan Nörokimya Derneği'nden onur ödülü almak; ve Amerikan Nörokimya Derneği'nin Genel Yayın Yönetmeni olarakBöbrekNews, Onco nefrology for the Nefrology Dialysis Transplantation için bölüm editörü ve Journal of Onconephrology, KI, Clinical Journal of the American Society of Nephrology, American Journal of Kidney Diseases veClinical yayın kurulundaBöbrekGünlük. Diğer tüm yazarlar rekabet halinde olmayan çıkarlar beyan ettiler. KDJ ve SG, American Society of Onconephrology'nin eş başkanlarıdır.

TEŞEKKÜRLER

SG, GE Healthcare ve BTG International'dan araştırma fonu aldığını bildirdi.

SMH, Ulusal Sağlık Enstitüleri, Ulusal Diyabet ve Sindirim Enstitüsü tarafından finanse edilmektedir veBöbrekHastalıklar (K08 DK118120).

EK MATERYAL

Ek Dosya (PDF)

Tablo S1. Temel karakteristikler.

Tablo S2. CDK4/6 inhibitörü ile ilişkili AKI sırasındaki ilaçlar.

Tablo S3. ile ilişkili renal advers olayların özetiCDK4/6 inhibitörleri.

Ek Referanslar.STROBE Beyanı (PDF).