Bölüm 2: EMPA-REG OUTCOME Denemesinde Sodyum-glukoz Kotransporter-2 ile Empagliflozin ile İnhibisyonu Üzerine İlk Tahmini Glomerüler Filtrasyon Hızının 'daldırma' Karakterizasyonu ve Etkileri

İletişim: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 E-posta:audrey.hu@wecistanche.com

Lütfen Bölüm 1 için buraya tıklayın

Tedavi etkileşimi için P < {{0}}.1'lik="" bir="" kesmeye="" dayalı="" olarak,="" uacr="" kategorileri="" ve="" başlangıçtaki="" anjiyotensin="" dönüştürücü="" enzim="" inhibitörü="" (acei)/anjiyotensin="" reseptör="" blokeri="" (arb)="" kullanımı="" sonraki="" çok="" değişkene="" dahil="" edildi="" analizler="" (şekil="" 2a).="" yaş,="" hba1c,="" hematokrit="" ve="" kan="" basıncı="" (bp)="" gibi="" diğer="" temel="" faktörler,="" plaseboya="" karşı="" empagliflozin="" ile="" ilk="" 'egfr="" düşüşü'="" için="" daha="" yüksek="" veya="" daha="" düşük="" oranlarla="" ilişkili="" değildi="" (etkileşim="" p=""> 0.1) (Ek Şekil S3).

Geriye doğru seçimli çok değişkenli lojistik regresyonda (modelde etkileşimin korunması için P < 0.05="" kullanılarak),="" başlangıçta="" yalnızca="" diüretik="" tedavisi="" ve="" kdigo="" risk="" kategorisi,="" başlangıçtaki="" bir="" 'egfr="" düşüşü'nün="" bağımsız="" öngörücüleri="" olarak="" tanımlandı.="" empagliflozin.="" şekil="" 2b,="" genel="" olarak="" empagliflozin="" (solda)="" ile="" ilk="" 'egfr="" düşüşü'="" için="" ve="" diüretik="" kullanımı="" ve="" başlangıçtaki="" kdigo="" riski="" kombinasyonları="" için="" 8="" alt="" grup="" genelinde="" (sağda)="" or'leri="" sunar.="" düşük="" kdigo="" riski="" olan="" ve="" diüretik="" tedavisi="" almayan="" katılımcılarda="" (n="1993)," empagliflozin,="" ilk="" 'egfr="" düşüşü'="" için="" nispeten="" düşük="" or="" 1,6="" (yüzde="" 95="" ga,="" 1,2–2.1)="" ile="" ilişkilendirilmiştir;="" ancak,="" düşük="" kdigo="" riskinde="" or="" 2,7'ye="" (yüzde="" 95="" ga,="" 1,9-3,7)="">

başlangıçta diüretik tedavisi alan kategori katılımcıları (n=1182). Giderek daha şiddetli olan KDIGO risk kategorisi, bir ilk 'eGFR düşüşü' (Şekil 2b, sağ) riskinin artmasıyla ayrıca ilişkilendirildi. Empagliflozin ile indüklenen bir 'eGFR düşüşü' için tahmine dayalı temel faktörlere göre alt gruplar arasında AE profili

Cistanche böbrek hastalığına yardımcı olabilir

Empagliflozin ile indüklenen 'eGFR düşüşü' riskinin artmasının artan AE riski ile ilişkili olup olmadığını değerlendirmek için, tahmine dayalı temel faktörlere dayalı olarak katılımcı alt gruplarda genel AE'leri ve böbrek AE'lerini araştırdık. Bu AE analizleri, çalışma araştırmacıları tarafından yapılan raporlamaya dayanmaktadır. Böbrek AE'leri, AKI'yi içeren dar Standartlaştırılmış MedDRA Sorgu ARF'sinin raporlanmasına atıfta bulunur. Şekil 3'te gösterildiği gibi, her iki tedavide de, başlangıçta diüretik kullanan katılımcılar, diüretiklerle tedavi edilmeyen katılımcılara kıyasla daha yüksek ciddi (Şekil 3a) ve böbrek (Şekil 3b) AE oranlarına sahipti. Daha yüksek KDIGO risk kategorilerinde, özellikle yüksek ve çok yüksek KDIGO riskinde bu oranlar daha da artırıldı. Diüretik tedavisi ve KDIGO risk kategorisinden bağımsız olarak, AE'ler genellikle plaseboya kıyasla empagliflozin ile daha düşük veya benzerdi (Şekil 3 ve Ek Tablo S2).

Başlangıçtan 4. haftaya kadar, hiçbir alt grupta empagliflozin ile genel ve ciddi AE oranları artmadı (Ek Tablo S3). Empagliflozin ile tedavi edilen katılımcılarda böbrek AE'leri hafifçe yükselmiştir (4635'in 48'i [0%0,1 - yüzde 4,9 ] ve empagliflozin ile 2317 kişiden 16'sı [0%0,5 -yüzde 3,5] plasebo ile KDIGO risk ve diüretik kullanım grupları) (Ek Tablo S3). Ek olarak, tedavinin kesilmesine yol açan böbrek AE'leri, özellikle başlangıçta diüretiklerle tedavi edilmeyen katılımcılarda, empagliflozin ile daha sık bildirilmiştir (Ek Tablo S3). Ancak bu, empagliflozin tedavisinin kesilmesine yol açan toplam 84 AE'den böbrek olayları olan sadece 9 hastayı etkiledi ve bunların tümü tercih edilen 'böbrek yetmezliği' terimini bildirdi.

Şekil 2| Plaseboya karşı empagliflozin ile 'tahmini glomerüler filtrasyon hızı (eGFR) düşüşü' için olasılık oranları (OR'ler): çok değişkenli tahmin analizine dahil edilen faktörler (a) ve diüretik kullanımı ve Böbrek Hastalığı kombinasyonlarının 8 alt grubunu veren çok değişkenli analiz: Küresel Sonuçların İyileştirilmesi (KDIGO) riski (b). (a) Başlangıç ​​ve 4. hafta için mevcut eGFR (Kronik Böbrek Hastalığı Epidemiyoloji İşbirliği [CKD-EPI]) değerlerine sahip en az 1 doz çalışma ilacı ile tedavi edilen katılımcılar VEYA (yüzde 95 güven aralığı [CI]) bir 'eGFR için plaseboya karşı empagliflozin için dip'. Başlangıç ​​faktörü ile lojistik regresyon, tedavi ve başlangıç ​​faktörünün tedavi ile etkileşimi, etkileşim için P < 0.1="" ile="" başlangıç="" ​​faktörlerini="" gösteriyor.="" (b)="" başlangıç="" ​​ve="" 4.="" hafta="" için="" mevcut="" egfr="" değerlerine="" sahip="" en="" az="" 1="" doz="" çalışma="" ilacı="" ile="" tedavi="" edilen="" katılımcılar="" plaseboya="" karşı="" empagliflozin="" için="" bir="" 'egfr="" düşüşü'="" için="" (yüzde="" 95="" ga).="" (sol)="" tedavi,="" cinsiyet,="" başlangıç="" ​​vücut="" kitle="" indeksi="" kategorisi,="" başlangıç="" ​​glikolize="" hemoglobin="" kategorisi,="" başlangıç="" ​​egfr="" kategorisi,="" coğrafi="" bölge="" ve="" yaşı="" içeren="" lojistik="" regresyon.="" (sağ)="" alt="" grup="" başına="" hasta="" sayısı="" (diüretik/kdigo="" risk="" kategorisi):="" yok/düşük,="" 1993;="" hayır/orta,="" 1063;="" hayır/yüksek,="" 511;="" hayır/çok="" yüksek,="" 215;="" evet/düşük,="" 1182;="" evet/orta,="" 855;="" evet/yüksek,="" 490;="" evet/çok="" yüksek,="" 295.="" geriye="" doğru="" seçim="" prosedürünü="" takiben,="" çok="" değişkenli="" lojistik="" regresyon="" modeli,="" diüretik="" kullanımı="" ve="" başlangıçta="" kdigo="" risk="" kategorisi="" (p="" ¼="" 0.1542),="" tedavi="" (p="" ¼="" {{28})="" için="" faktörleri="" içeriyordu.="" }.0006),="" başlangıçta="" anjiyotensin="" dönüştürücü="" enzim="" inhibitörleri/anjiyotensin="" ii="" reseptör="" blokerlerinin="" kullanımı="" (p="">< 0.0001)="" ve="" diüretiklerin="" kullanımına="" göre="" tedavi="" ve="" başlangıç="" ​​etkileşiminde="" kdigo="" risk="" kategorisi="" (p="0.0006)" kategorik="" değişkenler="" olarak.="" *2012="" kdigo="" kılavuzlarına="" göre="" kronik="" böbrek="" hastalığının="" (kbh)="" prognozu.="" acei,="" anjiyotensin="" dönüştürücü="" enzim="" inhibitörü;="" arb,="" anjiyotensin="" reseptör="" blokeri;="" uacr,="" idrar="" albümini-kreatinin="">

Prediktif temel faktörlere göre alt gruplarda empagliflozin ile CV ve böbrek sonuçları için risk

CV ve böbrek sonuçlarının daha ileri analizleri için, prediktif başlangıç ​​faktörlerinin 8 alt grubu, empagliflozin ile indüklenen bir 'eGFR düşüşü' için genel OR'ye eşit veya daha düşük OR değerlerine göre 2 grupta toplanmıştır. Böylece diüretik kullanmayan ve KDIGO riski olmayan, diüretik kullanan ve KDIGO düşük olan katılımcılar

Şekil 3| Başlangıç ​​'tahmini glomerüler filtrasyon hızı düşüşü' için temel tahmin faktörlerinin bir alt grubuna göre advers olaylar (AE'ler): ciddi (a) ve böbrek (b) AE'ler. 7 gün boyunca tedavide elde edilen olaylar kullanılarak en az 1 doz çalışma ilacı ile tedavi edilen katılımcılara dayalı analiz. Böbrek AE: Düzenleyici Faaliyetler için Dar Standartlaştırılmış Tıp Sözlüğü, tercih edilen akut böbrek hasarı terimini içeren, çalışma araştırmacıları tarafından bildirilen akut böbrek yetmezliğini sorgulayın. KDIGO, Böbrek Hastalığı: Küresel Sonuçların İyileştirilmesi.

başlangıçtaki risk 'VEYA # 2.7' kategorisinde toplanırken, başlangıç ​​düzeyinde diüretik kullanımı ve orta-yüksek KDIGO riski olan katılımcılar 'VEYA > 2.7' kategorisinde bir araya getirildi.

CV death, HHF, and incident or worsening nephropathy (Figure 4a), as well as additional CV and kidney outcomes (Supplementary Figure S4) were consistently reduced by empagliflozin versus placebo in these 2 pooled subgroups (all P values for interaction >0.1) (Şekil 4a ve Ek Şekil S4). 8 alt grubun tümü ayrı ayrı araştırıldığında tutarlı sonuçlar alındı ​​(veriler gösterilmemiştir).

4. haftadan sonra tüm sonuçlar için olay oranları, her iki tedavi grubunda da genel OR'nin altında veya buna eşit bir OR ile karşılaştırıldığında 'eGFR düşüşü' için OR'si artan katılımcılarda daha yüksekti (Şekil 4a ve Ek ŞekilS4). Bu nedenle, sonuçları olmayan bir 'eGFRdip' ilişkisini analiz ettik ve KV ile ilişkili ölüm (HR, 1.24; yüzde 95 GA, 0.95–1.62) ve HHF (HR, 1.18) riskinde hafif bir artışa yönelik bir eğilim bulduk. ; yüzde 95 GA, 0.86– 1,63) ve olay veya kötüleşen nefropati riski (HR, 1,22; yüzde 95 GA, 1.05–1.44) 'eGFRdip'li katılımcılar, tutarlı bir şekilde empagliflozin ve plasebo tedavisi ile ('eGFRdip' ile tedavi için tüm Değerler 0.5–0.8 civarında).

'eGFR düşüşü'nün empagliflozinin KV ve böbrek sonuçları üzerindeki tedavi etkisi üzerindeki etkisi: bir aracılık analizi

Daha sonra, empagliflozinin bu sonuçlar üzerindeki tedavi etkisinin 'eGFR düşüşünden' etkilenip etkilenmediğini değerlendirdik. Şekil 4b, birincil analizden sonra KV ölüm, HHF ve olay veya kötüleşen nefropati için HR'leri ve ilaveten sonra HR'leri sunar. 'eGFR düşüşü'ne atfedilebilen tedavi etkisinin sonuç aracılık yüzdesi ile birlikte 'eGFR düşüşü' için ayarlama. Birincil analizden ve düzeltilmiş analizden elde edilen tedavi etkisinin yüzde 95 CI'leri çakıştı ve 'eGFR düşüşü' - yüzde 14,7, - yüzde 11,7 ve - empagliflozin tedavi etkisinin yüzde 10,2'sinin CV ölümü için aracılık etmesiyle sonuçlandı. , HHF ve sırasıyla olay veya kötüleşen nefropati.

Cistanche'nin etkileri: böbrek fonksiyonunu iyileştirir

TARTIŞMA

An initial eGFR decline of approximately –3 to –5 ml/min per 1.73 m2 on treatment has been reported across SGLT2i out- comes trials,2,4,6,8 but its categorization and potential impli- cations for safety and efficacy have not yet been explored. In EMPA-REG OUTCOME, the proportion of participants with an initial 'eGFR dip' >10% was doubled with empagliflozin versus placebo, but a more pronounced eGFR decline >30% was rare in both arms. Nevertheless, the wide variability of the initial eGFR changes after treatment initiation was present in both arms, reflecting the biological variability of eGFR previously reported in healthy and diseased cohorts, including diabetic patients.25-27 In the participants randomized to empagliflozin, the mean eGFR over time remained stable after week 12 in all dipping categories, even in participants with more pronounced initial eGFR decline (>Yüzde 30 ). Başka bir SGLT2i'nin başlatılmasından sonra akut değişikliklerin derecesine bakılmaksızın eGFR'nin stabilizasyonu, yakın zamanda T2D'li Japon hastalarda luseogliflozin bildirilmiştir.28

Figure 4| Cardiovascular (CV) and kidney outcomes by baseline predictive factors for an initial 'estimated glomerular filtration rate (eGFR) dip' and proportion of the risk reduction in outcomes following week 4 mediated by an 'eGFR dip.' (a) Participants treated with $1 dose of study drug who had eGFR (Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration) values available at baseline and at week 4. Risk reduction overall (all patients) and by baseline diuretic use/Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) category subgroups categorized according to their risk below or equal to and above the overall effect for an initial 'eGFR dip' with empagliflozin versus placebo: odds ratio (OR) #2.7 versus >2.7. OR for an 'eGFR dip' in empagliflozin versus placebo in the overall population: 2.7 (95% confidence interval, 2.3–3.0). Overall dipping OR lower (#2.7): participants with no diuretic use at baseline and any KDIGO risk or diuretic use at baseline and low KDIGO risk. Increased dipping OR (>2.7): Temel diüretik kullanımı ve orta ila yüksek KDIGO riski olan katılımcılar. Sonuçlar, tedavi, yaş, cinsiyet, başlangıç ​​vücut kitle indeksi (BMI), başlangıç ​​glikolize hemoglobin (HbA1c), bölge, alt grup ve tedavi bazında alt grup etkileşimi faktörlerini içeren Cox regresyonuna dayanmaktadır. (b) Birincil modeldeki tedavi etkisinin, 4. haftadan sonra önemli analizlere dayalı olarak 'eGFR düşüşü' için ayarlanmış modeldeki tedavi etkisi ile karşılaştırılmasından kaynaklanan bir 'eGFR düşüşü'nün aracılık ettiği empagliflozin tedavi etkisinin yüzdesi. A Hem başlangıçta hem de 4. haftada eGFR değerleri mevcut olan 1 dolarlık çalışma ilacı ile tedavi edilen katılımcılarda tedavi grubu, yaş, cinsiyet, başlangıç ​​VKİ, başlangıç ​​HbA1c, başlangıç ​​eGFR ve bölge için ayarlamalarla birlikte Cox orantılı tehlikeler modeli kullanıldı. HHF, kalp yetmezliği nedeniyle hastaneye yatış; İK, tehlike oranı.

An initial decline in eGFR after treatment initiation followed by stabilization of kidney function during the chronic maintenance therapy is highly reminiscent of the eGFR responses observed with RAAS inhibitors in several trials.14,16,29-33 In such trials, initial 'eGFR dipping' versus 'eGFR non-dipping,' mostly within the first 3–6 months, was inversely related to the course of eGFR over the subsequent 3– 4 years. Patients with an initial eGFR increase were generally reported to have steeper eGFR slopes during chronic maintenance therapy compared with those with an initial eGFR decrease irrespective of the use of an ARB,16,32 ACEi, or other BP-lowering agents, such as direct renin inhibitors or beta-blockers.29,33 A meta-analysis of trials in patients with preexisting kidney impairment suggested that a beneficial relationship holds especially for serum creatinine increases of #30% and for patients with a starting creatinine value >1.4 mg/dl,14 ancak bu, tüm denemelerde doğrulanmadı.32

In EMPA-REG OUTCOME, the majority of participants received randomized treatment in addition to preexisting RAAS inhibition. With empagliflozin, stabilization of long-term mean eGFR occurred in all dipping categories with differing baseline kidney function, including the subset with a >Yüzde 30 eGFR düşüşü. RAAS inhibitörleri ile, başlangıçtaki bir eGFR düşüşünün kapsamının tedavi yanıtını gösterdiği düşünülmektedir14,29, ancak analizimizde, empagliflozin tedavisinde tüm 'eGFR daldırma' kategorilerinde uzun vadeli ortalama eGFR'nin karşılaştırılabilir bir stabilizasyonunu bulduk. Evre 3b-4.34,35 kronik böbrek hastalığı olan diyabetik hastaların, EMPEROR (NCT03057977, NCT03057951)36,37 ve EMPA-KIDNEY gibi böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda empagliflozin ile ilgili gelecekteki çalışmalar (NCT03594110),38 bunun empagliflozin ile de doğrulanıp doğrulanamayacağını ortaya çıkarabilir.

bitki cistanche

Mevcut analizde, tüm 'eGFR daldırma' kategorilerinde empagliflozin tedavisinin kesilmesinin ardından eGFR arttı. Bu uzun süreli tedavi.39 İlginç bir şekilde, çalışmamızda, empagliflozin kesilmesinden 1 ay sonra medyan eGFR değerleri, 'eGFR non-dipper' grubunda bile 'eGFR orta seviye' grubunda olduğu kadar arttı. İlk 'eGFR düşüşü' sergilemeyen katılımcılarda eGFR'de böyle bir iyileşme, empagliflozin ile ilk 'eGFR düşüşü'nün patofizyolojisi ile ilgili soruları gündeme getirebilir. Tübüloglomerüler geri beslemenin restorasyonu muhtemelen SGLT2i'nin etki mekanizmasına önemli bir böbrek katkısı olmasına rağmen,40,41 tübüler koruma, azaltılmış hipoksi ve inflamasyon veya natriürezin uzun vadeli etkileri gibi ek böbrek mekanizmaları da böbrek yetmezliğine katkıda bulunabilir. SGLT2i ile gözlenen renoprotektif etkiler.42-45 Randomizasyon kaybı ve empagli-flozin üzerindeki 'eGFR dipper'ları' ile plasebo üzerindekiler arasındaki temel özelliklerde belirgin farklılıklar, AE'lerin ve 'eGFR düşüşü içinde ve genelinde sonuçların doğrudan karşılaştırılmasına izin vermedi ' kategorileri. Bu nedenle, plaseboya karşı empagliflozin başlatıldıktan sonra ilk 'eGFR düşüşü'nün öngörüsü olabilecek temel faktörleri belirlemeye odaklandık. Diüretik tedavisine katılanların, özellikle loop diüretikleri ve tiyazidlere katılanların, daha yüksek KDIGO risk kategorisi tarafından ek ve bağımsız olarak artan böyle bir başlangıç ​​'eGFR düşüşü' yaşama olasılığı daha yüksekti. Başlangıçta ACEi/ARB tedavisi, plaseboya karşı empagliflozin ile bir 'eGFR düşüşü' için OR'yi de arttırdı, ancak empagliflozin tedavisi ile etkileşim, özellikle çok değişkenli analizde, istatistiksel olarak anlamlı değildi. Bu nedenle, başlangıçta ACEi/ARB kullanımı, empagliflozin üzerinde 'eGFR dipper olmayanlar' ile karşılaştırıldığında, başlangıçta bir 'eGFR düşüşü' olan katılımcılarda daha yüksekti, ancak empagliflozin tedavisi ile bir 'eGFR düşüşü' için öngörücü değildi. Ayrıca, başlangıç ​​BP, hematokrit ve hemoglobin gibi hemodinamik veya hacim belirteçleri, empagliflozin ile indüklenen bir 'eGFR düşüşü' ile ilişkili değildi.

Empagliflozin, başlangıçta böbrek riskinden veya diüretik tedavisinden bağımsız olarak AE'lerin oranını artırmamıştır. En önemlisi, AKI dahil olmak üzere böbrek AE'lerinin raporlanması, alt grupların hiçbirinde güvenlik endişelerini gündeme getirmedi. Sadece 4. haftaya kadar olan ilk tedavi aşaması için sayısal olarak yüksek böbrek AE oranları ve özellikle başlangıçta diüretik kullanmayan katılımcılarda empagliflozin tedavisinin kesilmesine yol açan birkaç olay bulduk. Bununla birlikte, tümü tercih edilen 'böbrek bozukluğu' terimine atıfta bulundu ve bu AE'lerin ilk empagliflozin ile indüklenen 'eGFR düşüşünü' yansıtmış olabileceğini düşündürdü. Bu güvenlik verileri, tedavi başlangıcından sonra kabul edilebilir bir şekilde güvenli kabul edilen yüzde 20'ye varan bir eGFR düşüşü ile RAAS inhibisyonuna ilişkin güven verici bulgulara katkıda bulunur.46

CV ve böbrek sonuçları, ilk 'eGFR düşüşü' için öngörücü faktörlere dayalı olarak alt gruplarda empagliflozin ile tutarlı bir şekilde azaldı. Ayrıca, empagliflozin tedavisi, büyük ölçüde örtüşen CI'lere sahip benzer HR'lerde gösterildiği gibi, aracılık analizinde 4. haftadan sonra gelişmiş CV mortalitesi, HHF ve böbrek sonuçları ile ilişkilendirilmiştir; Bu veriler, başlangıçtaki bir 'eGFR düşüşü'nün, diyabeti olan ve olmayan hastalarda ve diyabetli hastalarda böbrek fonksiyonunda azalma ile ilişkili olumlu bir prognostik belirteç olduğu öne sürülen RAAS inhibisyonu için önceden bildirilen verilerle çelişiyor gibi görünmektedir. ve böbrek fonksiyon bozukluğu olmadan.14,16,29,31,47-50 Bununla birlikte, daha yakın tarihli analizler, RAAS inhibisyonuyla birlikte bir 'eGFR dip'/kreatinin artışının KV ve böbrek sonuçlarını öngörmeyebileceğini veya artan risk.17-19,27,51,52

Verilerimiz, EMPA-REG OUTCOME ile ilgili önceki analizlerden elde edilen bulgularla uyumludur ve sonuç olay oranlarının, başlangıçta diüretik arka plan ilacı kullanan katılımcılar gibi,2,{3}} çeşitli koşullar altında alt gruplarda empagliflozin ile tutarlı bir şekilde azaldığını gösterir. ,53 veya KDIGO risk kategorileri arasında.60 Bizim bulgularımız ayrıca, zaman içinde eGFR'nin empagliflozin tedavisinin CV mortalitesi üzerindeki etkisi üzerinde hiçbir etkisinin olmadığını veya yalnızca ihmal edilebilir etkileri olduğunu gösteren CV aracılık analizinden elde edilen sonuçlarla da uyumludur; bu, esas olarak belirteçlerdeki değişikliklerin aracılık ettiği plazma hacmi.23

Cistanche'nin etkileri: böbrek hastalıklarının tedavisi

sınırlamalar

Çalışmamızın çeşitli sınırlamaları vardır. İlk olarak, bu önceden belirlenmemiş ve keşif amaçlı bir CVoutcomes denemesinin post hoc analiziydi. Ayrıca çoklu test için düzeltme uygulanmadı. Yalnızca tek eGFR ölçümü mevcuttu ve yüksek biyolojik değişkenlikleri nedeniyle her hastayı doğru şekilde sınıflandıramayabilirdik. Ayrıca, bu analiz 'eGFR dipper'ları' ile 'eGFR dipper olmayanlar'ın randomize, plasebo-düzeltilmiş bir karşılaştırmasını içermiyordu, çünkü daldırma kategorileri rasgeleleştirme sonrası tanımlandı ve temel özelliklerde önemli farklılıklara sahipti ve 'eGFR düşüşü'nün kendisi empagliflozin tedavisinden zaten etkilenmiştir. Doğrudan bir karşılaştırma için, bireysel 'eGFR daldırma' yanıtları için sınıflandırmadan sonra katılımcıları randomize eden özel bir deneme gerekli olacaktır. Ancak, tahmine dayalı temel faktörlere dayalı alt grupları karşılaştırarak, tedavi randomizasyonunu bozmadık ve bir empagliflozin tedavi etkisini değerlendirebildik ve 4. haftadan sonra ortaya çıkan sonuçlar üzerinde bir 'eGFR düşüşü'nün etkisine biraz ışık tuttuk. aracılık analizinde.

Sonuçlar

An initial 'eGFR dip' >10% affected approximately 1 in 4 of the study participants treated with empagliflozin in EMPA-REG OUTCOME; a more pronounced initial eGFR decline >30% was rare. Participants with more advanced kidney disease and/ or on diuretic therapy at baseline were more likely to experience an initial 'eGFR dip' >yüzde 10 . Bununla birlikte, empagliflozin tedavisi, tanımlanmış başlangıç ​​öngörü faktörlerinden bağımsız olarak, güvenli ve gelişmiş KV ve böbrek sonuçları ile ilişkili görünmektedir. Ek olarak, başlangıçtaki 'eGFR düşüşü', T2D ve KV hastalığı olan hastalarda empagliflozin ile gözlenen uzun vadeli KV ve böbrek yararları üzerinde büyük bir etkiye sahip değildi.

AÇIKLAMA

BJK, IZKF Wuerzburg'dan (Interdisziplinäres Zentrum für klinische Forschung, proje ZZ-13) hibe desteği ve Boehringer Ingelheim'dan ücret aldı. IR, MM ve AKW, empagliflozin üreticisi Boehringer Ingelheim'ın çalışanlarıdır. MvE, çalışma sırasında Boehringer Ingelheim'ın bir çalışanıydı ve şu anda Nestlé Health Science, Epalinges, İsviçre'nin bir çalışanı. CW, AstraZeneca, Bayer, Boehringer Ingelheim, Eli Lilly, Mitsubishi ve MSD'den ücret bildiriyor. MW, Bayer, Relypsa, Janssen, Boehringer Ingelheim, AstraZeneca, MSD, Sanofi, Vifor, Akebia ve Boston Scientiic için bilimsel danışman olarak hizmet verdiğini ve aşağıdaki Ulusal Sağlık Enstitüleri hibelerine sahip olduğunu bildirmektedir: U01 DK116095, R01 HL132372, R01 HL01127422, R01 HL01127422 DK066013, U01 DK1061022. GLB, Merck, Janssen, Novo Nordisk, AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, Bayer, Relypsa ve Reata için bilimsel danışma kurullarının bir üyesi veya danışman olarak ve Janssen ve Bayer için bir yürütme kurulu üyesi olarak hizmet verdiğini bildirmektedir (baş araştırmacı, böbrek sonucu çalışması ). DZIC, Boehringer Ingelheim-Lilly, Merck, AstraZeneca, Sanofi, Mitsubishi-Tanabe, Abbvie, Janssen, Bayer, Prometic, BMS ve Novo Nordisk'ten ücret aldı ve klinik araştırmalar için Boehringer Ingelheim-Lilly, Merck, Janssen'den operasyonel fon aldı. , Sanofi, AstraZeneca ve Novo Nordisk. NS, Amgen, AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, Eli Lilly, Novo Nordisk, Pfizer ve Sanofi'den ücret aldı ve Boehringer Ingelheim'dan fon sağladı. HLH'nin AbbVie, Astellas, AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, Janssen, Fresenius ve Merck ile danışmanlık anlaşmaları vardır ve tüm ücretler işverenine aittir. SEI, Intarcia Therapeutics, Daiichi-Sakyo, Lexicon Pharmaceuticals, Janssen, Sanofi, AstraZeneca, Boehringer Ingelheim ve Novo Nordisk'ten ücret bildiriyor. BZ, Boehringer Ingelheim, AstraZeneca ve Novo Nordisk'ten hibe desteği ve AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, Eli Lilly, Janssen, Merck, Novo Nordisk ve Sanofi Aventis'ten danışmanlık ücreti almıştır.

VERİ BİLDİRİMİ

EMPA-REG OUTCOME çalışmasının sponsoru (Boehringer Ingelheim), klinik çalışma raporlarının, ilgili klinik belgelerin ve hasta düzeyinde klinik çalışma verilerinin sorumlu bir şekilde paylaşılmasını taahhüt eder. Araştırmacılar, aşağıdaki web sitesi aracılığıyla soru göndermeye davet edilir: https://trials. Boehringer-ingelheim.com.tr

TEŞEKKÜRLER

Bu çalışma Boehringer Ingelheim & Eli Lilly ve Company Diabetes Alliance tarafından finanse edildi. Boehringer Ingelheim tarafından mali olarak desteklenen tabloların ve şekillerin hazırlanmasında yardım, Elevate Scientiific Solutions'dan Matthew Smith, Sally Neath ve Paul Hitchcock tarafından sağlandı. Yazarlar tüm içerikten tamamen sorumludur, makale geliştirmenin tüm aşamalarında yer almıştır ve makalenin son halini onaylamıştır.

EK MATERYAL

Ek Dosya (PDF)

Figure S1. eGFR over time for the subcategory of an initial eGFR decline >empagliflozin ile tedavi edilen katılımcılarda başlangıca göre yüzde 30. Şekil S2. (A) Plasebo ile tedavi edilen katılımcılarda 'eGFR daldırma' kategorisine göre zaman içinde eGFR. (B) Plasebo ile tedavi edilen katılımcılarda 'eGFR daldırma' kategorilerine göre tedavi ve takipteki son değerde ortalama eGFR.

Şekil S3. (A) Plaseboya karşı empagliflozin ile bir 'eGFR düşüşü' için OR'ler: diüretik alt gruplarının analizi. (B) Plaseboya karşı empagliflozin ile bir 'eGFR düşüşü' ile ilişkili olmayan temel faktörler. Şekil S4. İlk 'eGFR düşüşü' için temel öngörücü faktörlere göre ek kardiyovasküler ve böbrek sonuçları.

Table S1. Baseline characteristics for empagliflozin-treated partici- pants including a subcategory of an initial eGFR decline >Yüzde 30 . Tablo S2. Bir 'eGFR düşüşü' için tahmine dayalı temel faktörlerin bir alt grubu tarafından özel ilgi duyulan advers olaylar.

Tablo S3. 4. haftaya kadar bir 'eGFR düşüşü' için öngörücü temel faktörlerin bir alt grubu tarafından özel ilgi duyulan advers olaylar.

bitki cistanche

REFERANSLAR

1. Zinman B, Wanner C, Lachin JM, et al. Tip 2 diyabette empagliflozin, kardiyovasküler sonuçlar ve mortalite.N Engl J Med.2015;373:2117-2128.

2. Wanner C, Inzucchi SE, Lachin JM, et al. Tip 2 diyabette empagliflozin ve böbrek hastalığının ilerlemesi.N Engl J Med.2016;375:323-334.

3. Neal B,Perkovic V, Mahaffey KW, et al. Tip 2 diyabette canagliflozin ve kardiyovasküler ve renal olaylar. N Engl J Med.2017;377:644-657.

4. Wiviott SD, Raz 1, Bonaca MP, et al. Tip 2 diyabette Dapagliflozin ve kardiyovasküler sonuçlar. N Engl J Med.2019;380:347-357.

5. Mosenzon O, Wiviott SD, Cahn A, et al. Tip 2 diyabetli hastalarda dapagliflozinin böbrek hastalığının gelişimi ve ilerlemesi üzerindeki etkileri: DECLARE-TIMI 58 randomize çalışmasından bir analiz. Lancet Diabetes Endocrinol. 2019;7:606-617.

6. Perkovic V, Jardine MJ, Neal B, et al. Tip 2 diyabet ve nefropatide canagliflozin ve böbrek sonuçları. N Engl J Med.2019;380:2295-2306.

7. Heerspink HJ, Johnsson E, Gause-Nilsson I, et al. Dapagliflozin, renin-anjiyotensin blokerleri alan diyabetli ve hipertansiyonlu hastalarda albüminüriyi azaltır. Diyabet Obezite Metab.2016;18:590-597.

8. Heerspink HJ, Desai M, Jardine M, et al. Canagliflozin, glisemik etkilerden bağımsız olarak böbrek fonksiyon düşüşünün ilerlemesini yavaşlatır. J Am Soc Nephrol. 2017;28:368-375.

9. ABD Gıda ve İlaç İdaresi. FDA ilaç güvenliği iletişimi: FDA, diyabet ilaçları canagliflozin (Invokana, Invokamet) ve dapagliflozin (Farxiga, Xigduo XR) için böbrek uyarılarını güçlendirir. [06-14-2016]. Şu adresten ulaşılabilir: https://wwwfda.gov/drugs/drug-safety-and-availability/fda-drug-safety-communication-fda-strengthens-kidney-wamings-diabetes-medicines-canagliflozin. 9 Haziran 2020'de erişildi.

10. Nadkarni GN, Ferrandino R, Chang A, et al. SGLT2 inhibitörleri alan hastalarda akut böbrek hasarı: eğilim uyumlu bir analiz. Diyabet bakımı. 2017;40:1479-1485.