Nörodejeneratif Hastalıklarda CNS Redoks Homeostazisi ve Disfonksiyonu Bölüm 1

Soyut:

Maksimum yaklaşık 200 kelimeden oluşan tek bir paragraf: Alzheimer hastalığı, Parkinson hastalığı ve amyotrofik lateral skleroz gibi nörodejeneratif hastalıklar (ND), tedavilerine yönelik tedavilerin bulunmaması nedeniyle yaşlanan nüfusta küresel bir sorun oluşturmaktadır.

Amyotrofik lateral skleroz (ALS), sinir sistemini etkileyen ve kas güçsüzlüğü, atrofi, yutma ve nefes alma güçlüğü gibi sorunlara neden olabilen bir hastalıktır. ALS sıklıkla hafıza ve bilişsel yetenek kaybına neden olan hastalıklarla karıştırılsa da ALS beyin fonksiyonlarını etkilemez.

Bununla birlikte, ALS'nin hastalar üzerinde, konsantrasyon güçlüğü ve yorgunluk gibi hafıza ve bilişle ilgili hafif problemlerin olasılığı da dahil olmak üzere bazı psikolojik etkileri olabilir. Ancak bu sorunlar genellikle hafif semptomlarla sınırlıdır ve hastanın günlük yaşamını veya katılabileceği çoğu aktiviteyi etkilemez.

ALS'ye sahip olmak hafızada sorun olacağı anlamına gelmez. Aksine olumlu bir tutum hastanın iyileşmesi ve fiziksel fonksiyonunun yeniden sağlanması açısından yapıcıdır. Bu nedenle ALS ile uğraşırken hastaların iyimser ve neşeli bir tutum sergilemeleri, aktif egzersiz ve uygun rehabilitasyon tedavisi yoluyla fiziksel fonksiyonlarını geliştirmeleri gerekmektedir.

Beyin fonksiyonunu iyileştirmenin yollarını bilin'e tıklayın

Kısacası, ALS ile hafıza arasında doğrudan bir bağlantı yoktur, ancak hastaların iyi bir zihniyete ve olumlu bir tutuma sahip olmaları gerekir ki bu da fiziksel iyileşme ve rehabilitasyon için çok önemlidir. Belleği geliştirmemiz gerektiği görülebilir ve Cistanche, antioksidan, antiinflamatuar ve yaşlanma karşıtı etkilere sahip olduğundan hafızayı önemli ölçüde geliştirebilir, bu da beyindeki oksidasyonu ve inflamatuar reaksiyonları azaltmaya yardımcı olabilir, böylece vücudun sağlığını koruyabilir. sinir sistemi. Ek olarak Cistanche, sinir hücrelerinin büyümesini ve onarımını da destekleyerek sinir ağlarının bağlantısını ve işlevini geliştirebilir. Bu etkiler hafızayı, öğrenme yeteneğini ve düşünme hızını geliştirmeye yardımcı olabilir ve ayrıca bilişsel işlev bozukluklarının ve nörodejeneratif hastalıkların ortaya çıkmasını önleyebilir.

Hastalığa özgü çeşitli klinik semptomlara rağmen ND'nin oksidatif stres ve nöroinflamasyonu içeren bazı temel ortak patolojik mekanizmaları vardır.

Bu derleme, mitokondriyal fonksiyon bozukluğu ve endoplazmikretikulum (ER) stresini içeren merkezi sinir sistemi (CNS) redoks homeostazisi dengesizliğinin ana nedenlerine odaklanmaktadır.

Mitokondriyal fonksiyonun azalmasına ve reaktif oksijen türlerinin (ROS) üretiminin artmasına neden olan mitokondriyal bozuklukların, ND patogenezine önemli bir katkıda bulunduğu düşünülmektedir. ER disfonksiyonu, proteinin yanlış katlanmasının ER stresine neden olduğu ND'de gösterilmiştir. ER stresinin sonuçları, ROS üretimindeki artıştan, değişen kalsiyum akışına ve glial hücrelerdeki proinflamatuar sinyallere kadar uzanır.

Her iki patolojik yolun da ND'de önemli bir rol oynadığı düşünülen tonekroptotik hücre ölümüyle bağlantıları vardır. Bu patolojik yolların farmakolojik olarak hedeflenmesi, nörodejenerasyonun hafifletilmesine veya yavaşlatılmasına yardımcı olabilir.

Anahtar Kelimeler: mitokondri; reaktif oksijen türleri (ROS); endoplazmik retikulum (ER) stresi; katlanmamış protein tepkisi (UPR); nöroinflamasyon; ferroptoz; Alzheimer hastalığı; Parkinson hastalığı; amyotrofik lateral skleroz.

1. Giriş

Redoks homeostazisinin hem normal hücresel fonksiyonda hem de insan merkezi sinir sisteminin (CNS) hastalıklarında önemli bir rol oynadığı kabul edilmektedir.

Bu derleme, redoks homeostazisini etkileyen ve CNS'nin dejeneratif hastalıkları kapsamıyla ilgili olan birkaç ana hücre içi yolu kapsamayı amaçlamaktadır. Burada, mitokondriyal reaktif oksijen türlerinin (ROS) üretimi ve ferroptoz yolları ile endoplazmik retikulumda (ER) oksidatif proteinin yeniden katlanması ve nöroinflamasyon yolları arasındaki birkaç önemli bağlantı eksenini ortaya çıkarıyoruz.

Son olarak, çeşitli ND'lerin, özellikle Alzheimer hastalığı, Parkinson hastalığı, amyotrofik lateral skleroz ve Huntington hastalığının patogenezinde bu yolakların ilişkisini tartışıyoruz.

2. Mitokondride Redoks Homeostazisi ve ROS Üretimi

Mitokondriye bağımlı aerobik metabolizma, (adenosin 50-trifosfat) ATP gibi enerji taşıyan substratların üretimi ve vücut sıcaklığının veya metabolit homeostazisinin korunması açısından açık bir avantaja sahiptir.

Öte yandan mitokondri, reaktif oksijen türlerinin (ROS) hücre içi üretiminde de merkezi konum alır [1]. Mitokondriyal ROS üretimi, elektron taşıma zincirinden (ETC) elektron kaçışı ve bu elektronun doğrudan oksijenle reaksiyona girmesiyle başlatılır. tek elektron azalmasına ve süperoksit anyon radikali O2− oluşumuna neden olur (Şekil 1a).

Süperoksitin ardışık indirgenmesi, serbestçe yayılabilen ve nispeten stabil olan oksijen radikal türlerinin ve hidrojen peroksitin ortaya çıkmasına neden olur. Fizyolojik süperoksit detoksifikasyon mekanizması, hidrojen peroksit ve su molekülleri veren bir dismutasyon reaksiyonuna dayanmaktadır. Bu reaksiyon, sitosolikSOD1 ve mitokondriyal matris SOD2'yi içeren süperoksit dismutaz (SOD) tarafından katalize edilir.

Hidrojen peroksit ise glutatyon peroksidazlar (GPX), peroksiredoksinler ve katalazdan oluşan çeşitli enzimler tarafından indirgenir. Esas olarak sitozolde bulunmasına rağmen, SOD1'in bir kısmı mitokondriyal zarlar arası boşluğa (IMS) yer değiştirir. SOD1'in bu bölmedeki rolü tartışılmaktadır çünkü IMS, ETC'de elektron taşıyıcısı olarak görev yapan yüksek konsantrasyonda sitokrom C içerir [2].

Sitokrom C'nin oksitlenmiş formu, süperoksiti oksitleme konusunda belirgin bir yeteneğe sahiptir, böylece kaçan elektronu ETC'ye geri döndürür ve daha fazla ROS oluşumunu önler [3]. Buna karşılık, IMS'de SOD1 tarafından katalize edilen alternatif bir yol, hidrojen peroksit (H2O2) üretir; bu, daha fazla sitokrom C oksidasyonuna ve ardından kardiyolipin dahil mitokondriyal membran fosfolipitlerinin peroksidasyonuna neden olabilir [4].

Lipidhidroperoksitlerin birikmesi, aşağıda tartışıldığı gibi ferroptozu teşvik edebilir. Bir dereceye kadar, ROS, hücre içi sinyalleşme için mitokondriyal aerobik metabolizma sırasında her zaman üretilir [5-7] Bununla birlikte, redoks aktivite dengesizliği, mitokondriyal fonksiyon bozukluğuna neden olabilir. ROS'un aşırı üretimi oksidatif strese katkıda bulunur ve yaşlanma süreçlerinin ve ND'ler de dahil olmak üzere birçok dejeneratif hastalığın önemli bir parçasıdır [8].

Oksidatif stres, sırasıyla Alzheimer hastalığında (AD) ve Parkinson hastalığında (PD) A ve -sinüklein proteinopatileriyle geniş ölçüde bağlantılıdır. Önceki çalışmalar A'nın mitokondriyal fonksiyon bozukluğuna neden olabileceğini ortaya çıkarmıştır [9].

Hasarlı ve işlevsiz mitokondri, nöral hücrelerde organel homeostazisinin korunmasında merkezi bir mekanizma olan mitofaji ile büyük ölçüde ortadan kaldırılır [10]. Nöronlar ana enerji kaynağı olarak oksidatif fosforilasyona dayandığından, ND'lerle ilgili çalışmalarda mitokondriyal fonksiyon son derece önemlidir.

2.1. Alzheimer Hastalığı

Alzheimer hastalığı (AH), çok faktörlü kökenli en sık görülen ND'dir. Hastalık özellikle serebral korteks ve hipokampusu etkilemektedir. Hastalığın ayırt edici özellikleri, sırasıyla amiloid plakların ve nörofibriler yumakların birikmesine neden olan beta-amiloid (A) ve tau proteinlerinin kümelenmesi olarak tanınır [11].

A, amiloidojenik olmayan veya amiloidojenik yolla farklı bölgelerde bölünmeye uğrayabilen theamiloid öncü proteininden (APP) kaynaklanırken, tau toplanması bunun hiperfosforilasyonuyla bağlantılıdır [12].

Onlarca yıl süren araştırmalar AD hastalarının beyinlerinde belirgin mitokondriyal anormallikler olduğunu göstermiştir [13]. Sonuç olarak, mitokondriyal disfonksiyonun AD'nin erken ve belirgin bir özelliği olduğu düşünülmektedir; bu durum, hastalığın başlangıcından önce açıkça görüldüğü gözlemlenen enerji metabolizmasındaki bozulmayla uyum içindedir [14].

Bu bulgular, demansı olmayan kişilerle karşılaştırıldığında AD hastalarının hipokampus ve korteksinde baskılanmış glukoz kullanımını gösteren floro-2-deoksiglikoz PET görüntülemesine dayanmaktadır [15,16].

Bununla tutarlı olarak AD'de mitokondriyal biyoenerjinin bozulduğu ve oksidatif stresin arttığı gösterilmiştir [17]. AD'de mitokondriyal disfonksiyonun ardındaki mekanizmaların, bozulmuş mitofaji/mitokondriyal biyogenez, bozulmuş ER-mitokondri etkileşimi, anormal mitokondriyal füzyon ve fisyon ve aksonal taşıma eksiklikleri ile ilişkili olduğu düşünülmektedir.

Hem insan AD vakalarında hem de AD'nin transgenik hayvan modellerinde şişmiş mitokondri ve bozuk krista birikimi tanımlanmıştır [18,19]. Mitokondriyal biyogenezin ana düzenleyicisi olan }}, AD hastalarında ve AD'nin transgenik fare modellerinde ekspresyonu azaltmıştır [20].

Mitokondri ile ilişkili membran bozukluklarını destekleyen yeni bir çalışma, APP'den -sekretaz bölünmesiyle türetilen C-terminal fragmanı olan C99'un mitokondri ile ilişkili ER membranlarında (MAM'ler) mevcut olduğunu gösterdi.

Önemli olarak, AD'de C99 seviyesinin artması, mitokondriyal solunumun azalmasına neden olur [21]. İn vitro, vahşi tipte veya mutant APP'nin aşırı ekspresyonu, nöroblastoma hücrelerinde ve birincil nöronlarda mitokondriyal parçalanmaya neden olmuştur [22].

Gözlemlenen parçalanma, beta-sekretaz 1 (BACE1) inhibisyonuna duyarlıydı; bu, aşırı mitokondriyal fisyonda A'nın arolü olduğunu gösteriyor.

Ayrıca, mitokondriyal bölünme inhibitörü 1 ile mitokondriyal parçalanmanın inhibisyonu, hücre dışı amiloid birikimini, A 1-42/A 1-40 oranını azalttı ve AD için arodent modelinde bilişsel eksikliklerin gelişmesini önledi [23].

Şekil 1. Hücre içi reaktif oksijen türlerinin (ROS) üretiminin ana kaynakları ve bunların H2O2 üretimi yoluyla ferroptoza yakınsaması. (a) Mitokondride, ETC tarafından üretilen süperoksit, SOD2 ve SOD1 tarafından hidrojen peroksite dönüştürülür.

Mitokondriyal IMS'de bulunan sitokrom C, süperoksiti temizleyerek veya peroksit ile etkileşime girerek kardiyolipin peroksidasyonuna katkıda bulunarak ikili bir role sahip olabilir.

Lipid biyosentezini destekleyerek mitokondriyal aktivite ferroptozu artırabilir. (b) ER'de aşırı protein yeniden katlanması, PDI/Ero1a aktivitelerini artırarak H2O2 üretiminde, kalsiyum akışında, NADPH oksidaz aktivasyonunda ve inflamasyona bağlı genel ER stresinde artışa neden olur. (c) Ferröz demirin aşırı yüklenmesi, yüksek H2O2 seviyeleri ve GPX4 eksikliği, lipid peroksitlerin birikmesine ve ferroptotik hücre ölümünün başlamasına neden olur.

ACSL4 ve LPCAT3, PUFA'nın membranlara dahil edilmesini katalize eder, böylece onları ferroptoza duyarlı hale getirir. (d) Peroksizomlarda, ROS öncelikle ACOX tarafından katalize edilen yağ asidi beta oksidasyonu ile üretilir.

Kısaltmalar: IMS-zarlar arası boşluk; ETC-elektron taşıma zinciri; SOD1-Cu, Zn süperoksit dismutaz; SOD2-Mn süperoksit dismutaz; PDI-protein disülfit izomeraz; ERO1a-Endoplazmik retikulum oksidoredüktaz1 alfa; NOX-NADPH oksidaz; GPX4-Glutatyon peroksidaz 4; PERK-protein kinaz RNA benzeriendoplazmik retikulum kinaz; ATF6-aktive edici transkripsiyon faktörü 6; IRE1-inositol gerektiren enzim 1; Aktive edilmiş B hücrelerinin NFkB-nükleer faktör kappa-hafif zincir arttırıcısı; TRAF2-TNFreseptörle ilişkili faktör 2; JNK-c-Jun N-terminal kinaz. ACSL4-Asil-CoA sentetaz uzun zincirli aile üyesi 4; LPCAT3-Lisofosfatidilkolin asiltransferaz 3; PUFA-çoklu doymamış yağ asitleri; ACOX-Asil-CoA oksidaz.

Ek olarak, aksonal taşınmanın bozulması nedeniyle AD'li beyinde mitokondriyal dağılım değişir. Mitokondri, sağlıklı kontrollerle karşılaştırıldığında hassas AD piramidal nöronlarındaki nöronal süreçlerde daha düşük bir varlığa sahiptir [24].
Mitokondrinin anormal dağılımı ROS ile bağlantılı gibi görünmektedir, çünkü HDAC6 deasetilaz inhibisyonu ile bir antioksidan enzim Prx1'in asetilasyon seviyelerinin arttırılması, AD modellerinde bozulmuş mitokondriyal aksonal taşınmayı, azalan ROS düzeylerini ve Ca2+ dengesizliğini düzeltmiştir [25].

2.2. Parkinson Hastalığı

Parkinson hastalığı (PD), çok faktörlü bir arka plana sahip, en sık görülen ikinci nörodejeneratif hastalıktır. Histopatolojik düzeyde, Lewy cisimcikleri adı verilen hücre içi lezyonların varlığı ve dopaminerjik nöronların artan hücre ölümü ile karakterizedir [26]. AD'ye benzer şekilde, PD genetik nedenlere (ailesel kalıtsal) bağlı olarak ortaya çıkabilir veya sporadik olarak ortaya çıkabilir [27].

PD, sinükleinopatilere aittir ve -Syn oligomerleri ve fibrillerinin oluşumundan kaynaklanan alfa-sinükleinin ( -Syn) proteostazının bozulmasıyla karakterize edilir. Hipotalamik nöronal hücre dizisi GT1-7'de -Syn'in in vitro araştırmaları, aşırı ekspresyonunun ortaya çıktığını ortaya çıkardı inklüzyon benzeri yapıların oluşumuna ve artan ROS düzeylerinin eşlik ettiği mitokondriyal eksikliklere neden olmuştur [28].

Daha yeni çalışmalar, mitokondriyal matrikse Syn translokasyonunun ve ETC kompleksinin bozulmasının ATP sentezinin inhibisyonuna ve ROS üretiminde artışa neden olduğunu göstermiştir [29].

Ek olarak, -Syn oligomerleri, indüklenmiş pluripotent kök hücreden (iPSC) türetilmiş nöronlarda aksonal mitokondri taşınmasını azaltmıştır [30]. Dahası, Parkinson hastası nöronlarda, Miro proteininin anormal birikimiyle bağlantılı olan bozulmuş mitofaji keşfedilmiştir [31].

Son zamanlarda, -Syn'in mitokondri ile ilişkisi, mitokondriyal SIRT3 seviyelerinin azalmasına neden oldu ve mitokondriyal biyogenezde bir azalma olduğu gösterildi. Bu değişikliğe bozulmuş mitokondriyal dinamikler ve mitokondri solunum eksikliğini gösteren önemli ölçüde azalmış oksijen tüketim oranı eşlik etmiştir [32].

2.3. Amyotrofik Lateral Skleroz

Amyotrofik lateral skleroz (ALS), üst ve/veya alt motor nöronların seçici ölümü ile karakterize, en yaygın ilerleyici, erişkin başlangıçlı motor nöron hastalığıdır. Hastalık gönüllü kasların felce uğramasına ve sonunda ölüme yol açar. ALS'de nöronal dejenerasyona neden olan mekanizmalar, bozulmuş motonöron proteostazı da dahil olmak üzere kapsamlı bir şekilde araştırılmaktadır [33].

ALS vakalarının yaklaşık %90'ı sporadik olmakla birlikte, geri kalan %10'u aileseldir. Ailesel ALS'de SOD1 genindeki mutasyonlar yaklaşık olarak temsil edilir. Baskın kalıtsal ailesel mutasyonların %20'si, proteinin yanlış katlanmasına ve toplanmasına neden olur.

ALS'nin ve ayrıca frontotemporal demansın bir diğer baskın ailesel nedeni, kromozom 9'un açık okuma çerçevesi 72-C9orf72'nin promoter bölgesi içindeki intronik G4C2 hekzanükleotid tekrar genişlemesidir [34].

C9orf72 yayılımlarına bağlı olarak artan ALS riski iyi bir şekilde belgelenmiş olsa da, nörodejenerasyona neden olduğu kesin mekanizmalar tam olarak belirlenmemiştir [35,36]. Ancak son çalışmalar, C9orf72-bağlantılı ALS'de anahtar patolojik faktörler olarak mitokondriyal fonksiyon bozukluğu ve biyoenerjetik eksiklikleri göstermektedir [37,38].

ALS'nin ailesel formlarının hayvan modelleri üzerinde yapılan çalışmalar, motor nöron dejenerasyonunda mitokondriyal fonksiyon bozukluğuna ilişkin güçlü kanıtlar sağlamıştır [39-41]. Özellikle sporadik ALS vakalarında da benzer mitokondriyal fonksiyon bozukluğuna dair kanıtlar bulunmaktadır.

Hasta otopsi örneklerinin analizi, motor nöronlarda mitokondriyal yoğunluğun arttığını ve hem servikal hem de lomber omuriliklerdeki gri maddede ETC kompleks IV aktivitesinin önemli ölçüde azaldığını ortaya çıkardı [42].

Ek olarak, sporadik ALS hastalarından alınan insan kaynaklı pluripotent kök hücrelerden (iPSC) türetilen motor nöronlarındaki gen ekspresyon profili, mitokondriyal işlevler ile nörodejenerasyon arasında güçlü bir ilişki olduğunu göstermiştir [43,44]. Sporadik ALS hastası iPSC'den türetilen motor nöronlar üzerinde yapılan ileri çalışmalar, sporadik amiyotrofik lateral sklerozda mitokondriyal fonksiyon bozukluğunun gelişimsel olarak düzenlendiğini göstermiştir [45].

2.4. Huntington Hastalığı

Huntington hastalığı (HD), ortalama başlangıç ​​yaşı 40 olan, avcılık (hit) adı verilen proteindeki poliglutamin tekrarlarının genişlemesi ile karakterize, otozomal dominant bir ND'dir. Bu, striatal ve korteks nöronlarında protein fonksiyonu toksik özelliklerinin kazanılmasına yol açarak motor ve bilişsel eksikliklere neden olur [46]. 40'tan fazla tekrar, bireyi hastalığa yatkın hale getirirken, 26'dan azı tolere edilir [47].

Protein oksidasyonu ve lipit peroksidasyonu belirteçlerinin yüksek seviyelerinden de anlaşılacağı gibi, redoks dengesizliğini gösteren HD modelleri ve hasta numuneleri üzerine çok sayıda araştırma vardır [48]. Mutant Huntingtin'in (mhtt) mitokondriyal homeostazisle ilgili proteinlerin ve transkripsiyon faktörlerinin fonksiyonunu etkilediği gösterilmiştir.

Mitokondriyal solunumu ve biyogenezi düzenlediği bilinen bir transkripsiyonel ortak aktifleştirici olan PGC-1'nin ekspresyonunun inhibe edilmesine neden olabilir [49]. Bir başka kanıt dizisi, HD hastalarının beyinlerinde laktat seviyelerinin artması ve kompleks II, III ve IV'ün aktivitelerinde azalma olarak kendini gösteren ETC'nin bozulmuş işleyişini ileri sürmektedir [50,51].

3. ER Stresi ve Nöroinflamasyon Arasındaki Bağlantı

Hücre içi protein birikimi AD, PD, ALS ve HD dahil olmak üzere birçok ND'nin ayırt edici özelliğidir [52]. Bu protein agregatlarının nörodejenerasyon patolojisindeki kesin rolü tartışılmakta olsa da bunların beyindeki sonuçlarından biri endoplazmikretikulum (ER) stresidir.

Fizyolojik koşullar altında ER, protein sentezinden, translasyon sonrası işlemlerden, yeni sentezlenen proteinlerin katlanmasından ve son olarak biyolojik olarak aktif proteinlerin uygun hedef bölgelerine iletilmesinden sorumludur.

Farklı zararlı uyaranlar, örneğin artan oksidasyon, nöronal yaşlanma veya mutasyonlar, ER aktivitesinin aşılmasına ve normal fizyolojik durumda ER'nin bozulmasına neden olarak ER stresine yol açabilir.

Normal fizyolojik dengesine kavuşmak, katlanmamış protein tepkisi (UPR) sinyal yolunun aktivasyonunu gerektirir. UPR hücre bütünlüğünü yeniden sağlamada başarısız olursa, hücre ölümü sinyalleme basamakları etkinleştirilir ve hücre apoptoza uğrar [53].

Ayrıca ERstres ve UPR sinyallemesinin ND'lerin patogenezine katkıda bulunduğu düşünülmektedir [54]. Bunlar, ROS üretimi, ER'den kalsiyumun salınması, inflamatuar yanıt transkripsiyon faktörü nükleer faktör-κB'nin (NF-κB) anahtar düzenleyicisinin aktivasyonu ve mitojenle aktifleşen proteinkinaz gibi çeşitli mekanizmalar yoluyla inflamasyonu etkileyebilirler. JNK (JUN N-terminal kinaz) olarak bilinen MAPK) ve akut faz yanıtının indüksiyonu [55] (Şekil 1b).

Buna paralel olarak, PERK'in translasyon başlatma faktörü 2'ye (eIF2) ER stresi ile indüklenen sinyal yolu, protein sentezini baskılar ve NF-κB'nin IκB'ye (nükleer faktör kappa B inhibitörü) oranının artması nedeniyle NF-κB'ye bağımlı transkripsiyonu destekler [56] . Ayrıca, ER stresi üzerine, IRE1'in TNFreseptör ilişkili faktör 2 (TRAF2) ile etkileşimi, NF-kB aktivasyonuna yol açabilir [57,58].

Genel olarak, belirli ND'lerin nöroinflamasyonuna ve patogenezine katkıda bulunan ER stresinin mekanizmaları tam olarak anlaşılamamıştır. Son zamanlarda UPR ile inflamatuar yollar arasındaki etkileşim Sprenkleet ark. tarafından daha ayrıntılı olarak incelenmiştir. [59].

Hastalık tipine ve incelenen spesifik sinyal molekülüne bağlı olarak, çeşitli hastalık modellerinde UPR'nin manipülasyonları tartışmalı ve zıt sonuçlar vermiştir [60]. Yakın zamanda yapılan bir in vivo çalışma, paraquat kaynaklı ER stresinin, nöral kök hücre sayısında azalmaya neden olduğunu ve hem subgranüler hem de subventriküler bölgelerde nöroinflamasyonu arttırdığını göstermiştir [61].

Yukarıda açıklanan anormal inflamatuar sinyallemenin yanı sıra, sürekli ER stresi, ND'lerdeki UPR'nin koruyucu fonksiyonunu tehlikeye atarak apoptoz aktive edici yolların indüklenmesine ve glia'nın nöroinflamatuar aktivasyonuna yol açar. Giderek artan sayıda kanıt, bağışıklık hücrelerindeki UPR ile nöroenflamasyon arasındaki potansiyel çapraz karışmayı göstermektedir [62].

3.1. Alzheimer Hastalığı

Hastalığın ilerlemesi sırasında görülen protein birikmesi nedeniyle, hem hayvan modellerinde hem de AD'nin insan olmayan postmortem örneklerinde ER stresinin çeşitli belirtilerinin gösterilmesi şaşırtıcı değildir [63]. Çok faktörlü bir doğaya sahip bir hastalık olan AD, patoloji ilerlemesinin ciddiyeti ile ilişkili ve korelasyonlu olan ER stresi ve nöroinflamasyon ile birlikte sinaptik kaybı gösterir [64].

ER stresinin ve UPR'nin AD'deki rolünü deşifre etmek için iPSCin'i kullanan araştırma, muhtemelen iPSC'den türetilmiş modellerin tipik olarak temsil ettiği olgunlaşmamış veya erken gelişim aşaması nedeniyle dağınık görünmektedir. Ancak Kondo ve ark. hem ailesel hem de sporadik hastalarda iPSC'den türetilen nöronlarda ER ve oksidatif stresi göstermiştir [65].

Ayrıca Oksanen ve ark. presenilin-1 mutant iPSC'den türetilmiş astrositlerin proinflamatuar fenotipinin, ER stresinin bilinen bir özelliği olan ER'den artan kalsiyum sızıntısı ile ilişkili olduğunu göstermiştir [66]. İlginçtir ki, son çalışmalar ER stresinin aynı zamanda beyni korumak için doğuştan gelen bağışıklık savunmasını da uyarabildiğini keşfetmiştir [59,67].

AD'de inflamasyonun rolünü araştıran kapsamlı çalışmalara rağmen, ER stresinin AD'de inflamasyonla nasıl bağlantılı olduğu sorusuna henüz net bir cevap elde edilememiştir [68-70].

3.2. Parkinson Hastalığı

Çok miktarda araştırma verisi ER stresi ile UPRin PD patolojisi arasındaki bağlantıyı göstermiştir. Costa ve ark. [71], ölüm sonrası analizlerden ve in vivo ve in vitro farmakolojik ve genetik çalışmalardan elde edilen mevcut kanıtları özetledi.

Ancak kanıtların bir dereceye kadar tartışmalı olduğunu unutmamak önemlidir. Protein disülfit izomerazın (PDI) inhibisyonu, yaygın olarak ER stresinde faydalı bir molekül olarak görülse de, tartışmalı bir şekilde aşırı protein katlanmasını ve ER stresini baskılayabilir ve alternatif bir bozunma yolu olarak toplanmış -Syn'in otofaji yoluyla temizlenmesini indükleyebilir.

Bu bulgular, ER fonksiyon bozukluğunun, PH'nin en yaygın toksin modeli olan MPP(+) kaynaklı nörodejenerasyona katkısını açıklayan ve protein yanlış katlanmasını içeren hastalıklarda potansiyel bir tedavi olarak PDI inhibitörlerini vurgulayan yeni bir model önermektedir [72].

Buna paralel olarak, mikrogliada indüklenen ve bunların nöroinflamatuar fenotipiyle sonuçlanan ER stresi, bir paraquatexposure hayvan modelinde nöral kök hücrelerin azalmasında rol oynamıştır [61].

For more information:1950477648nn@gmail.com