Nörodejeneratif Bozukluklarda Makrootofaji ve Mitofaji: Terapötik Müdahalelere Odaklanma Bölüm 3

3.3. Huntington Hastalığı

Huntington Hastalığı (HD), bilişsel işlev bozukluğu, psikiyatrik ve davranışsal bozukluklar, istemsiz motor hareketler ve daha sonra demans ile karakterize, otozomal dominant kalıtsal nörodejeneratif bir hastalıktır [248,249].

Huntington hastalığı sıklıkla vücut şeklindeki değişiklikler, hareket bozuklukları ve bilişsel gerileme gibi semptomlara neden olan genetik bir hastalıktır. Hastalığın beyin üzerindeki etkilerinden dolayı hafıza sorunları genellikle hastalar ve aileleri için endişe vericidir. Bu zorlu bir konu olmasına rağmen proaktif başa çıkma ve destek, semptomların hafifletilmesine ve yaşam kalitesinin iyileştirilmesine yardımcı olabilir.

Öncelikle, Huntington hastalığının kendisinin hafıza sorunlarının tek kaynağı olmadığını belirtmek önemlidir. Her hastalıkta olduğu gibi hastaların hastalıkla mücadele edebilmesi için beslenmelerini kontrol etmek, sağlıklı bir yaşam tarzı sürdürmek ve yeterince dinlenmek gibi birçok yol vardır. Bu önlemler hastalığı iyileştiremese de hastalığın neden olduğu hafıza sorunlarını azaltabilir.

İkincisi, aile üyelerinin, arkadaşların, toplumun ve sağlık ekiplerinin desteği, Huntington hastalarının hafızasının iyileşmesinde hayati bir rol oynuyor. Aile üyeleri hastaların zamanı hatırlamalarına ve günlük düzenlemeleri yapmalarına yardımcı olabilir ve aynı zamanda hastalara yalnız olmadıklarını hissettirecek kadar anlayış ve cesaret vermeliler. Tıbbi ekip profesyonel yardım sağlayabilir ve ilaç tedavisi, fizik tedavi vb. dahil olmak üzere bazı nöroprotektif tedavileri uygulayabilir.

Son olarak hastanın tutumu ve psikolojik kalitesi de hafızanın iyileşmesine doğrudan etki eder. Hastalar hastalıkla aktif olarak baş etmeyi öğrenmelidir. Her ne kadar zor gibi görünse de sürekli çaba ve iletişim sayesinde hafıza yeniden canlandırılabilir.

Kısacası Huntington hastalığının hastanın hafızası üzerinde belli bir etkisi vardır ancak yardım ve tedaviden vazgeçmemeliyiz. Akraba ve arkadaşlarının eşliğinde ve sağlık ekibinin desteğiyle hastalar, hastalığın hafıza üzerindeki etkisini tersine çevirebilir ve aktif başa çıkma ve çeşitli yollarla hayatın parlak tarafını yeniden kazanabilirler. Belleği geliştirmemiz gerektiği görülebilir. Cistanche hafızayı önemli ölçüde geliştirebilir çünkü Cistanche'nin antioksidan, antiinflamatuar ve yaşlanma karşıtı etkileri vardır, bu da beyindeki oksidasyonu ve inflamatuar reaksiyonları azaltmaya yardımcı olabilir, böylece sinir sisteminin sağlığını korur. Ek olarak Cistanche, sinir hücrelerinin büyümesini ve onarımını da destekleyerek sinir ağlarının bağlantısını ve işlevini geliştirebilir. Bu etkiler hafızayı, öğrenme yeteneğini ve düşünme hızını geliştirmeye yardımcı olabilir ve ayrıca bilişsel işlev bozukluklarının ve nörodejeneratif hastalıkların ortaya çıkmasını önleyebilir.

Beyin fonksiyonunu iyileştirmenin yollarını bilin'e tıklayın

HD seçici olarak striatumda, daha spesifik olarak kaudat ve putamende, dorsomedial ventrolateral yöne doğru orta dikenli nöronların (MSN'ler) nörodejenerasyonuna neden olur [250].

Hastalığın ilerleyen dönemlerinde parietal korteks de büyük oranda etkilenirken beyincik, talamus ve beyaz madde gibi diğer beyin bölgelerinde de nörodejenerasyon tarif edilmiştir [251].

HD'nin genetik nedeni, anormal derecede uzun bir N-terminal poliglutamini (polyQ) kodlayan, her yerde eksprese edilen HTT geninin (36 CAG tekrarı patolojik eşik olmak üzere) kodlama bölgesindeki trinükleotid sitozin, adenin ve guanin (CAG)'in tekrarlanan genişleme mutasyonudur. ) yol [252].

PolyQ genişlemesi, mutant HTT (mHTT) toplanmasına yol açarak mitokondriyal ve sinaptik fonksiyon bozukluğuna, mitokondriyal Ca2+ işleyişinin değişmesine, endoplazmik retikulum (ER) stresine, bozulmuş gen transkripsiyonuna ve protein translasyonuna, protein temizleme yollarının inhibe edilmesine ve nöron kaybı [253]. Yanlış katlanmış mHTT'nin çekirdekte (inklüzyon cisimcikleri oluşturan) ve perinükleer/sitoplazmik hücre altı bölgelerde anormal birikmesi başka bir HD özelliğidir.

Bu agregatlar çoğunlukla, HD hastalarının korteks ve striatumu boyunca nöronal çekirdeklerde ve distrofik nöritlerde gösterildiği gibi, polyQ ile genişletilmiş HTT'nin N-terminal parçalarını içerir [254,255].

Bu kapanımlar, ubikuitin ve ubikuitinlenmiş HTT, UPS bileşenleri ve ısı şoku proteinleri gibi şaperonlar [254] açısından zenginleştirilmiştir; bu, mHTT'nin UPS aracılı bozunmasındaki genel bir eksikliği yansıtır.

Gerçekte, farklı HD modellerinde UPS işlevi azalmıştır ve bu, mHTT agregatları tarafından proteazom sekestrasyonu ile açıklanabilir [256].

3.3.1. HD'de Otofaji

HTT proteininde iki varsayılan KFERQ benzeri CMA hedefleme motifi tanımlandı: biri 99-103 amino asitlerinde (KDRVN) ve diğeri 248-252 amino asitlerinde (NEIKV). Ser16'da fosforilasyon üzerine, N terminalinin kendisi (14-LKSFQ-18), KFERQ benzeri üçüncü bir motif olarak kabul edilir [257].

Normal HTT, UPS tarafından bozunurken, saflaştırılmış sağlam lizozomlar, LAMP2A'ya bağımlı bir şekilde mHTT fragmanları gösterdiğinden polyQ-HTT, CMA bozunması için bir hedeftir [257].

Bununla birlikte, CMA'ya bağımlı mHTT bozunması daha az verimlidir. Bu, sitozolde birikime yol açan, lizozomal membran boyunca mHTT CMA taşınmasının poliQ genleşmesinin aracılık ettiği gecikmeyle açıklanabilir.

Ayrıca LAMP2A ve Hsc70, polyQ-HTT ile güçlü bir şekilde etkileşime girebilir, bu da CMA yolu trafiğinin tıkanmasıyla sonuçlanır [257]. Bununla birlikte, HD hastalarının kaudanükleusunda LAMP2 mRNA ekspresyonu artar; bu, artan LAMP2 proteini seviyeleri ve HD hasta hücrelerinde ve fare modellerinde eş zamanlı CMA indüksiyonu ile tutarlıdır [258], bu sistemin aktivitesini arttırma girişimini düşündürür.

Gerçekte, tam uzunluktaki polyQ-HTT öncelikle makrootofajiyi hedef alırken, HTT'nin N-terminal fragmanları seçici olarak CMA'yı hedef alır [37]. İlginç bir şekilde, R6/2 HD fareleri, N-terminal mHTT fragmanının CMA yoluna hedeflenmesinden sonra azalmış inklüzyon oluşumu ve gelişmiş HD fenotipleri gösterdi.

Ayrıca polyQ-HTT'nin fosforile edilmiş N-terminal fragmanlarının temizlenmesi LAMP2A ve Hsc70 proteinlerine bağlıdır [259]. HD hastalarından alınan fibroblastlar, striatal Hdhknock-in hücreleri ve pre-semptomatik HTT Q111 knock-in farelerinde artırılmış CMA aktivitesi görülmüştür [258].

CMA aktivitesindeki bu artış, yaşlı fareler semptomatik hale geldiğinde sürdürülemedi. Ayrıca, eski HTT Q111 nakavt farelerinde LAMP-2A boyamasında önemli bir azalma tespit edildi [258].

LAMP-2A lokalizasyonu ve CMA aktivitesi, lizozomal membrandaki lipit bileşimi tarafından düzenlendiğinden ve HD'de değişen lipit metabolizması meydana geldiğinden [260], lipit homeostazisindeki değişiklikler, CMA'da HD fonksiyon bozukluğuna katkıda bulunabilir. Böylece, bir arızayı telafi etmek için makrootofaji yolu, HD nöronları CMA'yı düzenleyebilir.

Bununla birlikte, CMA yetkinliğindeki lizozomlar substratları zamanla parçalamada daha az verimli olurken polyQ-HTT, LAMP-2A ve Hsc70 kargo alımına ve lipit birikimine müdahale eder. UPS aracılı protein bozulması ve CMA nedeniyle normal proteostazı sürdürme çabası olarak. başarısız olursa, HD'de makrootofaji yukarı doğru düzenlenebilir [261].

PolyQ-HTTi otofajik klirensi hedef alır, bu da makrootofajinin patojenik HTT'ye karşı seçiciliğini düşündürür [262]. Bununla birlikte, HD'de UPS ve otofaji bozunma yolları önemli ölçüde tehlikeye girer, bu da polyQ-HTT agregat birikimine neden olur ve sonuçta nöronal fonksiyon bozukluğu ve ölüme yol açar [263].

Ayrıca, bozunma yollarının ve proteostazın ilerleyici başarısızlığı, mitokondri ve ER gibi hasarlı organellerin birikmesine yol açar. İlginç bir şekilde, poliQ-HTT agregatlarının otofaji aracılı bozunma için bir substrat olmasına ek olarak, HTT proteini ayrıca bu bölümde aşağıda açıklandığı gibi otofaji yolu düzenlemesinde [264] yer alır.

Dahası, striatal nöronlardaki canlı hücre görüntüleme çalışmalarının önerdiği gibi, HTT'nin otofagozomların aksonal taşınmasında bir rolü vardır. Hem HTT kaybından hem de mHTT ekspresyonundan sonra, otofagozom taşınmasında azalma ve ardından substrat bozulmasının inhibisyonu gözlemlendi [265].

HD hastalarından alınan beyin biyopsileri, Golgi aparatının bozulması ve ER'nin düzensizliğinin eşlik ettiği, multivesiküler gövdelerin, endozomların ve lizozomların anormal proliferasyonu ile veziküler-endositik yolun bölümlerinde önemli anormallikler gösterdi [266].

Buna uygun olarak, HTT için boyanan HD hastalarının beyinlerindeki striatal nöronlar, endozom-lizozom benzeri organellerde ve HTT-pozitif tübülovesiküler yapılarda önemli artışlar gösterdi [255]. Normal HTT, seçici otofaji için bir iskele proteini görevi görür, çünkü HTT, p62 ile fiziksel olarak etkileşime girerek kolaylaştırma yapar. LC3-II ve her yerde bulunan substratlarla ilişkisi.

HTT ayrıca ULK1'e bağlanarak ULK1'i mTOR tarafından negatif düzenlemeden kurtarabilir [267]. Gerçekten de, ULK1'in HD hücresel ve hayvan modellerinde aktivitenin azaldığı gösterilmiştir (Q175) [268,269].

Ayrıca HTT, otofagozom-lizozom füzyonu için gerekli olan otofagozomların mikrotübüler taşınmasına katkıda bulunabilir [265]. Gerçekten de, iki HD fare modelinden birincil nöronlar, striatal hücre çizgileri, fibroblastlar ve hepatositler ve HD hastalarından türetilen lenfoblastlar gibi farklı hücre tipleri, artırılmış bir otofaji aracılı bozulma olmaksızın artan sayıda otofajik vakuol göstermiştir [260].

Ek olarak, iki HD fare modeli, R6/2 (~150 CAG tekrarı ile insan HTT geninin ekson 1'ini eksprese eden) ve YAC128 (128 CAG tekrarı ile tam uzunlukta insan HTT genini eksprese eden transgenik maya yapay kromozomu (YAC) fareleri) fareleri spesifik olarak gösterdi daha sonraki bir yaşta (18 ay) striatumda otofaji belirteçleri p62 ve LC3-II'nin artan seviyeleri [270], bu durum otofaji aracılı protein bozunmasında eksiklik(ler) olduğunu düşündürmektedir.

Tersine, polyQ-HTT agregatları mTOR'u sekestre ederek otofaji indüksiyonuna yol açabilir [271]. Bu çelişkinin olası bir açıklaması, HD hücrelerinde makrootofaji yükünün tanınmasında 'boş' otofagozom oluşumuyla sonuçlanan önemli bir değişikliktir [260].

Otofagozomların içinde, muhtemelen anormal p62-polyQ-HTT etkileşimi nedeniyle azalmış miktarda sitozolik yük vardır, bu da HD numunelerinde protein bozunma oranının azalmasına yol açar [260], bu da hücre homeostazisi üzerinde ciddi zararlı etkilere ve bunun sonucunda nöron kaybına neden olabilir.

PoliQ-HTT agregatlarına yanıt olarak makrootofajinin telafi edici aktivasyonu, HD nöronunun hayatta kalması için önemli bir yaklaşım olabilir. Organeller makrootofaji tarafından dönüştürülür, bu da hedeflenen zarların otofaji makinesi tarafından tanınmasını gerektirir.

polyQ-HTT farklı organel membranları ile etkileşime girebildiğinden [264,271], polyQ-HTT otofajik vakuoller kullanarak organel tanımaya müdahale edebilir. Bu hipoteze uygun olarak, HD hücreleri kusurlu mitokondri birikimi gösterir; bu da, tehlikeye giren mitokondrinin etkili bir şekilde tanınmadığını veya otofajiye kadar işaretlenmediğini gösterir.

Ayrıca, çoklu-ornatılma, protein agregatlarının makrootofaji tarafından parçalanmasının başka bir yoludur ve polyQ-HTT, poli-ornatılmış protein agregatlarına bağlanabilir, bu da bunların otofaji sistemi tarafından tanınmasını kısıtlayabilir [262].

Çeşitli çalışmalar, HTT'nin otofaji ile ilişkili proteinlerle etkileşime girerek otofaji yolunu dolaylı olarak etkilediğini ortaya çıkardı. Poliubikuitinlenmiş inklüzyonların temizlenmesi, poliubikuitinlenmiş mHTT agregatlarında bulunabilen seçici otofaji reseptörü p62 aracılığıyla gerçekleşir [272].

p62 ve LC3 proteinlerinden oluşan bir kabuk, otofagozomlara alımı teşvik etmek için mHTTaggregat'ları çevreleyebilir, oysa p62'nin yıkılması, mHTT varlığında hücre ölümünün artmasına neden olur [273]. HD R6/1 fare model beyninde p62 ekspresyon seviyeleri, patolojinin erken aşamasında azalan protein sentezinin bir sonucu olarak azalmıştır.

Ancak geç aşamalarda p62 striatum ve hipokampusta birikir [274]. HD nakavt farelerden türetilen STHdhQ111/Q111 striatal hücreler de proteotoksik strese yanıt olarak p62 seviyelerinde artış gösterdi [275]. Böylece p62, mHTT agregatlarını bağlayabilir ve HD farelerinde ve hastanın hücre çekirdeğinde giderek birikerek HD semptomlarının başlamasına katkıda bulunabilir.

Daha önce Kurosawa ve arkadaşları, üç HD fare modelinde (R6/2, HD190QG ve HD120QG fareler) p62 tükenmesinin HD fenotiplerini ve yaşam beklentisini iyileştirdiğini, nükleer kapanımların azaldığını ve mHTT'nin sitoplazmik kapanımlarının arttığını ortaya çıkarmıştı [276].

Protein agregatlarını tutan seçici otofaji reseptörü NBR1'in, p62 ile benzer bir fonksiyon ve yapıyı paylaştığı ve p62 ile etkileşime girdiği gösterilmiştir [277]. Daha önce açıklandığı gibi mHTT, p62 ile nükleer kalıntılar oluşturarak nörotoksisiteye yol açar.

p62'de olanın aksine, NBR1, farelerde veya hastalarda nöronal çekirdeklerde veya HD'nin geç evresinde birikmez [274]; bu, NBR1'in, bazı temel seçici makrootofaji oranını korumak için p62 nükleer birikimini devralabileceğini düşündürür.

Adaptör protein otofajiye bağlı FYVE proteini (ALFY), agregatlar, p62 ve otofagozom için bir iskele görevi görür ve mHTT agregatlarının otofajik degradasyonunda merkezi bir role sahiptir [278].

Buna paralel olarak, HD hastalarının kaudat çekirdeğinde ALFY mRNA ekspresyonu azalmıştır [279]. Otofaji adaptörü OPTN aynı zamanda protein agregatlarının otofajik temizlenmesini tanıyan ve destekleyen bir otofaji reseptörü olarak da görev yapabilir [280]. OPTN, seçici otofaji yoluyla intranükleer mHTT inklüzyonlarının temizlenmesini sağlar [281].

İlginç bir şekilde OPTN, striatumda bu HD beyin bölgesindeki nöronal kayıp modeliyle ilişkili hücreye özgü bir ekspresyon modeli gösterir [282]. Ayrıca OPTN aşırı ekspresyonu, artan seçici otofaji yoluyla mHTT toplanmasını azaltmıştır [283]. Toll-etkileşimli protein (Tollip), protein agrega temizleme fonksiyonuna sahip başka bir seçici otofaji kargo reseptör proteinidir [284].

mHTT'yi eksprese eden stabil Neuro2a hücre hattını (HD60Q ve HD150Q) kullanan bir çalışma, Tollip'in mHTT'den türetilmiş N-terminal peptitlerle birleştiğini, bunların topaklaşmasını uyardığını ve otofaji yoluyla temizlenmelerini artırarak hücreleri proteotoksisiteden koruduğunu gösterdi [285].

Ek olarak, HD R6/2 farelerinin striatum ve korteksinde nükleer kapanımlarda Tollip proteini görüldü [286]. Tahmin edildiği gibi, Tollip'in tükenmesi hücre ölümüne yol açarken, Tollip'in aşırı ifadesi agregat temizliğini arttırmıştır [284].

Bu nedenle, HD ile ilişkili seçici otofajinin aracısı olarak görev yapan Tollip, HD terapötik stratejisi için iyi bir aday olabilir. Beclin 1, seviyeleri yaşlanmayla birlikte azalan önemli bir otofaji düzenleyicisidir.

Beclin 1, mHTT agregatlarına katılarak aktivitesini azaltabilir ve HD'de otofaji fonksiyon bozukluğuna daha fazla katkıda bulunabilir [287]. Ashkenazi ve meslektaşları tarafından HD-N171-82Q fareleri (insan HTT'nin ilk 171 amino asidini eksprese eden) ve HD hastalarından alınan primer fibroblastları kullanan bir çalışma, mHTT'nin Beclin1'i bağlamada ataksin 3'ü geride bırakarak aktivasyonunu önlediğini gösterdi [288 ]

Bu, striatal spesifik bir protein ve Beclin 1'i Bcl-2'den uzaklaştırarak onun inhibitör etkisini önleyen bir Beclin 1 aktivatörüdür. Ancak mHTT, Rhes'in Beclin 1 ile etkileşimini engelleyerek otofajiyi desteklemedeki rolünü azaltabilir [289].

Tersine, Beclin 1'in aşırı ifadesi mHTT agregat klerensini artırdı ve nöronal hasarı azalttı [287]. Beclin-1'in insan beynindeki ekspresyonu, yaşla birlikte kademeli olarak azalır [287] ve ayrıca lizozomal protein LAMP2'nin yaşa bağlı azalan trafiği de azalır [8]. İlginç bir şekilde, HD hastalarının fibroblastları aynı modeli izler [288].

Bununla birlikte, Beclin-1R6/2 HD transgenik farelerde ve HD hastalarının beyinlerinde polyQ-HTT kalıntıları halinde birikiyor gibi görünüyor [287], bu da bölgeye özgü bir bozulma olduğunu gösteriyor. Q111-Htt knock-'dan embriyonik fibroblastlar HD farelerinde, lipit damlacıklarının sayısında artış olduğu ve lipit damlacıklarının HDotofagosomlarla ilişkisinin belirgin şekilde azaldığı görülmüştür [260]; bu, HD'de gözlemlenen hücre içi lipit depolamasının bozulmasına katkıda bulunabilir.

PolyQ-HTT agregatları aynı zamanda mutant (Q74) avcılık kalini ekson 1'i eksprese eden COS-7 hücrelerinde, mHTT'yi eksprese eden farelerin beyin dokusunda (Q82) ve HD hastasının kaudat ve putamenindeki beyin dokusunda gözlemlendiği gibi mTOR'u da sekestre etmiştir [271].

Ek olarak, zQ175 HD farelerinin beyinlerinde ULK1 aktivitesi de azalır, çünkü Beclin-1 ve ATG14 gibi ULK1 substratları daha az fosforile olur ve ULK1'in toplanmış mHTT'nin bulunduğu çözünmeyen bir fraksiyona yeniden dağıtımı yapılır [269]. Ayrıca Metzger ve arkadaşları, ATG7'deki V471A polimorfizminin, HD'nin daha erken başlayan bir formuyla ilişkili olduğunu gösterdi [290].

Bu derlemede daha önce açıklandığı gibi TFEB, peroksizom proliferatörüyle aktifleştirilen reseptör-gama koaktivatörü (PGC)-1alfa tarafından yukarı doğru düzenlendiği gösterilen, otofaji-lizozom yolunun (lizozomal biyogenez ve otofaji) ana düzenleyici transkripsiyon faktörüdür. 291], hücresel enerji metabolizmasının, mitokondriyal biyogenezin ve adaptif termojenezin düzenlenmesinde merkezi bir rol oynayan transkripsiyon ortak aktifleştiricilerinin bir üyesidir. N171-82Q HD transgenik fareleri, anormal TFEB ekspresyonu ve aktivitesi gösterdi; bu, HD'de TFEB sinyallemesinin bozulduğunu düşündürmektedir [291].

Buna uygun olarak TFEB, poliQ-HTT klirensini destekleyebilir [291], bu da TFEB'nin HD veya protein agregat birikimi olan diğer hastalıklar için olası bir terapötik hedef olduğunu vurgulamaktadır.

Bu nedenle, mHTT birikiminin önlenmesi ve/veya nöronal proteostazın iyileştirilmesi HD'de ilgili terapötik fırsatları oluşturabileceğinden, HD'de otofaji fonksiyon bozukluğunun daha iyi anlaşılması gerekmektedir.

3.3.2. HD'de mitofaji

Önceki çalışmalar, ölüm sonrası HD kortikal dokusundan izole edilen mitokondride ultrayapısal kusurlar olduğunu ve semptom öncesi HD taşıyıcılarında oksidatif fonksiyon ve ATP sentezinde bozulma olduğunu bildirmiştir [292], bu da mitokondriyal fonksiyon bozukluğunun erken dönemde önemli bir patojenik mekanizma olduğunu düşündürmektedir.

YAC128 transgenik farelerden izole edilen HD mutant hücreleri ve striatal ve kortikal nöronlar, piruvat dehidrojenaz (PDH) disfonksiyonunun [293] yanı sıra ∆ψm serbestleşmesi [294], artırılmış mitokondriyal ROS üretimi [295] ve artan Ca{{ Semptomatik öncesi R6/2 ve YAC128 beyin farelerinden izole edilmiş mitokondride 4}} alımı [296].

Ayrıca HD insan lenfoblastlarında da benzer mitokondriyal sonuçlar gösterdik [297]. Semptomatik HD sibridlerinde (HD insan trombositlerinin mtDNA'sı tükenmiş rho0 hücreleriyle füzyonundan elde edilen bir ex-vivo periferik model) ve HD insan B'de apoptotik olaylarla ilişkili ∆ψ'da derin değişiklikler ve azalan ATP seviyeleri de gözlendi. -lenfositler [298–300].

Buna uygun olarak, WT hücreleriyle karşılaştırıldığında striatal STHdhQ111/Q111 hücreleri, Ca2+ konsantrasyonlarının arttırılmasından sonra anlamlı ∆ψm azalma gösterdi [301]; YAC128 farelerinden türetilen birincil striatal nöronlar durumunda, N-metilD-aspartat (NMDA) reseptörlerinin seçici aktivasyonundan sonra sitozolik Ca2+ aşırı yüklenmesi nedeniyle ∆ψm azalmış ve mitokondriyal Ca2+ kullanımında azalma meydana gelmiştir [302 ]

Ayrıca, ölüm sonrası HD hastalarının beyin örneklerinde ve HD insan lenfoblastlarında anormal mitokondriyal morfoloji ve trafik gözlemlendi [303]. Daha önce HD hastalarının mitokondriyal trombositlerinin, semptomatik öncesi ve semptomatik HD taşıyıcılarında Cx-I'de sitrat sentaz aktivitesinde azalma gösterdiğini göstermiştik [304].

Bununla, HD hastalarının kaudat çekirdeğinden [305] ve farklı HD hücrelerinden (insan nöroblastoma hücreleri; STHdhQ111/Q111 striatal hücreler) izole edilen beyin mitokondrileri, hayvan modelleri (Hdh(CAG)150 nakavt fare) yakın temas halinde HTT fragmanları gösterdi mitokondri ile [304,306], bu durum mHTT'nin mitokondriyal fonksiyon üzerinde doğrudan bir etkisi olduğunu düşündürmektedir.

Aslında mHTT, organel ve ilişkili proteinlerle fiziksel olarak etkileşime girerek doğrudan etkilere ve ayrıca transkripsiyonel serbestleştirme yoluyla (örneğin, PGC-1alfa transkripsiyon aktivitesine müdahale ederek) mitokondri ve enerji metabolizması üzerinde dolaylı etkilere neden olabilir.

Bu nedenle, anormal mitokondriyal membran potansiyeli (∆ψm), oksidatif stres, bozulmuş oksidatif fosforilasyon (OXPHOS) ve mitokondriyal dinamik kaybı, mitokondriyal morfoloji değişiklikleri ve/veya azalmış biyogenez ile birlikte HD'de hasarlı mitokondri birikimini kolaylaştırır [307].Anormal HD'de gözlenen işlevsiz mitokondrinin ortadan kaldırılması, mitofajide bir bozulma olduğunu göstermektedir. Mito-Keima fare çizgisiyle çaprazlanan HD farelerin DG'sinde bazal mitofaji seviyelerinin azaldığı görülmüştür [308].

Üstelik yakın zamanda yapılan bir çalışma, STHdhQ111/Q111 striatal hücrelerde mitofajinin etkilendiğini göstermiştir [309]. Bu yazarlar mHTT'nin mitofaji sürecinin başlatılmasını etkilediği gibi, mitofaji reseptörlerinin toplanmasını ve bunun mitofaji sırasında LC3-II ile etkileşimini de etkilediğini gösterdi [309].

Daha önce açıklandığı gibi, PEMBE1-Parkin aracılı mitofaji, Parkin'i işe almak için hasarlı mitokondrinin OMM'sinde PINK1 stabilizasyonuyla başlar. HD hastalarının kaudat çekirdeğinde, PINK1'in mRNA ekspresyonu önemli ölçüde azalmıştır [310].

Arttırılmış mitokondriyal parçalanma [311] ve mitokondrinin otofagozomlara verimsiz şekilde dahil edilmesi [265] HD özellikleridir; bu nedenle azalan PINK1, HD hücrelerinde işlevsiz otofagozom alımını şiddetlendirebilir. Buna uygun olarak, HD sineklerinde ve STHdhQ111/Q111 hücrelerinde PINK1 aşırı ekspresyonunun bu modellerde koruyucu olduğu kanıtlanmıştır [312].

Ayrıca juvenil HD fibroblastlarda Parkin düzeylerinin arttığı görülmüştür [313]. HD'de PINK1/Parkin'e bağımlı mitofajideki değişikliklere ilişkin bazı bilgiler olmamasına rağmen aktivasyonu ilginç bir terapötik yaklaşım oluşturabilir.

Üstelik mHTT, Drp1 ile etkileşime girebilir, bu da Drp1 GTPaz aktivitesinin artmasına ve sonuç olarak mitokondriyal fisyonun artmasına ve mitokondriyal fonksiyonun azalmasına neden olur [303]. Yakın zamanda Aladdinand'ın çalışma arkadaşları genç HD hastalarından alınan deri fibroblastlarının mitokondriyal füzyon ve fisyon proteinlerinin önemli ölçüde daha düşük seviyelerine sahip olduğunu ve mitokondriyal ağda dallanmanın azaldığını gösterdi.

Ayrıca, juvenil HD fibroblastlar, hastalıklı hücrelerde mitokondriyal füzyon proteini Mfn1'in artmış proteozomal degradasyonunun yanı sıra Parkin'in yüksek gen ve protein ekspresyonuyla ilişkili olan daha yüksek proteazom aktivitesi ortaya çıkardı [313].

Bu veriler, mHTT'nin genişlemesinin, artan proteasomalaktivite ve hücreleri korumak için ubikuitin-proteazom sisteminin spesifik substratlarının daha hızlı dönüşümü ile bağlantılı olduğunu ve bunun da hastalığın erken evrelerinde değişen mitokondriyal dinamiklere katkıda bulunabileceğini göstermektedir.

For more information:1950477648nn@gmail.com