Pıhtılaşma, Proteazla Aktive Edilen Reseptörler ve Diyabetik Böbrek Hastalığı: ENOS Eksik Farelerden Alınan Dersler

Endotel nitrik oksit sentez(eNOS) fonksiyon bozukluğunun hastalığın ilerlemesini ve prognozunu kötüleştirdiği bilinmektedir.diyabetik böbrek hastalığı(DKD). Bunun başarılmasını sağlayan mekanizmalardan biri, düşük eNOS seviyelerinin böbrek hasarını artıran hiper pıhtılaşma ile ilişkili olmasıdır. Dışsal pıhtılaşma kademesinde, doku faktörü (faktör III) ve aktif faktör X (FXa) gibi aşağı akış pıhtılaşma faktörleri, proteazla aktifleştirilen reseptörlerin (PAR'ler) aktivasyonu yoluyla inflamasyonu şiddetlendirir. Son zamanlarda, diyabetik farelerde eNOS ekspresyonunun yokluğunun veya azalmasının, gelişmiş DKD modeli olarak renal doku faktörü seviyelerini ve PAR1 ve PAR1'i arttırdığı gösterilmiştir.Böbreklerinde 2 ifade. Ayrıca pıhtılaşma faktörlerinin veya PAR'ların farmasötik inhibisyonu veya genetik olarak silinmesiDKD'de iyileştirilmiş inflamasyoneNOS'u olmayan farelerde. Bu derlemede eNOS, pıhtılaşma ve PAR'lar arasındaki ilişkiyi özetliyoruz ve yönetimi için yeni bir tedavi seçeneği öneriyoruz.DKD'li hastalar. 

Anahtar Kelimeler: diyabetik glomerüloskleroz; faktör Xa; iltihaplanma; doku faktörü

BÖBREK İŞLEVLERİNE YÖNELİK %25 EKİNAKOSİT VE %9 AKTEOSİT İÇEREN DOĞAL ORGANİK SİSTANŞ EKSTRATINI ALMAK İÇİN BURAYA TIKLAYIN

Wecistanche Destek Hizmeti-Çin'deki en büyük cistanche ihracatçısı:

E-posta:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Tel:+86 15292862950

Daha Fazla Özellik İçin Alışveriş Yapın Detaylar:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop

giriiş

Hasta sayısıdiyabetik böbrek hastalığı(DKD) dünya çapında artmaktadır (de Boer ve ark. 2011; Kainz ve ark. 2015; Ogurtsova ve ark. 2017). DKD, diyabetik komplikasyonları olan hastalarda en önemli ölüm nedenlerinden biridir (Afkarian ve ark. 2013). Ayrıca DKD ilerleyicidir ve hastalığın ana nedenidir.son dönem böbrek hastalığıgerektirenböbrek replasman tedavisi(Gregg ve ark. 2014; Liyanage ve ark. 2015). Japonyada,diyabetik nefropatiyeni diyaliz hastalarının %39'undan fazlasını oluşturmaktadır (Nitta ve ark. 2020). bu yüzdenyeni tedavi yöntemlerinin geliştirilmesiDKD'li hastaları yönetmek için seçenekler gereklidir.

Pıhtılaşma sisteminin rolüne olan ilgi giderek artmaktadır.DKD patogenezi.Hiper pıhtılaşmaDKD ile ilişkilidir (Goldberg 2009; Domingueti ve ark. 2016). Kandaki yüksek fibrinojen düzeyinin düşük tahmini glomerüler filtrasyon hızı, yüksek proteinüri ve ciddi histolojik hasarla ilişkili olduğu ve bunun son dönem böbrek hastalığına ilerlemenin bir göstergesi olduğu gösterilmiştir (Dalla Vestra ve ark. 2005; Pan ve diğerleri). diğerleri 2018; Zhang ve diğerleri 2018). Bazı çalışmalar DKD'de fibrin yıkım ürünü olan D-dimer düzeyi ile böbrek fonksiyon bozukluğu arasında ilişki olduğunu göstermiştir (Domingueti ve ark. 2018; Pan ve ark. 2018). DKD'de hiper pıhtılaşma muhtemelen birden fazla faktör tarafından belirlenir. Örneğin renin-anjiyotensin-aldosteron sistemi doku faktörünü (TF, faktör III) aktive ederek trombotik olayları artırır (Dielis ve ark. 2005). Aksi halde DKD patogenezinde hiperglisemi, dislipidemi, inflamasyon veya endotel disfonksiyonu pro-trombotik duruma dahil olur (Goldberg 2009).

DKD'de mikrovasküler komplikasyonlara kadar ilerleyen endotel disfonksiyonu mevcuttur (Goldberg 2009; Nakagawa ve ark. 2011). Bozulmuş endotel nitrik oksit sentaz (eNOS) üretimi veya azalmış eNOS aktivitesi (örneğin, bozulmuş eNOS fosforilasyonu), DKD'de endotelyal fonksiyon bozukluğunun ayırt edici özelliğidir (Nakagawa ve ark. 2011; Cheng ve ark. 2012). eNOS ekspresyonu kaybının, kronik böbrek hastalarındaki trombotik olaylarla yakından ilişkili olan TF seviyesindeki ve dışsal pıhtılaşma sistemi aktivitesindeki artışla bağlantılı olduğunu gösterdik (Li ve ark. 2010; Wang ve ark. 2011a). hastalıklar (Kolachalama ve ark. 2018).

Yüksek trombotik olay riskine ek olarak, dışsal pıhtılaşma kademesinde mevcut olan aktif faktör FVII (FVIIa), aktif faktör (FXa) ve trombin gibi pıhtılaşma proteazları, proteazla aktive olan bir reseptör yoluyla doku hasarına aracılık eder (10). PAR)-bağımlı mekanizma (Madhusudhan ve ark. 2016; Posma ve ark. 2019). Bu derlemede, eNOS içermeyen diyabetik farelerden elde edilen bulguları özetledik ve pıhtılaşma-PAR yolu, eNOS düzeyleri ve DKD patogenezi arasındaki ilişkiyi tartıştık.

Doku Faktörü/Proteazla Aktive Edilen Reseptör Yolu

Faktör III olarak bilinen doku faktörü (TF), faktör VII (FVII) ile etkileşime giren 47 kDa'lık bir transmembran proteinidir (Grover ve Mackman 2018). TF/FVIIa kompleksi, dışsal pıhtılaşma kademesinin bir aktivatörüdür ve FX ve FIX'in aktivasyonunu katalize eder. FXa ve aktive edilmiş kofaktör V (FVa), trombin üreten bir protrombotik kompleks oluşturur. Son olarak trombin, fibrinojeni fibrine dönüştürerek trombüs oluşumuna neden olur (Grover ve Mackman 2018). TF hem vasküler düz kas hücrelerinde hem de adventisyal fibroblastlarda eksprese edilir. Enflamatuar koşullar altında, endotelyal hücrelerde veya monositler gibi dolaşımdaki hücrelerde ekspresyonu indüklenir (Østerud ve Bjørklid 2006).

Proteazla aktifleştirilen reseptörler (PAR'lar), dört PAR proteininden (PAR1-4) oluşan G-proteinine bağlı reseptör üst ailesinin üyeleridir. PAR'lar, N-terminal ucunda proteazlar tarafından bölünmeye uğrar ve bağlı bir ligand içeren yeni bir N-terminaline bağlandıktan sonra aktive edilir. PAR'ların dört üyesi (PAR1-4) spesifik pıhtılaşma proteazları tarafından aktive edilir: TF ve FVIIa kompleksi PAR2'yi aktive eder, faktör Xa hem PAR1'i hem de PAR2'yi aktive eder ve trombin PAR1, PAR3 ve PAR4'ü aktive eder (Camerer ve ark. 2012). 2000; Coughlin 2005; Rothmeier ve Ruf 2012; Zhao ve diğerleri 2014). TF, pıhtılaşma proteazları ve PAR'lar arasındaki ilişki Şekil 1'de gösterilmektedir.

PAR'ların böbrek hücrelerinde yaygın olarak eksprese edildiği ve böbrek hasarının patofizyolojisinde rol oynadığı bilinmektedir. Hem PAR1 hem de PAR2, insan veya fareden türetilmiş glomerüler endotelyal hücrelerde, mesangial hücrelerde ve böbrek tübüler hücrelerinde eksprese edilir; PAR2, PAR3 ve PAR4 insan podositlerinde ifade edilir; PAR1, PAR3 ve PAR4, fare podositlerinde eksprese edilir (Tanaka ve ark. 2005; Vesey ve ark. 2005; Madhusudhan ve ark. 2012; Dong ve ark. 2015; Madhusudhan ve ark. 2016).

PAR'ların böbrek hasarında zararlı veya koruyucu etkileri gösterilmiş olsa da, biriken veriler PAR'ların sitokin ve kemokin üretimini uyararak inflamasyonu şiddetlendirdiğini göstermektedir (Rothmeier ve Ruf 2012; Isermann 2017; Posma ve ark. 2019). Bu bulguyla tutarlı olarak, PAR1 ve PAR2 agonistleri, monosit kemotaktik protein 1 (MCP1) ve plazminojen aktivatör inhibitörü-1 (PAI-1) ​​gibi inflamatuar aracıların ve endotel hücrelerinde pro-fibrotik moleküllerin ekspresyonunu destekler. , mesangial ve böbrek tübüler hücreleri (Vesey ve ark. 2005; Vesey ve ark. 2013; Ellinghaus ve ark. 2016; Waasdorp ve ark. 2016; Oe ve ark. 2019). İn vivo çalışmalarda, PAR1 eksikliği veya PAR1 inhibitörlerinin varlığı, kresentik glomerülonefrit veya obstrüktif böbrek hasarı modellerinde inflamasyonu azaltmıştır (Cunningham ve ark. 2000; Waasdorp ve ark. 2019; Lok ve ark. 2020). Benzer şekilde, PAR2 inhibisyonunun böbrek yaralanmalarındaki terapötik etkilerine böbreklerdeki inflamasyonun azalması da eşlik etmiştir (Hayashi ve ark. 2016; Du ve ark. 2017; Han ve ark. 2019; Watanabe ve ark. 2019).

DKD'de Endotel Nitrik Oksit Sentaz Polimorfizmleri

Endotelyal nitrik oksit sentaz (eNOS), üç NOS izoformundan biridir ve vasküler endotelde NO üretimine katkıda bulunur (Walford ve Loscalzo 2003). Vasküler endotelde eNOS tarafından üretilen NO, vasküler gevşemenin düzenlenmesinde, antiinflamatuarda ve trombüs oluşumunun önlenmesinde önemli bir rol oynar (Walford ve Loscalzo 2003). Bozulmuş eNOS ifadesi DKD'nin gelişimi ile ilişkilidir. Son zamanlarda insanlar üzerinde yapılan meta-analizler, eNOS (NOS3) genlerindeki G894T (rs1799983), C-786T (rs2070744) ve intron 4b/4a ​​(rs869109213)'nin, DKD'nin gelişimi (Dellamea ve ark. 2014; Zhang ve ark. 2015; Dong ve ark. 2018). Bu varyantlardan G894T (Glu298Asp) polimorfizminin eNOS fonksiyonundaki rolü iyi tanımlanmıştır. NO üretiminin veya nitrit birikiminin azaldığı, 298Glu'ya kıyasla 298Asp ile transfekte edilmiş CHO hücrelerinde gösterilmiştir (Noiri ve ark. 2002). Toplu olarak bu sonuçlar, eNOS fonksiyon bozukluğu nedeniyle NO üretiminin azalmasının, insanlarda DKD'nin ilerlemesi için önemli olduğunu göstermektedir.

Şekil 1. Pıhtılaşma faktörleri ile proteazla aktive olan reseptörler (PAR'ler) arasındaki ilişki. Dışsal pıhtılaşma kademesinde, doku faktörü (TF) ve aktif FVII (FVIIa) kompleksi, proteazla aktifleştirilen reseptör 2'yi (PAR2) aktive eder, aktif FX (FXa), hem PAR1 hem de PAR2'yi aktive eder ve trombin, PAR1, PAR3 ve PAR4'ü hedefler. PAR'ların N-terminal sekansının pıhtılaşma proteazları tarafından bölünmesi, bağlı bir ligand görevi gören ve inflamasyonu teşvik eden yeni bir N-terminal sekansını ortaya çıkarır.

İnsan Diyabetik Nefropatisinin Bir Modeli Olarak eNOS'u Olmayan Diyabetik Fareler

İnsan DKD'sine benzeyen güvenilir klinik öncesi modellerin oluşturulması, yeni tedavi seçeneklerinin araştırılması için esastır. eNOS polimorfizmi ile DKD arasında bir ilişki olduğunu gösteren kanıtlara dayanarak, çeşitli çalışmalar tip I ve tip II DM'nin eNOS nakavt modellerinin insan DKD'sini taklit eden başarılı modellerden bazıları olduğunu göstermiştir (Brosius ve ark. 2009; Azushima ve ark. 2009). 2018). eNOS içermeyen streptozotosin ile indüklenen diyabetik farelerde, insan DKD'sine benzer şekilde şiddetli albüminüri, mesanjiyal genişleme, glomerüler bazal membranda kalınlaşma ve arteriyolar hiyalinoz geliştiği gösterilmiştir (Nakagawa ve ark. 2007). Benzer şekilde eNOS içermeyen tip II diyabetik farelerde (db/db) şiddetli glomerüloskleroz ve albüminüri görülmüştür (Zhao ve ark. 2006).

eNOS Eksik Diyabetik Farelerde Yüksek TF

NO, trombüs oluşumunu ve trombosit agregasyonunu inhibe eder (Walford ve Loscalzo 2003). eNOS içermeyen diyabetik farelerde glomerüler trombüs oluşumu gözlendiğinden (Nakagawa ve ark. 2007), bozulmuş eNOS ekspresyonu muhtemelen TF'ye bağlı pıhtılaşmadaki artışla ilişkilidir. DKD'de eNOS ve TF arasındaki ilişkiye önceki raporlarımızda değinilmiştir (Li ve ark. 2010; Wang ve ark. 2011a; Oe ve ark. 2016) (Şekil 2).

eNOS ekspresyonunun azalması veya yokluğu, diyabetik Akita farelerinde renal TF aktivitesini artırır

Tip I DM modeli olan diyabetik Akita (Ins2Akita/+) farelerinde TF ekspresyonunu çeşitli eNOS ekspresyon seviyeleriyle (eNOS+/+, eNOS+/- ve eNOS-/-) karakterize ettik (Wang ve ark. 2011a). DKD'nin şiddetinin azalmış eNOS ekspresyonu ile ilişkili olduğunu bulduk. İdrar albümin atılımı, glomerüloskleroz ve glomerüler filtrasyon hızındaki azalma şu sırayla şiddetlendi: eNOS+/+; Ins2Akita/+ < eNOS+/-; Ins2Akita/+ < eNOS-/-; Ins2Akita/+. İlginç bir şekilde, eNOS+/-'de böbrek TF ekspresyonu ve aktivitesi arttı; Ins2Akita/+ ve eNOS-/-; Ins2Akita/+ fareleri, eNOS+/+ fareleriyle karşılaştırıldığında; Ins2Akita/+ fareler. eNOS+/-'de glomerüler fibrin birikimi de dikkat çekiciydi; Ins2 Akita/+ ve eNOS-/-; Ins2 Akita/+ fareler. Ayrıca renal Tf mRNA ekspresyonu, hastalığın şiddeti, idrar albümin atılımı ve renal inflamatuar sitokin ekspresyonu ile koreleydi.