Pıhtılaşma, Proteazla Aktive Edilen Reseptörler ve Diyabetik Böbrek Hastalığı: ENOS Eksik Farelerden Alınan Dersler
Feb 02, 2024
Azaltılmış eNOS ile Diyabetik Farelerde PAR1 ve PAR2'nin İkili Blokajı
PAR1 ve PAR2'nin işbirliği içinde DKD patogenezine katkıda bulunduğunu gösterdik (Mitsui ve ark. 2020). Bu çalışmada, eNOS (Ins2Akita/+; eNOS+/-) için heterozigot olan erkek tip I diyabetik Akita fareleri, DKD modeli olarak kullanıldı. Bu fareler, 4 hafta boyunca araç, PAR1 antagonisti (E5555, 60 mg/kg/gün), PAR2 antagonisti (FSLLRY, 3 mg/kg/gün) veya E5555 + FSLLRY ile tedavi edildi. PAR1 veya PAR2 antagonistinin tek başına uygulanması, bir aracın uygulanmasıyla karşılaştırıldığında mesanjiyal genişleme ve kollajen IV birikimi gibi glomerüler hasarı hafifletti. Hem PAR1 hem de PAR2 inhibisyonunun sinerjistik terapötik etkileri gözlemlendi ve hem PAR1 hem de PAR2, E5555 + ile bloke edildiğinde idrar albümin-kreatinin oranı önemli ölçüde azaldı.
Wecistanche Destek Hizmeti-Çin'deki en büyük cistanche ihracatçısı:
E-posta:wallence.suen@wecistanche.com
Whatsapp/Tel:+86 15292862950
Daha Fazla Özellik İçin Alışveriş Yapın Detaylar:
https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop
BÖBREK İŞLEVLERİNE YÖNELİK %25 EKİNAKOSİT VE %9 AKTEOSİT İÇEREN DOĞAL ORGANİK SİSTANŞ EKSTRATINI ALMAK İÇİN BURAYA TIKLAYIN
FSLLRY, araç yönetimiyle karşılaştırıldı. Ayrıca, PAR1 ve PAR2'nin E5555 + FSLLRY tarafından ikili blokajı, mesanjiyal genişleme, glomerüler makrofaj infiltrasyonu ve tip IV kollajen birikimi dahil olmak üzere histolojik hasarı sinerjistik olarak iyileştirdi. Böbreklerdeki inflamasyon ve fibrozla ilişkili genlerin ekspresyon seviyeleri de azaldı (Tablo 1).
PAR1 ve PAR2 agonistlerinin insan endotel hücreleri üzerindeki proinflamatuar etkilerine odaklandık (Mitsui ve ark. 2020). Sonuçlar, hem PAR1 hem de PAR2 agonistleriyle stimülasyonun, MCP1 ve PAI1 mRNA'nın ekspresyon seviyelerini sinerjistik olarak arttırdığını gösterdi. PAR1 agonistinin etkisi bir NF-κB inhibitörü tarafından bloke edilirken PAR2 agonistinin etkisi NF-kB ve MAPK inhibitörleri tarafından bloke edildi. Toplu olarak PAR1 ve PAR2, farklı sinyal yolları yoluyla vasküler inflamasyona ve DKD'ye ortaklaşa katkıda bulunur (Şekil 3).
Wecistanche Destek Hizmeti-Çin'deki en büyük cistanche ihracatçısı:
E-posta:wallence.suen@wecistanche.com
Whatsapp/Tel:+86 15292862950
Daha Fazla Özellik İçin Alışveriş Yapın Detaylar:
https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop
BÖBREK İŞLEVLERİNE YÖNELİK %25 EKİNAKOSİT VE %9 AKTEOSİT İÇEREN DOĞAL ORGANİK SİSTANŞ EKSTRATINI ALMAK İÇİN BURAYA TIKLAYIN
Çözüm
Bu derlemede diyabetik farelerde pıhtılaşma proteaz-PAR yolu ile eNOS eksikliği arasındaki ilişkiye odaklandık. Düşük eNOS üretimi, DKD'de zararlı olan hiper pıhtılaşma ve artan PAR sinyallemesi ile bağlantılıdır. Bu bulgular, DKD'nin ileri veya geç evresindeki (örneğin, böbrek yetmezliği ve/veya masif proteinüri ile) patolojik rollerini gösterebilir. Oral FXa inhibitörleri trombozu önlemek için yaygın olarak kullanılmaktadır (Patel ve ark. 2011; Robertson ve ark. 2015). DKD tedavisinde kullanımları umut verici bir seçenektir. Ayrıca atopaxar ve vorapaxar gibi bazı PAR1 antagonistleri akut koroner sendromu önlemek amacıyla antiplatelet tedavide kullanılabilir (Goto ve ark. 2010; Tricoci ve ark. 2012). Ek olarak, PAR2 antagonistlerinin geliştirilmesinde dikkate değer bir ilerleme vardır (Lim ve ark. 2013; Cheng ve ark. 2017; Jiang ve ark. 2018) ve bunlar DKD'li hastaların tedavisinde yeni terapötik seçenekler olabilir.
Teşekkür
Bu çalışma Gonryo Tıp Vakfı tarafından desteklenmiştir. İngilizce dilindeki düzenleme için Editage'e (https://www.editage.com) teşekkür ederiz. Çıkar Çatışması Yazarlar herhangi bir çıkar çatışması beyan etmemektedir.
Referanslar
Afkarian, M., Sachs, MC, Kestenbaum, B., Hirsch, IB, Tuttle, KR, Himmelfarb, J. & de Boer, IH (2013)
Tip 2 diyabette böbrek hastalığı ve artan ölüm riski. J. Am. Sos. Nephrol., 24, 302-308. Azushima, K., Gurley, SB & Coffman, TM (2018)
Farelerde diyabetik nefropatinin modellenmesi. Nat. Rev. Nephrol., 14, 48-56. Brosius, FC, Alpers, CE, Bottinger, EP, Breyer, MD, Coffman, TM, Gurley, SB, Harris, RC, Kakoki, M., Kretzler, M., Leiter, EH, Levi, M., McIndoe, RA , Sharma, K., Smithies, O., Susztak, K., ve diğerleri. (2009) Diyabetik nefropatinin fare modelleri. J. Am. Sos. Nephrol., 20, 2503-2512.
Camerer, E., Huang, W. ve Coughlin, SR (2000) Proteazla aktifleştirilen reseptör 2'nin faktör VIIa ile doku faktörü ve faktör X'e bağlı aktivasyonu. Proc. Natl. Acad. Bilim. ABD, 97, 5255-5260. Chen, D. ve Dorling, A. (2009)
Akut ve kronik inflamasyonda trombinin kritik rolleri. J. Tromb. Haemost., 7 Ek 1, 122-126. Cheng, H., Wang, H., Fan, X., Paueksakon, P. ve Harris, RC (2012) Endotelyal nitrik oksit sentaz aktivitesinin iyileştirilmesi, db/db farelerinde diyabetik nefropatinin ilerlemesini geciktirir. Böbrek Uluslararası,
82, 1176-1183. Cheng, RKY, Fiez-Vandal, C., Schlenker, O., Edman, K., Aggeler, B., Brown, DG, Brown, GA, Cooke, RM, Dumelin, CE, Doré, AS, Geschwindner, S. , Grebner, C., Hermansson, NO, Jazayeri, A., Johansson, P., ve diğerleri. (2017) Proteazla aktifleştirilen reseptör 2'nin allosterik modülasyonuna ilişkin yapısal görüş. Nature, 545, 112-115.
