Kombine SCLC Klinik ve Patolojik Yönleri

Soyut

Kombine küçük hücreli akciğer karsinomu (C-SCLC) nadirdir ve tüm akciğer kanseri vakalarının %1-3 kadarını oluşturur. Son zamanlarda görülme sıklığı artmasına rağmen bununla ilgili çalışmalar sınırlıdır. Ocak 2015 ile Aralık 2019 tarihleri ​​arasında hastanemize başvuran ve histolojik olarak kanıtlanmış kombine küçük hücre tanısı alan hastaların kayıtları geriye dönük olarak taranarak incelendi. 31 hasta analiz edildi. Ortalama takip süresi 10 aydı. Radyoterapi (RT) oranı, ameliyat oranı ve büyük hücreli malignite oranı eski grupta yaşayan gruba göre anlamlı derecede düşüktü (p=0.024, p=0.023, p{{11 }}.015). Yaygın hastalık, metastaz ve tiroid transkripsiyon faktörü 1 (TTF1) oranları yaşlı grupta yaşayan gruba göre anlamlı derecede yüksekti (p=0.000, p=0.{ {18}}, p=0.029, sırasıyla). Tek değişkenli modelde sıralı RT, yorgunluk, laktat dehidrojenaz (LDH), evre, metastaz, kontralateral akciğer metastazı ve kemoterapinin sağkalım süresini tahmin etmede anlamlı derecede etkili olduğu gözlendi (p=0.000, p=0.050, p=0.011, p=0.004, p=0.004, p=0.045, p{{33} }.009). Çok değişkenli modelde, RT, evre ve kemoterapinin sağkalımı öngörmede bağımsız (p=0.015, p{=0.022, p=0.049) etkinliği gözlendi. C-SCLC spesifik bir karma karsinomdur ve bu türü değerlendiren raporlar hala azdır. Hastalığın evresi, radyoterapi ve kemoterapi sağkalımı tahmin etmede son derece önemlidir.

Cistanche, yorgunluk önleyici ve dayanıklılık arttırıcı olarak görev yapabilir ve deneysel çalışmalar, Cistanche tubulosa'nın kaynatılmasının, ağırlık taşıyan yüzen farelerde hasar gören karaciğer hepatositlerini ve endotel hücrelerini etkili bir şekilde koruyabildiğini, NOS3 ekspresyonunu artırabildiğini ve hepatik glikojeni destekleyebileceğini göstermiştir. sentezi, böylece yorgunluk önleyici etkinlik sağlar. Feniletanoid glikozit açısından zengin Cistanche tubulosa özütü, ICR farelerinde serum kreatin kinaz, laktat dehidrojenaz ve laktat seviyelerini önemli ölçüde azaltabilir ve hemoglobin (HB) ve glikoz seviyelerini artırabilir ve bu, kas hasarını azaltarak yorgunluk önleyici bir rol oynayabilir. ve farelerde enerji depolamaya yönelik laktik asit zenginleşmesinin geciktirilmesi. Bileşik Cistanche Tubulosa Tabletleri, farelerde ağırlık taşıyarak yüzme süresini önemli ölçüde uzattı, hepatik glikojen rezervini arttırdı ve egzersiz sonrası serum üre seviyesini azaltarak yorgunluk önleyici etkisini gösterdi. Cistanchis'in kaynatılması, egzersiz yapan farelerde dayanıklılığı artırabilir ve yorgunluğun ortadan kaldırılmasını hızlandırabilir ve ayrıca yük egzersizi sonrasında serum kreatin kinaz artışını azaltabilir ve egzersiz sonrasında farelerin iskelet kasının üst yapısını normal tutabilir, bu da etkilerinin olduğunu gösterir. Fiziksel gücü arttırma ve yorgunluğu önleme. Cistanchis ayrıca nitritle zehirlenen farelerin hayatta kalma süresini önemli ölçüde uzattı ve hipoksi ve yorgunluğa karşı toleransı arttırdı.

Zihinsel olarak tükenmişliğe tıklayın

【Daha fazla bilgi için:george.deng@wecistanche.com / WhatsApp:8613632399501】

Anahtar Kelimeler:Kemoterapi; radyoterapi; kombine küçük hücreli karsinom.

Katkılar:FC, çalışma tasarımı, derleme ve yorumlama, makale yazımı; SD, veri toplama ve yorumlama; SA, çalışma tasarımı. Tüm yazarlar makalenin son versiyonunu okuyup onayladılar ve çalışmanın tüm yönlerinden sorumlu olmayı kabul ettiler.

Çıkar çatışması: Herhangi bir çıkar çatışması olmadığını, özellikle de makalenin içeriğiyle ilgili potansiyel olarak herhangi bir mali fonun bulunmadığını beyan ederiz.

Etik onayı:Çalışmamız Atatürk Göğüs Hastalıkları Göğüs Cerrahisi Eğitim ve Araştırma Hastanesi Etik Kurulu tarafından 11.06.2020 tarih ve 677 karar numarası ile onaylandı.

Finansman:Bu çalışmaya yönelik tüm destek kurumsal ve departman kaynaklarından geldi. Bu çalışma kamu, ticari veya kar amacı gütmeyen sektörlerdeki finansman kuruluşlarından herhangi bir özel hibe almamıştır.

Yayınlanmak üzere alındı:7 Şubat 2022. Yayına kabul tarihi: 31 Mayıs 2022.

Yayıncının notu:Bu makalede ifade edilen tüm iddialar yalnızca yazarlara aittir ve bağlı kuruluşların veya yayıncının, editörlerin ve hakemlerin taleplerini temsil etmemektedir. Bu makalede değerlendirilebilecek herhangi bir ürün veya üreticisi tarafından ileri sürülebilecek iddialar, yayıncı tarafından garanti edilmez veya onaylanmaz.

giriiş

Akciğer kanseri dünya çapında her iki cinsiyette de kansere bağlı ölümlerin önde gelen nedenlerinden biridir. Tüm akciğer kanserlerinin yaklaşık %15'i küçük hücreli akciğer karsinomu (KHAK) vakalarıdır [1].

Kombine küçük hücreli akciğer karsinomu (CSCLC), SCLC'nin histopatolojik bir varyantıdır. SCLC vakalarının yaklaşık %10-25 kadarı kombine SCLC'dir. Dünya Sağlık Örgütü (WHO), CSCLC'yi küçük hücreli olmayan herhangi bir histolojik tipin ekstra bileşenine sahip küçük hücreli karsinom olarak tanımlamaktadır. [2]. C-SCLC bileşenleri arasında adenokarsinom (ADC), skuamöz hücreli karsinom (SCC), büyük hücreli karsinom (LCC) ve büyük hücreli nöroendokrin karsinom (LCNEC) bileşenleri daha sık görülürken, dev hücreli karsinomda (GC) daha az sıklıkta görülür. [3]. Hücre sayılarına bakılmaksızın ADC, SCC veya sarkomatoid kanseri SCLC ile birleştirildiğinde C-SCLC tanısı konur. Ancak C-SCLC tanısı için en az %10 LCC (veya LCNEC) gereklidir. Dünya Sağlık Örgütü/Uluslararası Akciğer Kanseri Çalışmaları Birliği (WHO/IASLC), SCLC'yi saf, mikst ve kombine küçük hücreli karsinomlar olarak üç alt gruba ayırmıştır [4].

Tanı tekniklerindeki son gelişmelerin aksine, C-SCLC'nin görülme sıklığında bir artış eğilimi görülmektedir [5]. C-SCLC çeşitli NSCLC bileşenlerini içerir. Bu nedenle biyolojik, klinik, moleküler ve patolojik açıdan saf SCLC'den önemli farklılıklara sahiptir. Genel olarak SCLC, başlıca akciğer kanseri türleri arasında en agresif olanıdır ve uzun vadeli prognoz ve hayatta kalma oranları en kötüdür [6]. C-SCLC evrelemesi, tedavisi ve takibi SCLC'ye benzer. Şu anda C-SCLC, SCLC kurallarına göre cerrahi, radyoterapi ve kemoterapi ile tedavi edilmektedir. Tedavisiz takip hızla ölümle sonuçlanır. C-SCLC vakaları, cerrahiden fayda gören saf küçük hücreli tip kanserli bireylere kıyasla daha iyi prognoza sahiptir.

K-SCLC ile ilgili çalışma ve raporların az olması nedeniyle; klinik yönler, optimize edilmiş tedavi modelleri ve prognostik faktörler henüz net değildir. Günümüzde kombine küçük hücreli akciğer karsinomunu (C-SCLC) değerlendiren çalışmalar nispeten az ve sınırlıdır. Çalışmamız KSCLC'nin klinik yönlerini ve prognostik faktörlerin yanı sıra multimodal tedavinin rolünü araştırmayı amaçladı.

Malzemeler ve yöntemler

Etik Kurul onayı alındıktan sonra Ankara Atatürk Göğüs Hastalıkları ve Göğüs Cerrahisi Eğitim ve Araştırma Hastanesi'ne Ocak 2020'den itibaren Ocak 2015 ile Aralık 2019 tarihleri ​​arasında başvuran 18 yaş üstü histolojik olarak kombine küçük hücreli akciğer kanseri hastalarının hastane kayıtları retrospektif olarak incelendi. Hastaların klinik ve laboratuvar parametreleri, evreleme durumları, tedavi yöntemleri ve prognostik verileri geriye dönük olarak incelendi. Bu yıllar arasında 313 hastaya küçük hücreli akciğer kanseri, 31 hastaya ise kombine küçük hücreli akciğer kanseri tanısı konuldu. Evreleme, pozitron emisyon tomografisini (PET) veya PET/CT'yi içerir. Beyin metastazı manyetik rezonans görüntüleme (MRI) veya bilgisayarlı tomografi (BT) kullanılarak değerlendirildi.

Uluslararası Akciğer Kanseri Çalışmaları Derneği tarafından önerildiği üzere, sınırlı evre TNM, evre I-III'e, kapsamlı evre TNM ise evre 4'e eşdeğerdir [7]. Çalışmanın retrospektif yapısı nedeniyle hastalardan bilgilendirilmiş onam alınması zorunluluğundan feragat edildi. Çalışma boyunca hasta verilerinin gizliliği korundu.

istatistiksel analiz

Verilerin tanımlayıcı istatistiklerinde ortalama, standart sapma, ortanca minimum-maksimum, frekans ve oran değerleri kullanıldı. Değişkenlerin dağılımı Kolmogorov-Smirnov testi ile ölçüldü. Niceliksel bağımsız verilerin analizinde Mann-Whitney U testi kullanıldı. Niteliksel bağımsız verilerin analizinde ki-kare testi, ki-kare testi koşulları sağlanmadığında ise Fischer testi kullanıldı. Sağkalım analizi için Cox regresyonu (tek değişkenli-çok değişkenli) ve Kaplan Meier kullanıldı. Analizde SPSS 27.0 programı kullanılmıştır.

Sonuçlar

The male/female ratio of our patients was 24/7, and the mean age was 59. The most common symptoms were shortness of breath, cough, chest pain, and fatigue. Most of the cases were diagnosed by bronchoscopic biopsy. In the histopathological examination, 15 cases were diagnosed with small cell + squamous cell, 9 cases with small cell + large cell, and 7 cases with small cell+adenocarcinoma (Table 1). Table 1 shows the patients' age, gender, smoking history,  symptoms, type of tumor, diagnosis methods, laboratory and treatment methods. The location of the tumor was predominantly the central and right upper lobe. 11 cases had limited disease and the remaining 20 cases had extensive disease. Areas of metastasis at diagnosis were contralateral lung (n=7), bone (n=6), brain (n=5), and liver (n=5). The mean follow-up period of the patients was 10 months (Table 2). Table 2 shows tumor characteristics, location, tumor stages,  molecular and pathological aspects, treatments applied, and survival durations. Age, gender distribution, chemotherapy (CT), and concomitant chemoradiotherapy CRT ratio did not differ significantly between the ex and the living groups (p>0.05). The radiotherapy (RT) rate of the ex-group was significantly (p=0.024) lower than that of the living group (Table 3). The rate of SCC, adeno additional malignancy did not differ significantly between the ex and the living groups (p>0.05). The large cell malignancy rate of the ex-group was significantly (p=0.015) lower than that of the living group (Table 3). There was no significant difference between the family history and smoking history ratio, smoking habit, diagnosis method, symptom distribution, neutrophil to lymphocyte ratio (NLR), C-reactive protein (CRP), and lactate dehydrogenase (LDH) values (p>0.05) of the ex and living groups (Table 3). Tumor central/peripheral ratio, tumor location, tumor SUV max value, tumor diameter, and metastasis area distribution did not differ significantly between the ex and surviving groups (p>0.05) (Table 4). The rate of extensive disease and metastasis of the ex-group was significantly higher (p=0.000,  p=0.000) than that of the living group (Table 4). The rates of pleural effusion, epidermal growth factor receptor (EGFR), anaplastic lymphoma kinase (ALK), reactive oxygen species (ROS), and CD 56  did not differ significantly (p>0.05) between the ex-group and the living group. The thyroid transcription factor 1 (TTF1) rate of the ex group was significantly (p=0.029) higher than that of the living group. The ratio of cytokeratin, chromogranin, and napkin did not differ significantly between the ex and the living groups (p>0.05) (Table 4). The surgical rate of the ex-group was significantly (p=0.023) lower than that of the living group. Surgical technique distribution,  chemotherapy, and targeted therapy rates did not differ significantly between the ex and the living groups (p>0.05) (Table 4). In predicting the survival duration in the univariate model; no significant efficacy (p>0.05) yaş, cinsiyet, sıralı kemoterapi, eşzamanlı kemoradyoterapi (CRT), ek malignite, aile öyküsü, sigara içme, tanı yöntemi, hemoptizi, öksürük, nefes darlığı, göğüs ağrısı, NLR, CRP, tümör dağılımı, tümör lokasyon, tümör çapı, tümör SUV max, karaciğer metastazı, kemik metastazı, beyin metastazı, plevral metastaz, perikardiyal metastaz, dalak metastazı, abdominal metastaz, adrenal metastaz, plevral efüzyon, EGFR, ALK, ROS, TTF1, CD 56, kromogranin, peçete , cerrahi, cerrahi teknik ve hedefe yönelik tedavi gözlemlendi. Tek değişkenli modelde sıralı RT, yorgunluk, LDH, evre, metastaz, kontralateral akciğer metastazı ve kemoterapinin sağkalım süresini tahmin etmede anlamlı derecede etkili olduğu gözlendi (p=0.000, p{{6) }}.050, p=0.011, p=0.004, p=0.004, p=0.045, p=0.009 sırasıyla ) (Tablo 5). Çok değişkenli modelde sıralı RT, evre ve kemoterapinin hayatta kalma süresini tahmin etmede anlamlı ve bağımsız etkinliği gözlendi (p=0.015, p=0.022, p=0.049) (Tablo 5).

Tartışma

Kombine SCLC'ler tüm SCLC vakalarının %10 ila %25'ini oluşturur ve NSCLC miktarına bakılmaksızın saf SCLC ve adenokarsinom, skuamöz hücreli, büyük hücreli veya sarkomatoid (iğ veya dev hücreli) karsinomun bir karışımı ile tanımlanır [4,8 ] SCLC'nin histopatolojik bir varyantı olan C-SCLC'li hastaların ortalama yaşı 59-64'dır [9,10]. Hasta grubumuzun ortalama yaşı 59 olup bu doğrultudadır.

C-SCLC hastaları ağırlıklı olarak erkek olup, oranlar %43 ile %82,5 arasında değişmektedir [11,12]. Benzer şekilde hasta grubumuzda da bu oran %77,4 idi. C-SCLC'nin etiyolojisinde sigara öyküsü açıktır. Luo ve ark.'nın yaptığı analizde sigara içme öyküsü %77,5 olup bizim analizimizdeki orana benzerdir [10]. C-SCLC'deki NSCLC bileşenleri esas olarak skuamöz hücreli karsinom ve adenokarsinomdur [13]. Ancak çalışmamızda baskın tip skuamöz hücre bileşeniydi. SCLC ve büyük hücreli nöroendokrin karsinom (LCNEC), sıklıkla kombine SCLC olarak tanımlanan diğer akciğer kanseri türlerinin bileşenlerini içerir. Büyük hücreli nöroendokrin karsinomlar (LCNEC'ler) ve küçük hücreli akciğer karsinomları (SCLC'ler), çok agresif davranışa ve kötü prognoza sahip, akciğerin yüksek dereceli nöroendokrin karsinomlarıdır [14]. Ancak bizim çalışmamızda eski grubun büyük hücreli malignite oranı, yaşayan gruba göre anlamlı düzeyde (p=0.015) daha düşüktü.

C-SCLC'de tanı çoğunlukla bronkoskopik biyopsi, transtorasik ince iğne aspirasyonu ve sitoloji ile alınan küçük örneklerle konur. Vaka oranlarının düşük olmasının nedeni örneklem büyüklüğünün küçük olması ve sitolojik materyallerin sınırlı olması olabilir. Fraire ve ark. [15], C-SCLC tanı oranının biyopsi örneğinin boyutundan ve bütünlüğünden ve patolojik bölümlerin sayısından etkilendiği sonucuna vardı. Hasta grubumuza çoğunlukla bronkoskopik biyopsi ile tanı konuldu. C-SCLC'nin ana klinik semptomları öksürük, dispne ve hemoptizidir [16]. Çalışmamızda nefes darlığı en belirgin semptomdu. C-SCLC genellikle merkezi yerleşimlidir (%59,1-86,4%). Luo ve diğerleri. [5], vakaların %86.4'ünde merkezi kitlenin görüntüleme özelliklerini buldu. Hasta grubumuzda merkezi yerleşim oranı %71 idi.

SCLC'nin prognozu ile TNM evresi arasındaki mükemmel uyum nedeniyle, Uluslararası Akciğer Kanseri Çalışmaları Birliği, AJCC'nin 7. sayısında NSCLC ve SCLC için TNM sınıflandırma sisteminin kullanılmasını önermiştir [17]. Başvuru anında C-SCLC hastalarının %60-70'si ileri evrededir [18]. Hasta grubumuzda yaygın hastalık oranı %64,5 idi. Çalışmamızda eski grupta yaygın hastalık ve metastaz oranı, eski gruptan önemli ölçüde daha yüksekti (p=0.000, p=0.000). yaşayan grup. C-SCLC için prognostik faktörler birincil aşamadır [15] ve SCLC olmayan bileşenin tipidir [13]. PET-CT'nin SCLC'lerin evrelemesinde yüksek duyarlılığı vardır [19]. SCLC kemoradyoterapiye duyarlı olmasına rağmen yüksek yayılma oranlarından dolayı hayatta kalma oranları son derece düşüktür. Luo ve ark. [5] KSCLC'li 88 hastanın klinik verilerini özetlemişler ve Evre III ve IV hastaların ortalama OS'sini sırasıyla 10 ay ve 7,8 ay olarak bulmuşlardır. Benzer şekilde hastalarımızın %64,5'i yaygın hastalık grubundaydı ve ortalama takip süresi 10 aydı.

Several studies have been conducted to measure the prognostic value of TTF-1 for patients with SCLC. Disease-free survival and overall survival were found to be poor for patients with SCLC TTF-1 expression. The study by Yan et al. showed that TTF-1 predicted lower survival in SCLC, which strengthened the prognostic value of TTF-1 [20]. In our study, this result was similar to the literature. The TTF1 rate in the ex-group was significantly (p=0.029) higher than that of the living group. Epidermal growth factor receptor (EGFR) mutations are found in NSCLC. Such mutations are rarer in SCLC. Combined SCLC/adenocarcinoma may include EGFR mutations in patients with a slight smoking history. In some studies, EGFR mutations were found to be 15% in C-SCLC [21]. In our study, a positivity rate was found in 2 patients (7.6%) out of 26 patients whose EGFR was analyzed. Pleural effusion rate, EGFR rate, ALK rate, ROS rate, and CD 56 rate did not differ significantly (p>Çalışmamızda eski grup ile yaşayan grup arasında 0.05).

C-SCLC kemoterapi ve radyoterapiye çok duyarlı olmasına rağmen çok hızlı bir şekilde nüks eder ve 1-2 yıl içinde tedaviye dirençli hale gelir. C-SCLC, yaygın olarak kullanılan multimodal terapi (cerrahi, radyoterapi ve kemoterapi) ile SCLC kurallarına göre tedavi edilir. Sınırlı evredeki hastalar genellikle kombine tedavi yöntemleriyle tedavi edilirken, ileri evredeki hastalara kemoterapi uygulanır. Platin bazlı rejimler, uzun sağkalımları ve yüksek yanıt oranları nedeniyle tercih edilmektedir. C-SCLC'nin SCLC bileşeni kemoterapiye iyi yanıt verirken, NSCLC bileşeni artar. Bu nedenle CSCLC'nin kemoterapiye dirençli olduğu düşünülmektedir [22]. Çalışmalar cerrahi tedavinin, özellikle de lobektominin, lokal kontrol sağladığını ve bu hastalarda hayatta kalma oranının daha yüksek olduğunu göstermiştir [23,24]. Buna paralel olarak çalışmamızda eski grupta ameliyat oranı hayatta kalan gruba göre anlamlı derecede (p{=0.023) daha düşüktü.

Laktat, tümör hücrelerinde LDH tarafından yukarı doğru düzenlenir. Küçük hücreli akciğer karsinomunda yüksek LDH düzeyinin kötü prognostik faktör olduğu bilinmektedir. Yüksek LDH seviyeleri tümör kütlesi ve miktarı ile ilişkilendirilebilir. Bizim hastalarımızda LDH düzeyleri eski grupta yüksekti ve kötü prognoz sağlıyordu. Bu sonuçlar önceki raporlarla tutarlıdır [25].

Çalışmamızda tek değişkenli bir modelde sıralı RT, yorgunluk, LDH, evre, metastaz, karşı akciğer metastazı ve kemoterapinin sağkalım süresini tahmin etmede anlamlı etkinliği gözlendi (p=0.000, p{ {2}}.050, p=0.011, p=0.004, p=0.004, p=0.045, p=0. 009, sırasıyla). Çalışmamızda çok değişkenli bir modelde sağkalım süresini tahmin etmede sıralı RT, evre ve kemoterapinin anlamlı-bağımsız etkinliği gözlendi (p=0.015, p{=0.022, p{{19} }.049).

Kombine SCLC histolojisi nadirdir ve tüm SCLC vakalarının %10 ila %25'ini oluşturur. C-SCLC, araştırmalarda çok az ilgi gören bir tür karma karsinomdur. Ne tür bir karma histolojiye sahip olduğunuzu anlamak çok önemlidir çünkü hayatta kalma şansınızı değiştirebilir.

Küçük hücreli akciğer kanseri, tanı, tedavi ve takip açısından mikst tip küçük hücreli akciğer kanserine benzer şekilde tedavi edilir. Çalışmamızda da belirtildiği gibi yüksek TTF1 ve LDH düzeyleri, ileri evre ve metastaz varlığı gibi kötü prognostik belirteçlerdir. Hayatta kalma büyük ölçüde hastalığın evresine, radyasyona ve kemoterapiye bağlıdır. Klinik davranışı ve prognozu daha iyi anlamak için çok merkezli araştırmalara ihtiyaç vardır.

Çalışmamızın tek merkezli tasarım, retrospektif analiz ve küçük örneklem büyüklüğü gibi çeşitli sınırlamaları vardır. Ancak bu gözlemlerin daha büyük ölçekli araştırmalarla geliştirilmesi gerekmektedir.

Gelecekte yeni kemoterapötik ilaçların ve hedefe yönelik ajanların bu hasta grubunda yanıt oranları ve hayatta kalma üzerinde etkili olmasını bekliyoruz.

Referanslar

1. Jackman DM, Johnson BE. Küçük hücreli akciğer kanseri. Lancet 2005;366:1385-96.

2. Travis WD. Küçük hücreli karsinom ve bunun skuamöz hücreli karsinom ve diğer küçük hücreli olmayan karsinomlardan farklılaşması hakkında güncelleme. Mod Pathol 2012;25:S18–30.

3. Travis WD. Akciğer tümörlerinin 2015 WHO sınıflandırması. Patoloji 2014;35:s188.

4. Trawis WD, Brambilla E, Müler-Hermelink K, ve diğerleri. Akciğer tümörleri. İçinde: Dünya Sağlık Örgütü'nün tümörler, patoloji ve genetik sınıflandırmaları, akciğer, plevra, timus ve kalp tümörleri. Lyon: IARC; 2004.s. 9-124.

5. Luo J, Ni J, Zheng H. Kombine küçük hücreli karsinomlu 88 olgunun klinik analizi. Zhong Liu 2009;29:156–9.

6. Travis WD, Travis LB, Devesa SS. Akciğer kanseri. Kanser 1995;75:s191-202.

7. van Meerbeeck JP, Fennell DA, De Ruysscher DKM. Küçük hücreli akciğer kanseri. Lancet 2011;378:1741–55.

8. Travis WD, Brambilla E, Burke AP, ve diğerleri. Akciğer, plevra, timus ve kalp tümörlerinin WHO sınıflandırması. 4. Baskı. Cenevre: DSÖ; 2015.

9. Babakoohi S, Fu P, Yang M, ve diğerleri. Kombine SCLC klinik ve patolojik özellikleri. Clin Akciğer Kanseri 2013;14:113–9.

10. Luo Y, Hui Z, Yang L, ve diğerleri. [Kombine küçük hücreli akciğer kanseri olan 80 hastanın klinik analizi].[Çince Makale]. Zhongguo Fei Ai Za Zhi 2015;18:161–6.

11. Zhang C, Yang H, Zhao H, ve diğerleri. Cerrahi olarak rezeke edilen kombine küçük hücreli akciğer kanserinin klinik sonuçları: iki kurumsal deneyim. J Thorac Dis 2017;9:151–8.

12. Wallace AS, Arya M, Frazier SR, ve diğerleri. Kombine küçük hücreli akciğer karsinomu: kurumsal bir deneyim. Göğüs Kanseri 2014;5:57–62.

13. Lvu X, Sun LN, Zhan ZL, ve diğerleri. [Kombine küçük hücreli akciğer kanserinin klinikopatolojik özellikleri ve prognozu].[Çince Makale]. Zhongguo Zhong Liu Lin Chuang 2011;38:769–72.

14. Lantuejoul S, Fernandez-Cuesta L, Damiola F, ve diğerleri. Büyük hücreli nöroendokrin karsinom ve küçük hücreli akciğer karsinomunun potansiyel terapötik etkileri olan yeni moleküler sınıflandırması. Transl Akciğer Kanseri Res 2020;9:2233.

15. Fraire AE, Johnson EH, Yesner R, ve diğerleri. Küçük hücreli akciğer kanserinde histopatolojik alt tip ve evrenin prognostik önemi. Hum Pathol 1992;23:520–8.

16. Men Y, Hui Z, Liang J, ve diğerleri. Kombine küçük hücreli akciğer kanserinin nadir görülen bir hastalığının daha iyi anlaşılması: 114 vakanın klinik özellikleri ve prognostik faktörleri. Chin J Cancer Res 2016;28:486–94.

17. Goldstraw P. IASLC torasik onkolojide evreleme el kitabı. Editoryal Rx Press; 2009.

18. Fushimi H, Kikui M, Morino H, ve diğerleri. Küçük hücreli akciğer karsinomunda tedavi sonrası histolojik değişiklikler. Kanser 1996;77: 278-83.

19. Bradley JD, Dehdashti F, Mintun MA, ve diğerleri. Sınırlı evre küçük hücreli akciğer kanserinde pozitron emisyon tomografisi: Prospektif bir çalışma. J Clin Oncol 2004;22:3248-54.

20. Yan L, X Liu, YH Li, ve diğerleri. Küçük hücreli akciğer kanserinde delta benzeri protein 3'ün tiroid transkripsiyon faktörü-1 ile birleşiminin prognostik değeri. Oncol Lett 2019;18:2254-61.

21. Tatematsu A, Shimizu J, Murakami Y, ve diğerleri. Küçük hücreli akciğer kanserinde epidermal büyüme faktörü reseptör mutasyonları. Clin Cancer Res 2008;14:6092–6.

22. Cooper S, Spiro SG. Küçük hücreli akciğer kanseri. Tedavi incelemesi. Solunum Bilimi 2006;11:241-8.

23. Schreiber D, Rineer J, Weedon J, ve diğerleri. Sınırlı evre küçük hücreli akciğer kanserinde cerrahi kullanımıyla sağkalım sonuçları: rolü yeniden değerlendirilmeli mi? Kanser 2010;116:1350–7.

24. Varlotto JM, Recht A, Flickinger JC, ve diğerleri. Lobektomi, erken evre küçük hücreli akciğer kanserinde optimal sağkalımı sağlar: retrospektif bir analiz. J Torak Kardiyovasküler Cerrahi 2011;142:538–46.

25. Maestu I, Pastor M, Gomez-Codina J, ve diğerleri. Küçük hücreli akciğer kanserinde sağkalım için tedavi öncesi prognostik faktörler: yeni bir prognostik indeks ve bilinen üç prognostik indeksin 341 hasta üzerinde doğrulanması. Ann Oncol 1997;8:547-53.

【Daha fazla bilgi için:george.deng@wecistanche.com / WhatsApp:8613632399501】