Connexin 43: Diyabette Böbrek ve Gözün İkincil Komplikasyonlarında Enflamasyonun Tedavisine Yönelik Bir Hedef

Anahtar Kelimeler:diyabet; komplikasyonlar; diyabetik nefropati; diyabetik retinopati; konneksin 43; hemikanallar; hemikanal blokerleri; iltihaplanma; purinerjik; adenozin trifosfat

1. Giriş

Yetişkinlerin neredeyse %10'unu etkileyen diyabet, dünya çapında tahmini 463 milyon insanı etkileyen küresel bir sağlık sorunudur. Diyabet prevalansının 2045 yılına kadar 700 milyon kişiye ulaşması beklenirken [1], sağlık sistemimiz için en büyük tehdidi oluşturan şey, hastalığın tedavisi değil, ilişkili ikincil komplikasyonların yönetimidir [2].Hastalık komplikasyonlarıiçindediyabether ikisi de olarak kategorize edilebilirmakrovaskülerveyamikrovasküler, birincisi ile ilişkilikoroner arter hastalığı[3], periferik arter hastalığı [4] ve felç [5],mikrovasküler komplikasyonlarkatmaknefropati[6–8], retinopati [9,10] veYara iyileşmesinde bozulma[11,12]. Hastalığın ilerlemesinin erken evrelerinde yönetim, kan basıncının düzenlenmesine ve iyi glisemik kontrolün sürdürülmesine odaklanır [13]. Bununla birlikte, çoğu kişi için, eşlik eden hastalıkların (örn. hipertansiyon, obezite, kardiyovasküler hastalık) ve sağlık eşitsizliklerinin katkıda bulunduğu böbrek yetmezliği, görme kaybı veya dolaşım sorunları nedeniyle sağlığın bozulması kaçınılmazdır [14]. Bu durumlara yönelik kesin bir tedavinin bulunmaması durumunda acilen yeni tedavi yaklaşımlarına ihtiyaç duyulmaktadır.

YENİ BİTKİLERKRONİK İNFLAMASYON DİYABETLER

İçindediyabetSürekli hiperglisemi ve düşük dereceli sistemik inflamasyona yanıt olarak komplikasyonlar gelişir; bunlardan ikincisi tip 2 diyabette (T2DM) artar; burada obezite ile birleştiğinde artan yağ dokusu, önceden var olan inflamasyonu şiddetlendiren inflamatuar medyatörleri salgılar. [15–18]. Tip2 diyabetli hastalarda mikrovasküler komplikasyonlar arasında güçlü bir ilişki vardır ve diyabetik nefropati ile başvuran bireylerde, diyabetle ilişkili herhangi bir böbrek sorunu olmayan hastalarla karşılaştırıldığında sıklıkla daha yüksek retinopati insidansı görülür [19-22]. Benzer şekilde, diyabetik retinopati sergileyen bireylerde böbrek sorunlarının başlamasına daha duyarlı görünmektedir [23]. Bu bulgular, diyabete ikincil olarak doku fonksiyonunda ilerleyici bir kayba yol açan sistemik mikrovasküler hasar ve kronik inflamasyonu temsil eden 'ortak bir yol' olduğunu düşündürmektedir. Son zamanlarda yapılan retinopati ve nefropati çalışmaları, patofizyolojik koşullar altında konneksinler adı verilen küçük transmembran proteinlerinin ekspresyonunun ve/veya fonksiyonunun bloke edilmesinin, bu ve örneğin obezite gibi yaşla ilişkili diğer patolojilerde hastalığın ilerlemesini yönlendiren inflamatuar yanıtı önemli ölçüde azaltabileceğini kuvvetle ileri sürmektedir [24,25]. ], Alzheimer hastalığı [26,27] ve osteoartrit [28].

Konneksinler, Şekil 1'de vurgulanan, iki hücre arasında (boşluk bağlantıları) ve hücreler ile onların yakın çevreleri (hemikanallar) arasında küçük moleküllerin ve iyonların transferinde rol oynayan, zara bağlı proteinlerin bir ailesidir. Adlandırma, moleküler ağırlığa göre belirlenir [29] Connexin 43 (Cx43) insanlarda en çok bulunanıdır [30]. Bir hücre içi ve iki hücre dışı halka ile bir N ve C terminalinden oluşan [31], konnekson adı verilen heksamerik yapılar halinde oligomerize olurlar ve bir salgı yolu boyunca geçen kesecikler halinde plazma zarına iletilirler [32,33]. Komşu hücreler hizalandığında, konneksonlar sürekli bir aralık kavşağı oluşturacak şekilde kenetlenir ve hücrelerin aktivitelerini senkronize etmelerine izin veren hücre-hücre iletişimi için doğrudan bir yol oluşturur [34-36]. Boşluk kavşağı aktivitesi fizyolojik koşullar altında hücresel fonksiyonu sürdürürken, yarı kanallar olarak adlandırılan sabitlenmemiş bağlantılar tipik olarak oksidatif stres [37] ve inflamasyon [35,38] gibi patofizyolojik uyaranlarla bağlantılıdır. Yarı kanal fonksiyonunun düzensizliği, sağırlık [39], beyin iskemisi [40] ve kronik ağrı [41,42] gibi kronik hastalıklarla ilişkilidir. Hipergliseminin konneksin ekspresyonunun [43,44], boşluk kavşak iletişiminin [45] ve hemikanal aktivitesinin [46-48] düzenlenmesindeki rolü iyi belgelenmiştir [49] ve insan vücudunda eksprese edildiği bilinen 21 izoformdan Cx43 diyabetin birden fazla sekonder komplikasyonunun patogenezi ile güçlü bir şekilde bağlantılıdır [43,50-52]. Bu makalede, kronik inflamasyonda ve diyabetik nefropati ve retinopatinin mikrovasküler komplikasyonlarında Cx43 hemikanallarının rolünü gözden geçiriyoruz ve hemikanal blokerlerin hastalığı önlemedeki terapötik potansiyelini keşfetmeyi hedefliyoruz. J. Mol. Bilim. 2022, 23, x HAKEM DEĞERLENDİRMESİ İÇİN ilerleme.

Şekil 1. Sağlık ve diyabette hemichannel aktivitesindeki değişiklikleri vurgulayan şematik. Yaralanma sırasında boşluk bağlantıları parçalanır. Bu parçalanmış kanallar endositoza uğrar, konneksozom adı verilen çift membranlı bir yapı halinde birleşir ve daha sonra bozunma için lizozomlara taşınmadan önce endozom ayrımına uğrar [53]. Bu olaylara paralel olarak hemikanal aktivitesinde ve sayısında artış meydana gelir; bu durum, purinerjik sinyalleme yoluyla aşağı yönde inflamasyona ve fibrozise neden olan ATP de dahil olmak üzere moleküllerin salınımında artışa yol açar.

2. Diyabetin Mikrovasküler Komplikasyonlarında Enflamasyonun Hedeflenmesi

Diyabetin ve komplikasyonlarının patogenezinde etkili olan hedefe yönelik antiinflamatuar tedavi, diyabetin hem önlenmesi hem de tedavisi için önerilmiş ve kapsamlı bir şekilde incelenmiştir [54-56]. Diyabet [55], obezite [25] ve yaşa bağlı maküla dejenerasyonu [57] gibi yaşla ilişkili birçok durum boyunca hastalığın ilerlemesini desteklediği bilinen son zamanlarda dikkatler, aşağıdakiler gibi temel inflamatuar adayları bloke eden farmakolojik bileşiklerin tasarımına odaklanmıştır: nod benzeri reseptör protein 3 (NLRP3) inflamatuar (örn. MCC950) [58], hücre fenotipindeki değişiklikler (örn. senolitikler) [59] veya hücre fonksiyonu (örn. sodyum-glikoz ortak taşıyıcı-2 inhibitörleri: SGLT2i) [60–62].

NLRP3 inflamatuarı 'iltihabın huysuz yaşlı adamı' olarak adlandırılmıştır [63] ve ateroskleroz [64], Alzheimer hastalığı [27], inflamatuar bağırsak hastalığı [65] ve non-inflamatuar bağırsak hastalığı [65] gibi çeşitli inflamatuar durumlarla bağlantılıdır. -alkolik steatohepatit [66]. Farklı doku tiplerindeki bağışıklık ve epitelyal hücrelerde yukarı doğru düzenlenir; burada aktivasyon, proinflamatuar aracılar olan interlökin-1 (IL1) ve interlökin-18 (IL18) salgılanmasıyla sonuçlanır. Bunlar sırasıyla tümör nekroz faktörü-alfa (TNF ) ve interlökin{13}}'i (IL6) aktive eder; bunların her ikisi de yaş ve hastalıkla birlikte serum seviyelerinde artış sergiler ve diyabetin çoklu ikincil komplikasyonlarında inflamasyona/fibrozise aracılık eder [67-71 ] Kronik inflamatuar durumlar, inflamatuar yol tarafından güçlendirildiğinden ve sürdürüldüğünden, NLRP3 inflamatuarının (örn., MCC950) doğrudan bloke edilmesinin, yaşla ilişkili birçok hastalıkta inflamasyonu hafifletmesi şaşırtıcı değildir [60,68,72].

Bu cesaret verici gözlemlere rağmen, doğuştan gelen bağışıklık tepkisinin karmaşık bir parçasının genel olarak bloke edilmesi endişeyle karşılandı. Hem hasarla ilişkili moleküler modeller (DAMP'ler) hem de patojenle ilişkili moleküler modeller (PAMP'ler) tarafından aktive edilen NLRP3 inflamatuar, hem steril hem de steril olmayan inflamasyona aracılık eder [73]. Sonuç olarak, NLRP3 inflamatuarının inhibisyonu, endojen zararlı uyaranların neden olduğu steril inflamasyona karşı koruma sağlayabilirken, bu durum, PAMP ile ilişkili mikrobiyal enfeksiyonun bir yanıt ortaya çıkaramadığı durumlarda bireyleri yaralanmaya karşı duyarlı hale getirebilir [74,75]. Bununla birlikte, NLRP3'ün 80'den fazla farklı yaralanma modelinde enflamasyonun temel bir aracısı olarak tanımlanmasıyla birlikte [76-80], Inzomelid (NCT04015076), IFM{{ gibi çeşitli bileşiklerin klinik deneylere girmesi şaşırtıcı değildir. 12}} (DFV890) (NCT04382053) ve Dapansutrile (OLT1177) (NCT04540120) [81]. Buna rağmen, NLRP3'ü başarılı bir şekilde hedef alan bir ilaç henüz birincil son noktasına ulaşmamıştır; bu gözlem, onun yapısı ve potansiyel bağlanma bölgeleri hakkındaki bilgi eksikliğimizle daha da güçlenmiştir [82]. Sonuç olarak, IL1 ve TNF gibi alt aracıları hedef alan müdahaleler oldukça ilgi görmüştür. Canakinumab (ACZ885, Ilaris), IL1 reseptör bağlanmasını seçici olarak inhibe eden ve Canakinumab Antiinflamatuar Tromboz Sonuç Çalışmasında (CANTOS) pozitif birincil sonuçlar ortaya koyan rekombinant bir insan monoklonal antikorudur [83]. Daha sonra juvenil artrit de dahil olmak üzere nadir inflamatuar durumların tedavisi için lisans aldı [84]. Bununla birlikte, diyabetik retinopati (NCT01589029), Tip I Diabetes Mellitus (T1DM) (NCT00947427, [85]) ve aterosklerozda (NCT00900146, [86]) inflamasyonun tedavisindeki etkinliği hayal kırıklığı yarattı; bu etki potansiyel olarak bağlantılıdır enfeksiyon oranlarının ve sepsisin artmasına neden olur [87]. TNF'yi hedeflemeye yönelik benzer çabalar arasında, TNF'ye verilen fizyolojik tepkiyi baskılayan reseptör füzyon proteinleri (etanersept) [88] veya monoklonal antikorlar (golimumab, infliksimab, adalimumab ve certolizumab pegol) içeren bileşikler yer alır; bunların tümü karışık başarılar elde etmiştir. [89].

(a) Steril enflamasyonu başarılı bir şekilde hedef alan ve (b) bunu ciddi yan etkilerin yokluğunda gerçekleştiren yeni müdahaleler geliştirme arayışımızda öğrenecek çok şey olduğu açık olsa da, SGLT2 inhibitörlerinin yakın zamanda FDA tarafından onaylanması belki de en önemli adım olmuştur. nefropatisi [90] ve kardiyovasküler hastalığı [91] olan hastalarda sonuçların yönetilmesi ve iyileştirilmesinde ilerleme kaydedilmesi. SGLT2i, sodyum glikozun birlikte taşınmasını bloke ederek ve kan glikoz seviyelerini azaltarak, T2DM ve diyabetik nefropatili hastalarda böbrek ve kardiyovasküler sonuçların iyileştiğini göstermektedir [92-94]. İlk korumanın glomerüler hiperfiltrasyondaki bir azalmadan kaynaklandığı düşünülürken, çeşitli çalışmalar SGLT2i'nin inflamasyon ve fibrozisin baskılanması yoluyla koruma sağladığını göstermektedir, ancak yaygın mekanizmalar tam olarak aydınlatılmayı beklemektedir [95-97]. Bununla birlikte, T1DM'nin aksine T2DM'li bireyleri hedef alan reçete ve ketoasidoz [98], amputasyon riskinin artması [99] ve genitoüriner sistem enfeksiyonunun artması [100] gibi potansiyel yan etkiler göz önüne alındığında, SGLT2i herkese uyacak tek kalıp değildir. . Alternatif bir yaklaşım olarak Cx43 hemikanal blokerleri, Gap19 [101] ve Tonabersat'ı [102,103] içeren bir ilaç sınıfıdır. ATP de dahil olmak üzere çok sayıda DAMP'ın salınmasını önlemek için hemikanallara bağlanır ve onları kapatırlar (bu peptitlerin nasıl çalıştığına dair daha ayrıntılı bir inceleme için okuyucuyu bu özel sayıda yayınlanan King ve arkadaşlarına yönlendiriyoruz) [104]. DAMP'lerin varlığında, NLRP3 kompleksi aktive edilir ve hem immün hücrelere hem de yerleşik fibroblastlara sızan lokal parakrin aracılı sinyalleme yoluyla uyarıp aktive ederek uygunsuz bir inflamatuar yanıt ortaya çıkarır [50,78,105,106]. Tek başına bu temelde, connexin hemichannel blokerlerinin neden hastalıkta steril inflamasyonun inhibisyonunda etkili bir terapötik strateji olarak giderek daha fazla desteklendiğini anlamak zor değildir.