Böbrek Hastalığında Endotelin Reseptör Antagonistleri

Soyut:Hiperglisemi, hipertansiyon, asidoz ve insülin veya proinflamatuar sitokinlerin varlığına bağlı böbrek hastalığında endotelinin (ET) arttığı bulunmuştur. Bu bağlamda ET, endotelin reseptörü tip A (ET) aracılığıylaA) aktivasyonu, afferent arteriyollerde sürekli vazokonstriksiyona neden olur ve bu da hiperfiltrasyon, podosit hasarı, proteinüri ve sonunda GFR düşüşü gibi zararlı etkiler yaratır. Bu nedenle endotelin reseptör antagonistleri (ERA'lar), proteinüriyi azaltmak ve böbrek hastalığının ilerlemesini yavaşlatmak için terapötik bir strateji olarak önerilmiştir. Klinik öncesi ve klinik kanıtlar, ERA uygulamasının böbrek fibrozisini, inflamasyonu ve proteinüriyi azalttığını ortaya koymuştur. Şu anda birçok ERA'nın böbrek hastalığını tedavi etmedeki etkinliği randomize kontrollü çalışmalarda test edilmektedir; ancak bunlardan avosentan ve atrasentan gibi bazıları, kullanımlarına bağlı olumsuz etkiler nedeniyle ticarileştirilememiştir. Bu nedenle ERA'ların koruyucu özelliklerinden yararlanmak için ET kullanımıA reseptöre spesifik antagonistlerin kullanılması ve/veya bunların sodyum-glikoz ortak taşıyıcı 2 inhibitörleri (SGLT2i) ile birleştirilmesinin, ERA'larla ilişkili ana zararlı etki olan ödemleri önlemek için önerilmiştir. Böbrek hastalığının tedavisinde ikili bir anjiyotensin-II tip 1/endotelin reseptör blokerinin (spartan) kullanımı da değerlendirilmektedir. Burada geliştirilen ana ERA'ları ve bunların böbrek koruyucu etkilerine ilişkin klinik öncesi ve klinik kanıtları inceledik. Ek olarak, ERA'ları böbrek hastalığı tedavisine entegre etmek için önerilen yeni stratejilere genel bir bakış sunduk.

Anahtar Kelimeler: endotelin; endotelin reseptör antagonistleri (ERA'lar); atrasentan; Spartalı; böbrek hastalığı

1. Giriş: Endotelin Sistemi

Endotelin (ET), organizmanın başlıca vazokonstriktörü olarak tanımlanan bir 21-aminoasit polipeptididir. Esas olarak endotelyal hücreler tarafından üretilir, fakat aynı zamanda epitelyal ve mezangial hücreler gibi renal sistem hücreleri tarafından da üretilir. Hickey ve ark. 1985 yılında endotel tarafından üretilen kılcal damarların daralmasına neden olabilen bir molekülün varlığını ilk kez tanımlayanlar olmuştur ancak ET'nin tanımlanması 1988 yılına kadar gerçekleşmemiştir [2,3]. ET polipeptidi üç izoformda mevcuttur: ET-1, ET-2 ve ET-3; ET-1 en büyük vazokonstriktördür ve proteinde bulunan tek izoformdur. böbrekteki seviye [4]. ET-2 ve ET-3, N-terminal ucunun sırasıyla iki ve beş kalıntısı açısından ET-1'den farklıdır (Tablo 1), bu da reseptör bağlanma afinitesindeki farklılıkları belirler [ 5]. Üstelik ET-1 esas olarak endotel hücreleri tarafından salınırken, bağırsak ve böbrek ET-2 üretir ve sinir dokusu ET-3'yi salgılar; üç izoform parakrin veya otokrin tarzda hareket edebilir [5].

Tablo 1. ET1, ET2 ve ET3 amino asit dizileri. ET, organizmada üç farklı izoformda bulunan bir 21-amino asit peptididir: ET-1, ET-2 ve ET-3 [5]; aralarındaki amino asit sekansı farklılıkları kalın harflerle gösterilmiştir.

ET'nin etkisi, iki membran G-proteinine bağlı reseptör aracılığıyla kanalize edilir: Endotelin reseptörü A (ETA) ve B (ETB). ETA vasküler düz kas hücrelerinde lokalizedir ve amino asit sekanslarındaki farklılıklar nedeniyle ET-1 ve ET-2 için ET-3'ye göre daha fazla bağlanma afinitesi sunar (Tablo 1). ETA aktivasyonu güçlü bir vazokonstriktör tepkisine neden olur ve hücre çoğalmasını ve hücre dışı matrisin birikmesini teşvik eder. ETB vasküler düz kas hücrelerinde ve endotel hücrelerinde bulunur. Üç ET izoformu, ETB reseptörü için aynı afiniteyi sunar ve aktivasyonu, çeşitli vazodilatör moleküllerin salınmasının yanı sıra antiproliferatif ve antifibrotik etkiler üretir [6]. Bazı uzmanlar, sırasıyla endotel hücrelerinde bulunan reseptörleri ve düz kas hücrelerinde bulunan reseptörleri ayırt etmek için ETB'yi ETB1 ve ETB2'ye bölerek ET reseptörlerinin genişletilmiş bir sınıflandırmasını önermişlerdir. Bununla birlikte, bu iki hücre tipi tarafından ifade edilen reseptörler arasında bir fark olduğunu gösteren hiçbir farmakolojik kanıt yoktur [7]. ET-1'nin ETA'ya bağlanması, G-proteinlerinin ve fosfolipaz C'nin (PLC) birleşmesine neden olarak inositol trifosfat (IP3) ve diaçilgliserol (DAG) oluşumuna yol açar. Daha sonra IP3, depolanmış Ca2+ salınımını uyarmak için spesifik endoplazmik retikulum reseptörlerini aktive ederek hücre içi Ca2+'da hızlı bir artışa neden olur, bu da hücre kasılmasına ve ardından vazokonstriksiyona izin verir. ETA reseptörleri yoluyla ET-1 aktivitesi aynı zamanda hücre büyümesi veya mitogenez gibi diğer fizyolojik etkileri gerçekleştirmek için fosfolipaz D (PLD) veya mitojenle aktifleştirilen protein kinaz (MAPK) yolu gibi diğer sinyal yollarını da içerir [5] . Aksine, ETB reseptörleri vazodilatör etkilerini nitrik oksit sentaz (NOS) sisteminin aktivasyonu ve vazodilatörlerin nitrik oksit (NO) olarak salınması yoluyla üretirler [8,9].

Böbrekte ET'nin kan akışında, glomerüler filtrasyonun düzenlenmesinde ve su-sodyum ve asit-baz dengesinde önemli bir rolü vardır. ETA ve ETB, glomerüler podositlerde, mesangial hücrelerde ve afferent ve efferent arteriollerde eksprese edilir. Tübüler bölmeyle ilgili olarak, ETB renal tübülün tüm bölgelerinde eksprese edilirken, ETA proksimal tübülde ve inen Henle kulpunda çok az eksprese edilir [10]. Fizyolojik koşullarda, ETA yoluyla ET-1, afferent arteriyolde vazokonstriksiyon oluşturarak kan akışını ve dolayısıyla glomerüler filtrasyon hızını (GFR) azaltır. Aksine, ETB'nin aktivasyonu vazodilatasyona, antiproliferatif etkilere ve ET-1 depurasyonuna neden olur [8,9]. Diyabet veya hipertansiyon gibi patolojik durumlarda, hiperglisemi, asidoz ve insülin, anjiyotensin II ve proinflamatuar sitokinlerin varlığı nedeniyle ET-1 konsantrasyonu artar ve bu da sürekli vazokonstriksiyona neden olur. Bu, hiperfiltrasyon (esas olarak erken diyabetik nefropatide veya yeni başlayan obezite ile ilişkili böbrek hastalığında [11-13]) veya podosit hasarı ve sonunda proteinüri ve GFR'de düşüş (Şekil 1) [14] gibi zararlı etkilere katkıda bulunabilir.

Endotelin reseptör antagonistleri (ERA), proteinüriyi azaltmak ve GFR düşüşünün ilerlemesini geciktirmek için terapötik bir strateji olarak öne sürülmektedir [14]. Son yıllarda böbrek hastalığında ERA'ların kullanımıyla umut verici sonuçlar elde edilmiştir. Bu derlemenin amacı, güncellenmiş deneysel çalışmalardan ve randomize klinik çalışmalardan elde edilen sonuçlara özel olarak odaklanarak ana ERA'lara ve bu ilaçların böbreği koruduğu mekanizmalara genel bir bakış sağlamaktır. Ek olarak, böbrek hastalığının önlenmesi için ERA'ların tanıtılmasına yönelik ana yeni yaklaşımlara genel bir bakış sunuyoruz.

Şekil 1. Endotelin sisteminin şeması. ET-1, ETA ve ETB'ye bağlanarak böbrekte zıt etkiler yaratarak etki eder. ETA aktivasyonunun neden olduğu etkiler kırmızıyla, ETB aktivasyonunun etkileri ise maviyle gösterilmiştir. Patolojik durumlarda hiperglisemi, asidoz ve insülin, anjiyotensin II ve proinflamatuar sitokinlerin varlığı ET-1 konsantrasyonunun artmasına neden olur, bu da böbrek fonksiyonu üzerinde vazokonstriksiyon ve endotel hasarı, inflamasyon, fibrozis, podosit gibi zararlı etkiler yaratır. hasar veya albüminüri.

2. Yöntemler

Deneysel ve insan böbrek hastalığında endotelin sistemi ve endotelin reseptör antagonistleri ile ilgili yayınları bulmak için Kasım-Aralık 2022'de PubMed, Scopus ve Google Akademik'te aşağıdaki arama terimlerini (tek başına veya birleşik) kullanarak arama yaptık: "endotelin veya ET", "endotelin reseptör antagonistleri veya ERA", "endotelin reseptörü A veya ETA", "endotelin reseptörü B veya ETB", "böbrek", "böbrek hastalığı", "kronik böbrek hastalığı", "böbrek hasarı", "deneysel modeller", " fareler", "sıçan", "podositler", "rastgele klinik çalışmalar". Bulunan raporları eleştirel bir şekilde inceledik ve inceleme metnini oluşturmak için ilgili çalışmaları seçtik. "5. ERA'ların böbrek hasarı üzerindeki koruyucu etkilerine dair klinik öncesi deneysel kanıtlar" ve "6. Böbrek hastalığının ilerlemesinin önlenmesi için ERA'ların kullanıldığı randomize kontrollü çalışmalar (RKÇ'ler)" bölümleri için esas olarak son beş yılda yayınlanan çalışmalara odaklandık. konuyla ilgili önceki incelemelerle örtüşmek. Literatür tarama stratejisinin tamamı talep üzerine yazarlardan temin edilebilir. Ayrıca, ilgili Ulusal Klinik Araştırma (NCT) numarasını kullanarak başlattığımız yayınlanmamış devam eden klinik araştırmalarla ilgili bilgi almak için Kasım-Aralık 2022 döneminde https://clinicaltrials.gov adresine başvurduk.

3. Endotelin Reseptör Antagonistleri

Endotelin reseptör antagonistleri (ERA'lar), endotelin reseptörlerini bloke ederek endotelin etkisini önleyen ilaçlardır. ETA veya ETB'ye bağlanma afinitelerine göre ayırt edilebilen farklı ERA türleri mevcuttur. Bazı durumlarda bu antagonistler seçicilik göstermezler ve her iki reseptörle de etkileşime girebilirler. Her bir reseptör alt tipi için bir ERA'nın seçiciliği, her bir bileşiğin hem reseptörlere, ETA'ya hem de ETB'ye denge ayrışma sabitinin hesaplanmasına izin veren [125I]-ET-1'ye karşı bir rekabetli bağlanma tahlili ile belirlenir. Bir seçicilik eşiği oluşturmak için 2006 yılında Maguire ve Davenport ve ark. [15], bir ERA'nın, bir veya diğer reseptör için seçici kabul edilebilmesi için ETA veya ETB'ye yönelik 100- kattan daha fazla seçicilik sunması gerektiğini öne sürdü. Seçiciliği 100- kattan az olanların, seçici olmayan veya karışık antagonistler olarak sınıflandırılması gerekir [15]. Ana ERA'lar Tablo 2'de özetlenmiştir.

Burada açıklanan antagonistlerin çoğunluğu halen devam eden klinik araştırmalarda araştırılmaktadır, diğerleri ise etkinlik eksikliği veya kullanımlarıyla ilgili olarak hastaların güvenliğini tehlikeye atan olumsuz olayların varlığı nedeniyle klinik uygulamada kullanılmamaktadır. Bu nedenle, açık yararlı etkileri olan bu bileşiklerden yararlanmak için (Tablo 2), incelenmekte olan terapötik yaklaşımlar, ERA'ların sodyum-glikoz kotransporter 2 inhibitörleri (SGLT2i) gibi diğer nefroprotektif ilaçlarla kombinasyonu ve sparsentan gibi ikili ilaçların kullanımıdır. Bu aynı zamanda anjiyotensin-II tip 1 ve endotelin reseptörlerini bloke eder.

3.1. ETA-Seçici Reseptör Antagonistleri

Patolojik durumlarda ET-1'nin ETA'ya bağlanması vazokonstriksiyona, inflamasyona, hücresel hasara, fibroza ve son olarak proteinüri ve böbrek fonksiyon kaybına yol açabilir [31]. Bu etkileri ortadan kaldırmak için potansiyel terapötik ajanlar olarak çeşitli seçici ETA reseptör antagonistleri geliştirilmiştir. Bunlardan bazıları şu anda pulmoner arteriyel hipertansiyonu tedavi etmek için kullanılıyor (ambrisentan ve masitentan), bu arada diğerleri hala devam eden randomize klinik çalışmalarla inceleniyor. Bugüne kadar, kanıtlanmış böbrek koruyucu etkilerine rağmen ETA seçici reseptör antagonistlerinin hiçbiri böbrek hastalığını tedavi etmek için onaylanmamıştır (Tablo 2).

BQ-123, Strep tomyces misakiensis fermantasyon ürünlerinden türetilen ilk ETA seçici antagonist peptidiydi. Molekülün glomerüler geçirgenliği azalttığı hayvanlarda ve insanlarda yapılan araştırmalarda kullanılmıştır [20]. Darusentan (LU 135252), 170:1 ETA:ETB [32] bağıl seçicilik oranına sahip, ETA reseptörüne karşı yüksek afinitesi olan [17] seçici bir endotelin reseptör antagonistidir. İnsan rekombinant ETA reseptörleri kütüphanesinin taranmasında bulunan iki başlangıç ​​öncü yapısının (LU 110896 ve LU 110897) optimizasyonundan türetilmiştir [33]. Darusentan, erken klinik çalışmalarda dirençli hipertansiyon hastalarında kan basıncının düşmesine neden olacağı konusunda umut vericiydi ancak ne yazık ki faz III klinik çalışmalarda etkililiğe ulaşamadı [32]. ETA seçici antagonistlerin diğer örnekleri sitaksentan, ambrisentan, avosentan, atrasentan, masitentan ve zibotentandır (Tablo 2). Şu anda, sitaksentan, ambrisentan ve masitentan pulmoner arteriyel hipertansiyonu tedavi etmek için onaylanmıştır [21,34,35], avosentan, atrasentan ve zibotentan ise böbrek hastalığında terapötik ajanlar olarak önerilmiştir [19,24,36]. Macitentan, ETA'ya yüksek afinitesi olan ve 2013 yılında onaylanmasından bu yana pulmoner arteriyel hipertansiyonda kullanılan bir sülfamiddir [37,38]. Bosentan'ın yapısal temelini takip ederek geliştirildiği için yeni nesil antagonistlere aittir [20], ancak uzun süreli reseptör bağlama kapasitesi ve daha iyi farmakodinamik ve farmakokinetik gibi gelişmelere sahiptir [37,38]. İn vivo olarak masitentan, sitokrom P450 3A4 (CYP3A4) tarafından aprositentan (seçici olmayan bir ERA, aşağıya bakınız) adı verilen aktif bir metabolite metabolize edilir [26]. Avosentan, ETA için ETB reseptörlerine göre ~500- kat seçicilik sunan seçici bir ETA inhibitörüdür [39]. Diyabetik nefropatinin tedavisi için geliştirilmiştir. Wenzel ve ark. 2009'da [23], RAS blokerleriyle standart bakım antihipertansif tedavisine avosentanın eklenmesinin, diyabetik nefropati hastalarında ek antiproteinürik etkiler ürettiğini gösterdi. Ancak, avosentan ile uzun süreli tedaviyi test eden ikinci bir çalışma, güvenlik endişeleri nedeniyle zamanından önce durduruldu [36]. Atrasentan, 1200:1 seçici ETA:ETB blokaj oranına [40] ve ETA için 1800- kat seçiciliğe [39] sahip, oral seçici bir ETA inhibitörüdür. Diyabet ve kronik böbrek hastalığı olan hastalarda atrasentan, böbrek olayları ve albüminüri riskini azaltır [19,22,41]. Şu anda, proteinürik glomerüler hastalıkları olan hastalarda atrasentanın etkinliğini ve güvenliğini değerlendirmek için devam eden bir faz 2 klinik araştırmada incelenmektedir (AFFINITY: Proteinürik Glomerüler Hastalıkları Olan Hastalarda Atrasen tan — NCT04573920). Son olarak zibotentan, bu spesifik reseptöre güçlü bir afinite gösteren seçici bir ETA antagonistidir [42]. Yakın zamanda yapılan bir klinik çalışmada, zibotentan'ın sistemik sklerozla ilişkili kronik böbrek hastalığının tedavisinde faydalı olabileceği gösterilmiştir çünkü tahmini GFR'nin iyileştirilmesinde ve tedavi sırasında artmış endotelin serum seviyelerinin yokluğunda etkilidir [24].

3.2. ETB-Seçici Reseptör Antagonistleri

Birkaç ETB seçici antagonist geliştirilmiştir. Bu, endotelinin ETB'ye bağlandığında vazodilatasyon gibi yararlı etkileri tetiklemesiyle açıklanabilir; dolayısıyla ETB'nin etkisinin engellenmesi uygun bir terapötik strateji olmayabilir. Ek olarak, ETB seçici antagonistler genellikle ETA seçici agonistlerden daha az etkilidir [20]. Ancak ETB'yi bloke etmek için bazı küçük moleküller geliştirilmiştir, örneğin peptit olmayan RO468443 2000-kat ETB seçiciliği [43] ve A192621 [20] sergiler. Yine de en önemli ETB seçici antagonist, ilk kez Ishikawa ve arkadaşları tarafından tanımlanan BQ-788'dur. 1994'te. BQ-788, ETA seçici bir ERA olan BQ-123 ile kombinasyon halinde incelenmiştir ve albümine karşı glomerüler geçirgenliğin azalmasına neden olur ancak BQ{{16'nun etkisini artırmaz. }} monoterapide [39]. Kanserde, BQ-788 hücre büyümesini inhibe eder ve hem in vivo hem de in vitro olarak melanom hücrelerinin ölümünü indükler [26].

3.3. Seçici Olmayan Endotelin Reseptör Antagonistleri

Bazı ERA'lar ETA veya ETB reseptörleriyle etkileşime girebilir. Seçici olmayan ERA'lardan bazıları bosentan, tezosentan ve aprositentandır. Bosentan, hem ETA hem de ETB reseptörlerine afinitesi olan, ancak ETA'ya karşı afinitesi çok az yüksek olan (ETA:ETB 20:1) [22,35,40] peptit olmayan bir ikili endotelin reseptör antagonistidir. Günümüzde pulmoner arteriyel hipertansiyonun tedavisinde [34] ve pediatrik idiyopatik pulmoner hipertansiyonda [22] kullanılmaktadır. Bosentan damar direncini azaltarak kalp atış hızını bozmadan kalp debisinin artmasına neden olur. Aynı zamanda endotel hücre proliferasyonunun inhibisyonunda da rol oynar [25]. Tezosentan, 30:1 ETA:ETB seçicilik oranına sahip ikili endotelin reseptör antagonistidir [44]. Kalp yetmezliğinin tedavisi için geliştirilmiştir ve klinik öncesi çalışmalar bosentanın sıçanlarda hemodinamikleri ve böbrek fonksiyonlarını iyileştirdiğini ancak dispneyi iyileştirmediğini veya kardiyovasküler olay riskini azaltmadığını göstermiştir [26]. Aprociten tan (ACT-132577), 1:16 seçici oranına sahip ikili bir ETA/ETB inhibitörüdür [45-47]. Sülfonamid sınıfı moleküllere aittir ve masitentandan oksidatif depropilasyon yoluyla elde edilir [45-47]. 2022 yılında tamamlanan PRECISION klinik çalışmasında aprositentan, dirençli hipertansiyonu olan hastalarda kan basıncını düşürmüştür [27].

3.4. Diğer Endotelin Reseptör Antagonistleri Türleri

Spartan (BMS-346567), ETA'ya yüksek afinite (~1000-kat) sunan ikili bir endotelin reseptörü/anjiyotensin-II tip 1 reseptör antagonistidir (DEARA). Hem bir anjiyotensin II tip 1 reseptör antagonisti olan irbesartanın hem de bir endotelin reseptör antagonisti olan bifenil sülfonamidin yapısal elemanlarının birleştirilmesiyle oluşturulmuştur. Bu nedenle sparsentanın aynı anda RAS ve endotelin sistemini bloke etmesi, ek böbrek koruyucu etkiler göstermesinin beklenmesine neden olur. Sparsentan hipertansif hastalarda kan basıncını azaltır [28]. Spartanın antiproteinürik ve olası nefroprotektif etkileri şu anda devam eden faz 3 klinik çalışmalarda fokal segmental glomerüloskleroz (DUPLEX çalışması) [29] ve IgA Nefropatisi (PROTECT çalışması; NCT03762850) hastalarında araştırılmaktadır.

Wecistanche Destek Hizmeti-Çin'deki en büyük cistanche ihracatçısı:

E-posta:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Tel:+86 15292862950

Mağaza:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop