Diyabetik Böbrek Hastalığı ve Ötesi İçin Böbrek Korumasında Endotelin Reseptör Antagonistleri? Ⅱ

4|ENDOTTELİN RESEPTÖR ANTAGONİSTLERİNİN FARMAKOLOJİSİ

Tablo 1'de şu anda klinik kullanım için mevcut olan seçici ETA reseptörü ERA'ları ve seçici olmayan ETA/ETB reseptörü ERA'ları listelenmektedir.48-68 Her iki ERA sınıfının da yarı ömürleri ve başlangıç ​​zamanları farklılık gösterse de, oral biyoyararlanımlarına ilişkin veriler sınırlıdır. Çoğu, CYP'den bağımsız metabolizmaya uğrayan aprositentan (seçici olmayan ERA) dışında sitokrom P450 (CYP) 3A4 ve/veya 2C9 tarafından metabolize edilir. Genel olarak, endotelin reseptörüne yönelik seçicilikleri dışında, iki ERA sınıfı, farmakokinetikleri veya güvenlik profilleri açısından önemli ölçüde farklılık göstermez. Klinik öncesi veriler de şunu gösteriyor:böbrek korumasıERA'lardan kaynaklanan etki çoğunlukla ETA reseptörü inhibisyonu aracılığıyla gerçekleşir ve buna göre ERA'ların böbrek son noktaları üzerindeki etkisini bildiren çoğu RCT, ETA reseptörü inhibitörlerini değerlendirmiştir (Tablo 2).11,12,69,70

ŞEKİL 2 Toplama kanalları üzerindeki ET-1'nin eylemleriyle sodyum ve su homeostazisinin düzenlenmesi. ET-1-aracılı ETB reseptörü aktivasyonu, kortikal toplama kanalında sodyumun yeniden emilimini engelleyerek ve medüller toplama kanalında suyun yeniden emilimini engelleyerek natriüreze neden olur. Kortikal toplama kanalı (üstteki şekil): ET- 1-aracılı ETB reseptör aktivasyonu aşağıdakilere yol açar: (1) epitelyal sodyum kanalı (ENaC) işleyiş aktivitesinin (nitrik oksit ve MAPK'ye bağlı yollar) inhibisyonuna, (2) ENaC endositozunu teşvik eder. Medüller toplama kanalı (alttaki şekil): ET-1-aracılı ETB reseptör aktivasyonu, (1) vazopressin aktivitesinin inhibisyonuna ve (2) akuaporin-2 (AQP2) aracılı su yeniden emiliminin inhibisyonuna yol açar. Bu nedenle seçici olmayan ERA'lar (özellikle ETB antagonizmasının inhibisyonu), sodyum tutulmasına ve su emilimine yol açabilir.31 Biorender ile oluşturulmuştur. com. AC, adenilil siklaz; 1Pix, beta 1 Pix; DAG, diaçilgliserol; ENaC, epitelyal sodyum kanalı; IP3, inositol trisfosfat; MAPK, mitojenle aktifleşen protein kinaz; PKA, protein kinaz A; PKC, protein kinaz C; PLC, fosfolipaz C.

BÖBREK HASTALIĞI TEDAVİSİNE YÖNELİK CISTANCHE'İ ALMAK İÇİN TIKLAYIN

5|BÖBREK SONUÇLARI HAKKINDA RAPORLAMA YAPILAN ENDOTELİN RESEPTÖR ANTAGONİSTLERİNE İLİŞKİN GÜNCEL ÇALIŞMALAR

ERA'ların serum kreatinin düzeyinin iki katına çıkması veya böbrek sonlanım noktaları üzerindeki etkisini bildiren, çalışma süresi en az 12 hafta olan tüm RCT'leri inceledik.böbrek yetmezliğiveya değişiklikler gibi yedek uç noktalarBöbrek fonksiyonuveya albüminüri. ERA'ları plaseboyla karşılaştıran dört DKD araştırmasını, iki kardiyovasküler hastalık araştırmasını ve bir dirençli hipertansiyon araştırmasını dahil ettik.11,12,69-73 Toplam 7606 katılımcı dahil edildi (%73'ü DKD). Ortanca yaş 61,8 yıl ve ortanca takip süresi 16 haftaydı (çeyrekler arası aralık 38). (Tablo 2). Diyabet ve Nefropatili Bireylerde Atrasentan ile Rezidüel Albüminürinin Azaltılması (RADAR) çalışması, seçici ETA reseptör inhibitörü atrasentanın, bir eGFR olan T2DM'ye bağlı KBH'li 211 katılımcıda 12 hafta boyunca albüminüri üzerindeki etkisini değerlendiren çok merkezli, çift kör bir RKÇ idi. RAAS blokajına rağmen 30–75 ml/dak/1,73 m2 ve idrar albümin/kreatinin oranı (UACR) 300–3500 mg/g.69 Serum Kreatinin Düzeyinin İkiye Katlanması Zamanında Avosentan, Son Dönem Böbrek Hastalığı veya Ölüm Tip 2 Diabetes Mellitus ve Diyabetik Nefropatili Hastalar (ASCEND) çalışması, seçici ETA reseptör inhibitörü avosentanı serum kreatinin düzeyinin iki katına çıkmasının bileşik sonucu açısından değerlendirdi,böbrek yetmezliğiveya T2DM nedeniyle KBH'li 1402 katılımcıda ölüm, serum kreatinin düzeyi 106–265 μmol/l ve UACR RAAS blokajına rağmen 309 mg/g'den büyük veya eşit.12 SONAR deneyinde, 6-haftalık bir zenginleştirmenin ardından RAAS blokajına rağmen eGFR 25-75 ml/dak/1,73 m2 arasında olan ve UACR 300-5000 mg/g olan T2DM'ye bağlı KBH'li 5117 katılımcının tamamının atrasentan aldığı dönem, 2648 yanıt veren (%30'a eşit veya daha fazla azalma olarak tanımlanır) UACR'de anlamlı sıvı tutulumu yok ve serum kreatinin düzeyinde 44 µmol/l'den az veya buna eşit ve başlangıca göre %20'ye eşit veya daha az artış) ve yanıt vermeyen 1020 kişi atrasentan veya plaseboya randomize edildi.11 Endotelin Antagonisti Bosentan ve Olayların Düşürülmesi (ENABLE) çalışmasında New York Kalp Derneği sınıf III ve IV kalp yetmezliği olan ve ejeksiyon fraksiyonu azalmış 1613 diyabetik veya diyabetik olmayan katılımcıda seçici olmayan ETA/ETB reseptör inhibitörü bosentan değerlendirildi.70 Reriani ve ark.71 koroner arter hastalığı olan 47 katılımcıda 6 ay boyunca atrasentanın veya plasebonun koroner arter kan akışı üzerindeki etkisini değerlendirdi. Weber ve ark.72 dirençli hipertansiyonu olan 379 katılımcıda seçici ETA reseptör inhibitörü atrasentanın kan basıncı üzerindeki etkisini 14 hafta boyunca araştırmışlardır. Son olarak Wenzel ve ark.73 diyabetik nefropatili 286 katılımcıda 12 hafta boyunca avosentanın albüminüri üzerindeki etkisini bildirmiştir.korunmuş böbrek fonksiyonuve RAAS blokajına rağmen makroalbüminüri.

6|ENDOTTELİN RESEPTÖR ANTAGONİSTLERİ TARAFINDAN BÖBREĞİN KORUNDUĞUNUN KANITI

6.1|ERA'ların albüminüri üzerine etkisi

RADAR, ASCEND, SONAR, Weber ve diğerleri ve Wenzel ve diğerleri içinde atrasentan veya avosentan kullanan seçici ERA'lar. çalışmalar albüminüriyi plaseboya kıyasla 12 haftadan 2,2 yıla kadar %34-58 oranında önemli ölçüde azalttı (Şekil 3).11,12,69,72,73

6.2|ERA'nın böbrek fonksiyonu üzerindeki etkisi (eGFR veya kreatinin klirensi)

RADAR'da Weber ve ark. ve Wenzel ve ark., seçici ERA'lar (atrasentan, atrasentan ve avosentan), plaseboyla karşılaştırıldığında 12 ila 14 hafta boyunca eGFR veya kreatinin klirensi üzerinde genel bir akut etki göstermedi.69,72,73 ASCEND'de eGFR, sentandan kaçınıldığında önemli ölçüde daha hızlı azaldı 6 ay boyunca günde 50 mg, plasebo ile karşılaştırıldığında (4,1 ve 2,5 ml/dak/1,73 m2), ancak günlük 25 mg avosentan ile plasebo arasında fark yoktu.12 Karşılaştırmada Reriani ve ark.71,kreatinin klirensi6 ay boyunca günlük 10 mg atrasentan ile plasebo arasında.

Buna karşılık, SONAR, 2,2 yılda plaseboya kıyasla eGFR düşüş hızını önemli ölçüde yavaşlatarak uzun vadeli bir fayda gösterdi (yılda 2,4'e karşı 3,1 ml/dak/1,73 m2).11 Hasta popülasyonları hem RADAR'da hem de SONAR'da benzerdi. yaş, albüminüri şiddeti, kan basıncı ve glisemik kontrol açısından bakıldığında, başlangıç ​​eGFR'si RADAR ile karşılaştırıldığında SONAR'da daha düşüktü (43,8'e karşı 49,3 ml/dak/1,73 m2). Buna karşılık, ASCEND katılımcılarında başlangıçta daha düşük bir eGFR (33,1 ml/dak/1,73 m2) ve daha yüksek albüminüri (ortalama 1425-1531 mg/g ile karşılaştırıldığında 671-878 mg/g) bulunurken, Reriani ve ark. , Weber ve diğerleri ve Wenzel ve diğerleri. daha yüksek bir taban çizgisine sahiptiBöbrek fonksiyonu(eGFR 76–81 ml/dak/1,73 m2 ve kreatinin klerensi 58–84 ml/dak).

6.3|ERA'ların kan basıncına etkisi

RADAR'da, atrasentan 12 hafta boyunca doza bağlı bir şekilde hem 24-saat ambulatuvar sistolik kan basıncını (başlangıçtan 4,5 ila 5,4 mmHg) hem de diyastolik kan basıncını (başlangıçtan 4,2 ila 4,6 mmHg) önemli ölçüde azalttı.69 SONAR'da atrasentan, plaseboyla karşılaştırıldığında sistolik kan basıncında daha küçük ancak anlamlı uzun vadeli bir azalma gösterdi (gruplar arası ortalama fark 1,6 mmHg).11 ASCEND'de avosentan ayrıca sistolik kan basıncını (4,3 ila 6,1 mmHg) ve diyastolik kan basıncını (3,6) düşürdü. 4,4 mmHg'ye kadar), ancak etki doza bağımlı değildi.12 Atrasentanın anti-hipertansif etkileri daha büyük gibi görünüyor, ambulatuvar sistolik kan basıncını (başlangıca göre 17 ila 18 mmHg) ve diyastolik kan basıncını düşürüyor (başlangıca göre 10 ila 11 mmHg) 14 hafta boyunca, ancak bu farklılıklar Weber ve ark.72 tarafından yapılan çalışmanın çalışma popülasyonunda daha yüksek başlangıçtaki kan basıncını ve KBH eksikliğini yansıtıyor olabilir.72 ENABLE çalışmasında bosentan sistolik ve diyastolik kan basıncını 78 hafta boyunca plaseboya kıyasla 1-2 mmHg.70

6.4|ERA'ların böbrek son noktaları üzerindeki etkisi (kreatinin değerinin iki katına çıkması veya eGFR'de %50 azalmanın birleşimi olarak tanımlanır),böbrek yetmezliğidiyaliz veya transplantasyon gerektiren veya böbrek hastalığına bağlı ölüm)

RCT'lerde ERA'ların böbrek kompozit sonlanım noktaları üzerinde tutarlı bir yararlı etkisi vardır. Böbrek uç noktalarına SONAR, ASCEND ve ENABLE denemelerinde karar verildi. SONAR, ERA'ların hasta düzeyindeki böbrek son noktaları üzerindeki etkisini değerlendiren tek çalışmaydı. Beklenenden düşük klinik olay oranına rağmen SONAR, serum kreatinin düzeyinin iki katına çıkması veya bileşik riskinin %35 azaldığını gösterdi.son dönem böbrek hastalığı2,2 yıl boyunca atrasentan ile plasebo karşılaştırıldığında yanıt verenlerden farklılık görülmedi (tehlike oranı [HR] 0,65, %95 güven aralığı [CI] 0,49–0 0,88) ve yanıt vermeyen grup (HR {{10}},75, 95% GA 0,55–1,03).11 ENABLE'da,böbrek yetmezliğiBosentan grubunun %7'sinde ve plasebo grubunun %9'unda meydana gelen ciddi advers olay raporlamasında yakalananlar.70 Genel olarak, ERA'lar serum kreatinin düzeyinin iki katına çıkması veya bileşikte tutarlı bir azalma olduğunu göstermektedir.böbrek yetmezliğiüç çalışmada benzer tedavi etkileriyle %24 oranında arttı (Şekil 4). Ancak bu kanıtların kalitesi, çalışmaların azlığı ve bildirilen sonuçların heterojenliği nedeniyle sınırlıdır.

7|ENDOTELİN RESEPTÖR ANTAGONİSTLERİ GÜVENLİ Mİ?

ASCEND çalışması, çoğunlukla katılımcıların %4-6'sındaki artan kalp yetmezliğinden kaynaklanan, avosentan ile kardiyovasküler olayların fazlalığı nedeniyle vaktinden önce sonlandırıldı ve bununla ilişkili olarak avosentan grubunda %20'lik bir çalışmadan ayrılma söz konusuydu.12 Zenginleşmeye rağmen SONAR çalışmasında kalp yetmezliği olan katılımcıların hariç tutulması ve diüretiklerin serbest kullanımı, plaseboya kıyasla atrasentan hâlâ artan sıvı tutulumu (%38'e karşı %33), anemi (%18'e karşı %11) riskiyle ilişkiliydi. ) ve istatistiksel anlamlılığa ulaşmayan kalp yetmezliğinde artış eğilimi (%6'ya karşı %4). Aneminin mekanizması belirsizdir ancak sıvı tutulmasına ikincil hemodilüsyon olduğu düşünülmektedir.74 Atrasentan grubunda yanıt verenlerin %10'u ve yanıt vermeyenlerin %14'ü yan etkiler nedeniyle çalışmayı bırakmıştır, ancak bu durum plasebo grubuyla karşılaştırıldığında farklılık göstermemiştir. 11 Benzer şekilde, RADAR'da yüksek doz atrasentan kullanan hastaların %42'sinde yeni veya kötüleşen periferik ödem rapor edildi, ancak bu durum plaseboyla karşılaştırıldığında farklı değildi.69

İlginç bir şekilde, ENABLE yalnızca ejeksiyon fraksiyonu azalmış NYHA sınıf III veya IV kalp yetmezliği olan katılımcıları içeriyordu ve periferik ödem riskinde artış olmasına rağmen kalp yetmezliği nedeniyle hastaneye kaldırılma açısından bosentan veya plasebo arasında hiçbir fark bulamadı (%38'e karşı %39) (10 % 8'e karşı % 8 ve anemi (% 10'a karşı % 5).70 Ne SONAR ne de ENABLE, kardiyovasküler ölüm, ölümcül olmayan miyokard enfarktüsü veya ölümcül olmayan felç, hastaneye kaldırılma gibi bileşik sonuçlar açısından ERA'lar ve plasebo arasında herhangi bir fark bulamadı. kalp yetmezliği veya herhangi bir nedenden dolayı ölüm.

Seçici ERA'ların böbrek üzerindeki etkisini bildiren diğer çalışmalarla karşılaştırıldığında ENABLE'ın çalışma popülasyonlarındaki farklılıklar nedeniyle KBH'de seçici ERA'ların (atrasentan, atrasentan ve avosentan) ve seçici olmayan ERA'ların (bosentan) göreceli güvenliğini karşılaştırmak zordur. uç noktalar (Tablo 2). Seçici ETA reseptör inhibitörlerinin göreceli özgüllüğü ile ilgili olarak, SONAR'daki atrasentanla (avosentandan daha seçici bir ETA reseptör inhibitörü) karşılaştırıldığında, ASCEND'de avosentan, kalp yetmezliği nedeniyle hastaneye kaldırılma riskinin daha yüksek olmasıyla ilişkilendirilmiştir (HR 2,76, %95 CI 1.{{ 6}}.54'e karşılık HR 1.33, %95 CI 0.85- 2.07).11,81 Kalp yetmezliği riskindeki fark muhtemelen iki ajanın farklı ETA seçiciliğine bağlanabilir ( Avosentanın atrasentandan daha az seçici olması), ASCEND çalışmasında çok daha düşük dozda atrasentanla karşılaştırıldığında kullanılan yüksek dozda avosentan ve dikkatli hasta seçimi de dahil olmak üzere SONAR çalışmasının tasarımında yer alan ihtiyati tedbirler. ASCEND ve SONAR denemelerinden alınan ders, sıvı tutulumu ve kalp yetmezliği riskinin önemli ölçüde azaltılabileceğidir, ancak zararı en aza indirirken fayda sağlama olasılığı en yüksek olan hastaları belirlemek için ek araştırmalara ihtiyaç vardır.

8|DİYABETİK OLMAYAN KRONİK BÖBREK HASTALIĞININ TEDAVİSİNDE ENDOTELİN RESEPTÖR ANTAGONİSTLERİ?

A dual ETA and AT1 receptor antagonist, spartan has been evaluated in the phase 2b study in patients with Primary Focal Segmental Glomerulosclerosis (FSGS), the DUET trial, which demonstrated a significantly higher likelihood of achieving the FSGS partial remission endpoint (FPRE) (defined as urine protein-to-creatinine ratio [UP/C] ≤1.5 g/g and a >8 hafta boyunca irbesartan ile karşılaştırıldığında spartan ile proteinüride başlangıca göre %40 azalma (%28'e karşı %9).75 Bu durum şu anda spartanın etkisini değerlendirecek olan faz 3 DUPLEX çalışmasında (NCT03493685) daha ayrıntılı olarak değerlendirilmektedir. Birincil FSGS'li katılımcılarda 108. haftada eGFR eğiminde irbesartan. Yakın zamanda yapılan bir basın bülteni, DUPLEX çalışmasının, 36 haftada aktif kontrolle karşılaştırıldığında spartanın istatistiksel olarak anlamlı derecede daha yüksek FPRE'sini gösteren protokol tarafından belirlenen ara analizini karşıladığını bildirdi (%42'ye karşı %26, p=0,0094). 76 Devam eden paralel bir faz 3 çalışmada, PROTECT çalışması (NCT03762850), 3 aya rağmen ısrarcı protein ürisi olan biyopsiyle kanıtlanmış IgA nefropatisi olan 404 yetişkinde 300 mg irbesartanla karşılaştırıldığında 400 mg spartanın güvenliliğini ve etkinliğini inceleyecektir. RAAS inhibisyonu. 280 PROTECT katılımcısının protokole göre belirlenmiş bir ara analizi, irbesartanla karşılaştırıldığında 36 haftalık tedaviden sonra proteinüride başlangıca göre üç kat azalma olduğunu gösterdi (p < 0.0001).77 Her iki çalışmada da spartan'ın genel olarak iyi tolere edildiği ve gözlemlenenlerle tutarlı olduğu rapor edilmiştir. Bugüne kadarki güvenlik profili. Hem DUPLEX hem de PROTECT denemeleri işe alımları tamamladı ve devam ediyor; nihai çalışma sonuçları 2023'te bekleniyor. FDA, IgA Nefropatisinin tedavisi için Spartan'ın hızlandırılmış onayını kabul etti ve verdi.78

IgA Nefropatisi Olan Hastalarda Atrasentan (ALIGN) (NCT04573478) adlı başka bir faz 3 çalışması, maksimum tolere edilen RAAS inhibisyonu alan bireylerde plaseboyla karşılaştırıldığında atrasentanın UP/C ve eGFR'deki değişiklik üzerindeki etkisini değerlendirmektedir. Kalıcı proteinürisi 1 g/gün'den fazla veya eşit olan IgA nefropatisi olan katılımcılar. ERA'ların genişletilmiş endikasyonları, Proteinürik Glomerüler Hastalığı Olan Hastalarda Atrasentan (AFFINITY) (NCT04573920) kullanılan başka bir faz 2, açık etiketli sepet çalışmasında incelenmiştir. Her grupta dört hasta grubu vardır (her grupta n=20), yani (1) UP/C oranı 0,5 ile 1,0 g/g arasında olan IgA nefropatisi, (2) FSGS, (3) Alport sendromu ve (4) bir RAAS inhibitörü ve SGLT2 inhibitörünün arka plan bakımına ek olarak DKD. AFFINITY çalışmasının IgAN kohortunun protokol tarafından önceden belirlenmiş bir ara analizi, 2022'deki Avrupa Böbrek Birliği toplantısında bu kohortun temel özelliklerini bildirdi. Atrasentan ile 12 ve 24-haftalık bir tedavinin ardından, ortalama bir 24-saat idrar proteininde başlangıca göre %50 ve %59 azalma, eGFR'de önemli bir kilo artışı veya akut değişiklik görülmez.79 Son olarak, oral olarak aktif, günlük dozlamalı, seçici olmayan bir ERA olan aprositentanın devam eden bir aşaması vardır Çoklu antihipertansif alan, tedaviye dirençli hipertansiyonu olan hastalarda etkinliğini ve güvenliğini değerlendiren 3 randomize klinik çalışma (PRECISION) (NCT03541174). Yakın zamanda yapılan bir basın bülteninde, PRECISION çalışmasının sistolik kan basıncı düşüşüne ilişkin birincil son nokta ölçümüne, plaseboyla karşılaştırıldığında hem aprositentan 12,5 mg (p < 0,005) hem de 25 mg (p < 0,005) gruplarında 4 haftada ulaştığı ve iyi durumda olduğu bildirildi. tolere edildi.80

9|TARTIŞMA

Endotelin sisteminin ETA ve ETB reseptörleri aracılığıyla aktivasyonu, birincil etiyolojisine bakılmaksızın KBH'nin patogenezi ve ilerlemesi ile ilişkilendirilmiştir. ERA'lar, özellikle seçici ETA antagonizması, hem diyabetik hem de diyabetik olmayan KBH'de incelenmiş, umut verici terapötik ajanlar olarak ağızdan temin edilebilir. Bu incelemede ERA'ların yayınlanmış RCT'lerinden elde edilen birleştirilmiş analizböbrek sonuçlarıbileşik böbrek son noktalarında tutarlı bir azalma göstermiştir (kreatinin düzeyinde iki kat artış veya eGFR'de %50 azalma,böbrek yetmezliğidiyaliz veya transplantasyon gerektiren veya ölüme neden olanböbrek hastalığı), albüminürinin azaltılmasında tutarlı etkilerle. Devam eden birçok büyük ölçekli klinik çalışma, ERA'ların FSGS ve IgA nefropatisinde uzun vadeli etkinliğini ve güvenliğini belirleyecektir.

Bunlara rağmenböbrek koruyucu etkileriERA'ların gelecekteki klinik kullanımı, güvenliklerine, özellikle de sıvı tutulması ve kalp yetmezliği riskine bağlı olacaktır. SONAR çalışması, zenginleştirme tasarımı kullanılarak hastaların dikkatli bir şekilde tanımlanmasının, sıvı tutulumu riskini en aza indirebileceğini, ancak tamamen ortadan kaldıramadığını gösterdi. Kalp yetmezliği insidansı istatistiksel olarak anlamlı olmasa da, plaseboyla karşılaştırıldığında atrasentan grubunda sayısal olarak daha yüksekti (%5,5'e karşı %3,9).

Sıvı tutulumunu önlemeye yönelik mevcut stratejiler arasında, ASCEND çalışmasında81 avosentan alan katılımcılarda vücut ağırlığını azaltan diüretiklerin akılcı kullanımı ve kalp yetmezliği riski düşük olan hastaların dikkatli seçilmesi yer almaktadır. SONAR çalışmasında, kalp yetmezliği riski nispeten düşük olan katılımcılar seçildi11 ve sonraki ERA çalışmaları, daha genç olma eğiliminde olan, daha az komorbiditeye sahip olan ve dolayısıyla kalp yetmezliği riski daha düşük olan FSGS ve IgA nefropatisi gibi diyabetik olmayan KBH popülasyonlarına odaklandı. kalp yetmezliği.76-78 Diğer bir strateji ise hafif diüretik etkileri olduğu bilinen bir SGLT2 inhibitörünün eklenmesi olabilir. SONAR'dan elde edilen post-hoc analizler, kombine atrasentan ve SGLT2 inhibitörü alan katılımcıların, 6-haftalık zenginleştirme döneminde tek başına atrasentanla karşılaştırıldığında daha düşük kilo alımına ve albüminüri azalması yüzdesinin daha yüksek olduğunu ve bu kombinasyon terapisinin potansiyel bir rolü olduğunu düşündürmektedir. .82 Diyabetik olmayan KBH tedavisinde kombine ERA ve SGLT2 inhibitör tedavisinin etkinliğini ve güvenliğini değerlendiren KBH Tedavisinde Zibotentan ve Dapagliflozin (ZENITH-CKD) faz 2 çalışmasının (NCT04724837) sonuçlarını sabırsızlıkla bekliyoruz.

Öte yandan sparsentan (PROTECT ve DUPLEX çalışması) ve atrasentanın (AFFINITY) FSGS ve IgA nefropatisi olan hastalarda iyi tolere edildiği bildirilmektedir. Diyabetik popülasyonun aksine, IgAN ve FSGS'li bireylerin daha genç ve daha düşük kardiyovasküler riske sahip olmaları muhtemeldir. Buna rağmen, bu çalışmalar tamamlanıp yakın gelecekte yayınlandıktan sonra sıvı tutulumu ve kilo alımına ilişkin daha ayrıntılı verilerin olması bekleniyor. Normal veya normale yakın hipertansiyonu olan katılımcılar üzerinde yapılan bir hipertansiyon çalışmasındaBöbrek fonksiyonu, seçici olmayan ETA/ETB antagonisti aprositentan (%1,2) ile periferik ödem insidansının daha düşük olduğu görülmektedir.63,83 Bu nedenle, ERA'larla tedavi edilen seçilmiş popülasyonlarda diüretiklerin yakın takibi ve akılcı kullanımı faydalı olabilir.32 Amilorid gibi potasyum tutucu diüretikler, ETB antagonizması tarafından aktive edilen sıvı tutulmasından sorumlu olan toplayıcı tübüllerdeki epitelyal sodyum kanalını inhibe ettiğinden, özellikle seçici olmayan ETA/ETB antagonistlerinde ERA'ları potasyum tutucu diüretiklerle birleştirmenin potansiyel sinerjistik etkileri olabilir. Ancak bu, yeterince güçlü bir RCT'de daha sağlam testler yapılmasını gerektirir.

Verilerin sınırlamalarını kabul etmeliyizböbrek korumasıÇoğu denemenin ortalama 16 hafta süren kısa vadeli olması nedeniyle bunu dikkatle yorumluyoruz. Albüminüri üzerindeki etki tüm denemelerde tutarlı olmasına rağmen, eGFR üzerindeki etkiler yedi denemenin tamamında tutarlı değildir. Yalnızca SONAR ve ENABLE çalışmaları böbrek son noktalarına ilişkin uzun vadeli veriler sağlar ve ENABLE deneyindeki böbrek yetmezliğine ilişkin veriler ciddi olumsuz olay raporlamasından elde edilir. DUPLEX, PROTECT ve ALIGN çalışmaları, proteinüri azalması ve eGFR düşüşü hakkında önemli uzun vadeli veriler sağlayacak ve proteinürinin daha iyi belirlenmesini sağlayacaktır.ERA'ların böbrek koruyucu etkileri

Genel olarak, ilerleyen KBH'nin geciktirilmesinde yeni tedavi stratejilerinin keşfedilmesi açısından heyecan verici bir dönemdir. Anti-albüminürik etkiyi gösteren ve umut verici güçlü klinik veriler mevcuttur.uzun süreli böbrek koruyucuERA'ların, özellikle de seçici ERA'ların standart bakıma eklendiğinde etkileri, bu da onu her ikisi için de çekici bir tedavi haline getiriyordiyabetik ve diyabetik olmayan KBH.

REFERANSLAR

1. Ortiz A, Cozzolino M, Duivenvoorden R, ve diğerleri. Kronik böbrek hastalığı, ciddi COVID-19 için önemli bir risk faktörüdür: ERA EDTA'nın bir eylem çağrısı.Nefrol Kadran Nakli. 2021;36(1):87-94. 

2. Bikbov B, Purcell CA, Levey AS, ve diğerleri. Kronik böbrek hastalığının küresel, bölgesel ve ulusal yükü, 1990-2017: 2017 küresel hastalık yükü çalışması için sistematik bir analiz.Lanset. 2020;395(10225):709-733. 

3. Wang H, Naghavi M, Allen C, ve diğerleri. 249 ölüm nedeni için küresel, bölgesel ve ulusal yaşam beklentisi, tüm nedenlere bağlı ölümler ve nedene özgü ölümler, 1980–2015: Küresel hastalık yükü çalışması 2015 için sistematik bir analiz.Lanset. 2016;388(10053):1459-1544. 

4. Lewis EJ, Hunsicker LG, Clarke WR, ve diğerleri. Tip 2 diyabet nedeniyle nefropatisi olan hastalarda anjiyotensin reseptör antagonisti irbesartanın renoprotektif etkisi.N İngilizce J Med. 2001;345(12):851-860. 

5. Brenner BM, Cooper ME, De Zeeuw D, ve diğerleri. Tip 2 diyabetli ve nefropatili hastalarda losartanın böbrek ve kardiyovasküler sonuçlar üzerine etkileri.N İngilizce J Med. 2001;345(12):861-869. 

6. Wright JT Jr, Bakris G, Greene T, ve diğerleri. Kan basıncını düşürücü ve antihipertansif ilaç sınıfının hipertansif böbrek hastalığının ilerlemesi üzerindeki etkisi: AASK çalışmasının sonuçları.JAMA. 2002;288(19): 2421-2431. 

7. Perkovic V, Jardine MJ, Neal B, ve diğerleri. Tip 2 diyabet ve nefropatide Canagliflozin ve böbrek sonuçları.N İngilizce J Med. 2019; 380(24):2295-2306. 

8. Heerspink HJ, Stefánsson BV, Correa-Rotter R, ve diğerleri. Kronik böbrek hastalığı olan hastalarda Dapagliflozin.N İngilizce J Med. 2020;383(15): 1436-1446.

Destekleyici Hizmet:

E-posta:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Tel:+86 15292862950

Mağaza:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop