İnme Nörokorunması Bölüm 1 İçin Potansiyel Bir Hedef Olarak Eksitotoksisiteye Bağlı Endositoz

Nöronal hayatta kalma sinyallerinde azalma ve beyin hasarı: İnme dünya çapında önde gelen ölüm nedenidir, yetişkinlerde sakatlığın ana nedeni ve demansın ikinci nedenidir. Bu hastalığın sosyal ve ekonomik önemine rağmen yoğun araştırmaların ardından kliniğe henüz etkili bir ilaç ulaşamamıştır.

Demans, beyindeki hasar nedeniyle bilişsel işlevlerde ve günlük aktiviteleri gerçekleştirme becerisinde kademeli bir düşüşe neden olan ilerleyici bir nörodejeneratif hastalıktır. Klinik belirtileri çoğunlukla hafıza kaybı, düşünme yeteneğinde bozulma ve davranış değişiklikleri gibi semptomları içerir.

Demans hastalarının en sık görülen semptomlarından biri olan hafıza kaybıyla ilgili pek çok faktör vardır: azalmış "plastisite", entegrasyon başarısızlığı, hafıza unutkanlığına yol açan müdahale vb. Ancak bu, demans hastalarının hafızasının tamamını kaybettiği anlamına gelmez. Tam tersine, hafızanın kalıcılığı, bir zamanlar beyne kazınan hafıza izlerine bağlıdır. Demansın tedavisi zor olsa da erken teşhis, hastalığın ilerlemesinin kontrol altına alınmasına ve semptomların giderilmesine yardımcı olabilir. Demans hastaları için hayata karşı olumlu bir tutum sürdürmek, anlamlı ve keyifli yaşam ortamları veya aktiviteler oluşturmak hafızayı bir dereceye kadar koruyacak ve geliştirecektir. Örneğin okumak, sanat yapmak, sosyalleşmek, seyahat etmek gibi çeşitli aktiviteler, hastaların yeteneklerini geliştirirken daha iyi bir zihinsel duruma da sahip olmalarını sağlayabilir.

En önemlisi, demans hastalarına da diğer hastalıklarla aynı saygı ve şefkatle davranmalıyız. İyi bir psikolojik durum, zamanla giderek kötüleşen semptom ve etkileri etkili bir şekilde hafifletebilir ve hastanın ailesinin hastalıkla daha iyi yüzleşmesine ve onunla daha iyi başa çıkmasına yardımcı olabilir.

Demans hastanın hafızasını bir dereceye kadar etkilese de bu, hastanın her şeyini tamamen kaybettiği anlamına gelmez. Hayata karşı olumlu bir tutum, doğru tedavi yöntemleri, iyi bir psikolojik danışmanlık ve arkadaşlık, hastaların hafızasını geliştirmesine ve durumlarını hafifletmesine yardımcı olabilir. Hafızayı geliştirmemiz gerektiği görülebilir ve Cistanche Deserticola hafızayı önemli ölçüde geliştirebilir çünkü Cistanche Deserticola, hafızayı geliştirmek de dahil olmak üzere birçok benzersiz etkiye sahip geleneksel bir Çin tıbbi malzemesidir. Cistanche Deserticola'nın etkinliği, tanik asit, polisakkaritler, flavonoid glikozitler vb. dahil olmak üzere içerdiği birçok aktif bileşenden gelir. Bu bileşenler, çeşitli yollarla beyin sağlığını geliştirebilir.

Belleği geliştirmenin 10 yolunu bilin'e tıklayın

Blood reperfusion with the thrombolytic agent tissue plasminogen activator remains the only pharmacologic treatment currently available for ischemic stroke, the major type of brain infarction (>Toplam vakaların %85'i).

Bu durumdaki hasar, serebral arterin trombotik veya embolik tıkanmasından kaynaklanır ve beyin parankiminin belirli bir bölgesine kan akışında azalmaya neden olur; nöronlar, glikoz ve oksijen kaynağının azalmasına özellikle duyarlıdır.

Bu nedenle, nöronları iskemik hasardan koruyabilecek ve bu şekilde beyin hasarını ve hastanın sakatlığını azaltabilecek nöro-koruyucu stratejiler geliştirmek bir önceliktir. Umut verici bir yaklaşım, işlevsel açıdan sessiz ancak yapısal olarak sağlam olan, enfarktüsü çevreleyen kısmi gölge alanının kurtarılmasını içerir.

Bununla birlikte, kısmi gölgedeki nöronlar, N-metilD-aspartat tipi uyarıcı glutamater reseptörlerinin (NMDAR'lar) aşırı uyarılmasının neden olduğu, eksitotoksisite olarak bilinen gecikmiş bir ölüm sürecine maruz kalabilir.

Bu reseptörlerin sinaptik esneklik, öğrenme ve hafızada oynadığı kritik rol ile nöronal hayatta kalma ve ölümdeki ikili işlevler (Hardingham ve diğerleri, 2002), felçte terapötik bir hedef olarak NMDAR blokajının önceki başarısızlığının temelini oluşturur.

Bununla birlikte, düşük afiniteli, rekabetçi olmayan NMDAR antagonisti memantin, yine eksitotoksisite ile ilişkili nörodejeneratif bir hastalık olan orta-şiddetli Alzheimer hastalığında bilişsel işlevleri ve davranış bozukluklarını hâlâ iyileştirebilmektedir.

Her neyse, felç tedavisi için şu anda aşırı aktifleştirilmiş NMDAR'lara etki eden veya nöronal hayatta kalma yollarını güçlendirmeye yönelik nörotoksik proteinlerin inhibisyonu gibi alternatif stratejiler araştırıyoruz.

İkincisi ile ilgili olarak, birkaç laboratuvar, felçte ve ayrıca merkezi sinir sisteminin diğer akut veya kronik bozukluklarında nöroproteksiyon için olası bir strateji olarak beyinden türetilmiş nörotrofik faktör (BDNF) ile tedavi yoluyla nörotrofin bağımlı hayatta kalma yollarının teşvikini analiz etmeyi seçmiştir. Bununla birlikte, bu yaklaşımın olası bir uyarısı, BDNF'nin aracılık ettiği sinyallemenin, yalnızca felç için merkezi bir süreç değil, aynı zamanda diğer birçok nörolojik bozuklukla da ilişkili olan bir süreç olan eksitotoksisite tarafından çarpıcı biçimde bozulmasıdır (Tejeda ve Diaz-Guerra, 2017).

İnme modellerinde ve insan numunelerinde, eksitotoksisite, BDNF reseptörünün iki ana beyin izoformu olan tropomiyozinle ilişkili kinaz B'nin (TrkB) ekspresyonunu değiştiren nörodejenerasyonla güçlü bir şekilde ilişkili transkripsiyonel ve proteolitik mekanizmaları indükler: katalitik olarak aktif tam uzunlukta reseptör (TrkB-FL) ve bir tirozin kinaz alanını içermeyen kesik reseptör (TrkB-T1) (Vidaurre ve diğerleri, 2012; Tejeda ve diğerleri, 2016).

Bununla birlikte, grubumun son çalışması, felçte TrkB-FL bozulmasına müdahale etmenin ve bu şekilde nöron ölümü ve beyin hasarını azaltmanın mümkün olduğunu göstermiştir (Tejeda ve ark., 2019). İlginç bir şekilde, bu sonuçlar öncelikle eksitotoksisite tarafından güçlü bir şekilde indüklenen ve reseptör işleminden önce gelen TrkB-FL endositozunun önlenmesiyle başarılmıştır (Şekil 1).

Bu perspektifte, eksitotoksisitenin neden olduğu endositozun modülasyonunu ve ardından membran hayatta kalma proteinlerinin korunmasını, akut beyin hasarları (inme, epilepsi veya travma) ve eksitotoksisite ile ilişkili kronik bozukluklar (örn., Alzheimer, Parkinson, Huntington hastalıkları).

Nöronal hayatta kalma ve ölümde endositozun ikili rolü: Endositoz, besin alımına, reseptör içselleştirmesine ve sinyallemeye ve hücre büyümesi ve hayatta kalması için gerekli olaylara aracılık eden her yerde bulunan fizyolojik bir süreçtir.

Nöronlarda, membranların ve yüzey proteinlerinin geri dönüşümü için nörotransmitter salınımından sonra sinaptik yarıkta endositoz gereklidir. Bu arada, glutaminerjik nöronların postsinaptik membranlarında endositoz, çoğunlukla -amino{{2 }}hidroksi-5-metil4-izoksazolepropiyonik asit ailesi.

NMDAR'lar ayrıca ligand bağlanmasına, sinaps olgunlaşmasına veya uzun süreli depresyona yanıt olarak içselleştirmeye uğrar. GluN2A/B alt birimlerinin C-terminal dizileri, endositozlu NMDAR'ları geri dönüşüm endozomlarına yönlendirirken, GluN1 ve GluN2A/B'nin juxtamembran bölgesine yakın korunmuş motifler, reseptörleri geç endozomlara ve bozunmaya yönlendirir (Scott ve ark., 2004).

Özellikle, TrkB izoformunun ticareti, fizyolojik durumlarda nörotrofin sinyallemesi için benzer şekilde çok önemlidir. BDNF bağlanması üzerine, her iki izoform da klatrine bağımlı bir şekilde hızlı ve etkili bir şekilde içselleştirilir ve sinyal veren endozomları oluşturur.

Bununla birlikte, TrkB-T1 ağırlıklı olarak varsayılan bir mekanizma ile hücre yüzeyine geri dönerken, TrkB-FL geri dönüşümü daha az verimlidir, tirozin kinaz aktivitesine dayanır ve Hrs proteininin (hepatosit büyüme faktörü tarafından düzenlenen tirozin kinaz substratı) bir proteine ​​bağlanmasıyla düzenlenir. transmembran ve tirozinkinaz alanları arasında yer alan reseptör yan membran bölgesi (Huang ve diğerleri, 2009).

Ek olarak endositoz, felç ve merkezi sinir sistemini etkileyen diğer hastalıkların merkezi bir ölüm şekli olan nekroz yoluyla hücre yıkımında evrimsel olarak korunan bir işlev oynar (Troulinaki ve Tavernarakis, 2012).

Endositik Perspektif Margarita Díaz-Guerra* aktivitesinde, nörodejenerasyon boyunca meydana gelen kalsiyum homeostazındaki değişikliklerle ilişkili olan hücre ölümü indüksiyonundan hemen sonra geçici bir yukarı regüle olduğu gözlemlenmiştir.

NMDAR'lar etkili kalsiyum kanallarıdır ve bunların aşırı aktivasyonu, diğer mekanizmaların yanı sıra, bu iyonun hücre içi düzenlemesini derinden değiştirir. Buna bağlı olarak endositoz, in vitro veya iskemi modellerinde stresli fakat canlı nöronların bulunduğu iskemi modellerinde nöron ölümünden önce gelen bir klatrin/dinamin aracılı mekanizma tarafından eksitotoksisitede arttırılır. iskemik bölge oldukça endositik olarak tanımlanmıştır (Vaslin ve diğerleri, 2009).

Endositoz ile proteazal ağrının Ca2+ tarafından aktivasyonu arasındaki çapraz karışma da açıklanmıştır. NMDAR'ın aşırı uyarılmasından sonra, farklı substratların kalpain tarafından bölünmesi, nörotoksisitenin birçok mekanizmasını tetikler; özellikle kalsiyum aşırı yükünün arttırılması, hücre yapısının bozulması ve antiapoptotik proteinlerin veya TrkB-FL gibi nöroprotektif sinyallemede yer alan proteinlerin parçalanmasıyla hücre ölümü sinyallemesinin teşvik edilmesi (Vidaurre ve ark., 2012).

Kalpain aktivasyonunun subselüler lokalizasyonu halen tartışılmaktadır. Aktivasyon, plazma ve endozomal membranların yakınında tercih edilir ancak aynı zamanda yüksek lokal [Ca2+] içeren mikroalanların yanı sıra diğer hücre bölmelerinde (mitokondri, çekirdek veya Golgimembranlar) da meydana gelebilir.

Özellikle, bağdaştırıcı protein kompleksinin2 (AP-2) ve 2-alt birimleri de dahil olmak üzere klatrin kaplı keseciklerin çeşitli bileşenleri kalpain substratlarıdır ve Alzheimer hastalığı hastalarının deneysel iskemisinde ve beyninde hidrolize neden olur ( Rudinskiyet al., 2009). Bu AP-2 proteinlerinin bölünmesinin, klatrin kaplı kesecikleri azaltan ve nekrotik hücre ölümünün geç aşamalarında orta dereceli endositozu azaltan bir mekanizma olduğu ileri sürülmüştür.

For more information:1950477648nn@gmail.com