Spinal Müsküler Atrofi İçin Terapi Geliştirme: Müsküler Distrofiler ve Nörodejeneratif Bozukluklara İlişkin Perspektifler Bölüm 1

Soyut

Arka plan: Son on yılda proksimal spinalmüsküler atrofiye (SMA) yönelik tedavilerin geliştirilmesi ve iyileştirilmesi için büyük çabalar sarfedilmiştir. Bir antisens oligonükleotit terapisi olarak Nusinersen/Spinraza™'nın, AAV9-tabanlı bir gen terapisi olarak Onasemnogene abeparvovec/Zolgensma™'nın ve mRNA öncesi birleştirmenin küçük molekül değiştiricisi olarak Risdiplam/Evrysdi™'nin piyasaya sürülmesi, girişim için yeni standartlar belirledi nörodejenerasyon ile.

Proksimal spinal müsküler atrofi (SMA), vücudun sinir sistemini etkileyen, vücut kaslarının yavaş yavaş atrofisine ve zayıflamasına neden olan yaygın bir genetik hastalıktır. SMA'lı kişiler sıklıkla birçok fiziksel ve yaşamsal zorlukla karşı karşıya kalır, ancak hafızaları çoğu insanınki kadar iyidir.

SMA'nın hafızayı etkilediğine dair hiçbir kanıt yoktur. Birçok SMA hastası, muhtemelen hayatlarında birçok zorlukla yüzleşmek zorunda kaldıkları için gelişmiş hafıza performansı sergiliyor. SMA hastalarının sağlıklarını ve yaşam kalitelerini korumak için tıbbi kayıtlar, ilaç dozajları ve kontrendikasyonlar gibi bilgileri hatırlamaları gerekir. Ayrıca, programları yönetmek ve mali işleri yürütmek gibi günlük yaşamın zorluklarıyla başa çıkmak için açık bir zihne sahip olmaları gerekir.

SMA'lı kişiler karşılaştıkları yaşam zorluklarıyla başa çıkmak için ek desteğe ve yardıma ihtiyaç duyabilir ancak bu onların bilişsel yeteneklerinin ve hafızasının tehlikeye gireceği anlamına gelmez. Düşünme yetenekleri, zeka düzeyleri ve öğrenme yetenekleri genel popülasyonla aynıdır ve çabaları ve uygun destek sayesinde çeşitli görevleri ve etkinlikleri tamamlayabilirler.

SMA hastalarının aileleri ve topluluklarında, çeşitli zorluklarla başa çıkmalarına yardımcı olmak için ihtiyaç duydukları destek ve yardıma odaklanmalıyız. Aynı zamanda SMA hastalarına da olumlu bakmalı, durumlarını anlamalı, düşünce ve isteklerine saygı duymalıyız. SMA'lı kişilerin de aynı derecede güçlü zihinleri ve hafızaları vardır ve hayallerini ve isteklerini gerçekleştirmek için onlara saygı duyulması ve takdir edilmesi gerekir. Belleği geliştirmemiz gerektiği görülebilir ve Cistanche Deserticola hafızayı önemli ölçüde geliştirebilir, çünkü Cistanche Deserticola aynı zamanda asetilkolin ve büyüme faktörlerinin seviyelerini arttırmak gibi nörotransmitterlerin dengesini de düzenleyebilir. Bu maddeler hafıza ve öğrenme için çok önemlidir. Ek olarak, Cistanche Deserticola kan akışını iyileştirebilir ve oksijen dağıtımını destekleyebilir, bu da beynin yeterli besin ve enerji almasını sağlayarak beyin canlılığını ve dayanıklılığını artırır.

Belleği geliştirmek için ekleri bil'e tıklayın

Ana gövde: SMA tedavileri, mRNA öncesi birleştirmeyi değiştirerek ve bu hastalıkta yalnızca düşük seviyelerde eksprese edilen Hayatta Kalma Motor Nöron (SMN) proteininin ekspresyonunu artırarak hastalığın hücresel temeline müdahale etmek üzere tasarlanmıştır.

İlgili stratejiler aynı zamanda fonksiyon kaybının veya fonksiyon mutasyonlarının toksik kazanımının neden olduğu diğer hastalık mekanizmalarına da uygulanabilir. SMA için tedavilerin geliştirilmesi, hücre kültürü sistemleri ve fare modellerinin yanı sıra, klinik öncesi çalışmalarda orijinal olarak tanıtılan ve optimize edilen okumaları içeren yenilikçi klinik deneylerin kullanımına dayanıyordu.

Bu incelemenin ilk bölümünde özetlenmiştir. İkinci bölümde amyotrofik lateral skleroz, kas distrofisi, Parkinson ve Alzheimer hastalığı hakkındaki güncel gelişmeler ve bakış açılarının yanı sıra, bu bozukluklara yönelik RNA bazlı tedaviler ve gen terapilerinin tanıtılması için aşılması gereken engeller tartışılmaktadır.

Sonuç: RNA bazlı tedaviler, amiyotrofik lateral skleroz, müsküler distrofi, Parkinson ve Alzheimer hastalığı gibi karmaşık nörodejeneratif bozuklukların tedavisinin geliştirilmesi için fırsatlar sunmaktadır.

SMA'ya yönelik bu yeni ilaçlarla elde edilen deneyimler ve ayrıca AAV gen terapilerindeki deneyimler, nörodejenerasyondaki patofizyolojik mekanizmalara müdahale eden güncel yaklaşımların spektrumunun genişletilmesine yardımcı olabilir.

Anahtar Kelimeler: Motonöron hastalığı, Nörodejeneratif hastalık, Kas hastalığı, Spinal müsküler atrofi, Amyotrofik lateral skleroz, Musküler distrofi, Alzheimer hastalığı, Parkinson hastalığı, Klinik çalışma, Gen tedavisi.

Arka plan

Spinal müsküler atrofi (SMA), otozomal resesif kalıtımı olan ölümcül bir pediatrik nöromüsküler bozukluğun en yaygın şeklidir. Buna insan kromozomu 5(5q13.2) üzerindeki SurvivalMotor Neuron 1 (SMN1) geninin [170] homozigot fonksiyon kaybı (LOF) mutasyonları neden olur.

Bu nedenle şimdiye kadarki terapötik yaklaşımlar SMN ifadesinin restorasyonuna odaklanmıştır. İkinci bir SMN genine (SMN2) sahip insan kromozomu 5 üzerindeki spesifik mimari, motonöronların yapısını ve fonksiyonunu sürdürmek için yeterli olmayan düşük seviyelerde SMN proteininin hücresel üretiminden sorumludur. SMN2, SMN1'den ekzon 7'deki tek bir C'den T'ye geçişle farklılık gösterir. ekson 7'nin atlanmasının artmasına neden olur [180,206].

Dolayısıyla, bu eksonun alternatif eklenmesini baskılamaya yönelik yaklaşımlar ve motonöronlarda SMN proteininin ekspresyonunun arttırılması için AAV9-tabanlı gen terapisi, bu hastalıkta motonöron dejenerasyonunun tedavisinde başarıya yol açmıştır. Protein ekspresyonunun restorasyonu aynı zamanda terapinin merkezi hedeflerinden biridir. Duchenne ve Becker tipi kas distrofilerinde gelişme [52, 72, 155].

Bu nedenle, gen tedavilerinin yanı sıra oligonükleotid bazlı tedaviler de şu anda bu bozukluklarda test edilmektedir. Bu tür tedavilere ilişkin deneyimler hızla ilerlemektedir ve bu aynı zamanda amyotrofik lateral skleroz (ALS) gibi diğer nörodejeneratif bozukluklara yönelik tedavi gelişimini de etkilemektedir.

Oligonükleotid tedavileri yalnızca SMN gibi proteinlerin ekspresyonunu arttırma şansını sunmaz, aynı zamanda diğer nörodejeneratif bozukluklarda patolojik işlevi olan mutant proteinlerin ekspresyonunu baskılama şansını da sunar.

Bu, diğer nörodejeneratif mekanizmalara müdahale için daha fazla teknik fırsat sunar. İncelememiz, PubMed.gov aracılığıyla literatür taramasına ve https://clinicaltrials.gov adresinden yayınlanan verilere dayanarak antisens oligonükleotid (ASO) ve SMA için gen terapisinin gelişimini özetlemektedir.

İkinci bölüm, diğer nörodejeneratif bozuklukların ve kas distrofilerinin tedavisi için bu yaklaşımların daha da geliştirilmesiyle ilişkili fırsatlara ve zorluklara değinmektedir.

Spinal müsküler atrofi (SMA): hastalık mekanizmaları ve tedavi hedeflerinin belirlenmesi

Spinal müsküleratrofinin (SMA) hastalık sunumu ve sınıflandırılması

Werdnig-Hofmann hastalığı olarak da adlandırılan proksimal spinal müsküler atrofinin şiddetli formu [122, 123, 316], en yaygın monogenetik ölümcül pediatrik nöromüsküler bozukluktur.

Başlangıçta farklı bir nörolojik hastalık olarak kabul edilen proksimal spinal müsküler atrofinin daha hafif bir formu da mevcuttur [160]. Ancak altta yatan gen kusurunun[170] tanımlanmasından sonra, her iki hastalığın da insan kromozomu 5q13.2 üzerindeki Survival Motor Neuron 1 (SMN1) geninin homozigot silinmesinden kaynaklandığı ortaya çıktı.

5q-SMA'nın tüm formlarının (tip 1-4) dünya çapında 1/6000-10.000 görülme sıklığı vardır [77, 229, 231, 305].

SMA otozomal resesif kalıtımı takip eder. Spinal motonöronların işlev bozukluğu ve kaybı, özellikle proksimal kas gruplarında zayıflık ve atrofiye ve solunum yetmezliğine neden olan en belirgin patolojik özelliklerdir. Hastalığın başlangıcına ve ciddiyetine bağlı olarak SMA, en şiddetli tip 1'den orta tip 2'ye ve daha hafif olana kadar dört tipe ayrılır. tip 3 ve 4 (erişkin başlangıçlı) [69, 70, 78, 230].

Bu sınıflandırma esas olarak, farklı türler arasında sık sık örtüşme dezavantajıyla birlikte, elde edilen motor kilometre taşlarına odaklanır. Böylece tedavi sonrasında klinik fenotipteki dinamik değişiklikleri de kapsayacak şekilde ek bir sınıflandırma getirilmiştir. Bu yeni sınıflandırma, Tablo 1'de özetlenen şekilde oturmayanları (tip 1-2), oturanları (tip 2-3) ve yürüyenleri (tip 3-4)[197] ayırmaktadır.

SMA genetiği

İki hayatta kalma motor nöron geni: SMN1 ve SMN2

İnsanlar, kromozom 5q üzerindeki kopyalanmış bir bölgede iki SMN geni (SMN1 ve SMN2) taşırlar. SMN1'in homozigot kaybı veya mutasyonları SMA'ya neden olurken, SMN2 kaybı genellikle hastalıkla ilişkili değildir. Evrim sırasında SMN geninin kopyalanması insan olmayan primatların aşamasında meydana geldi [251]. Laboratuvar farelerinde ve diğer kemirgenlerde Smn geni kopyalanmaz[263, 264].

SMN1 ve SMN2 yalnızca birkaç nükleotid bakımından farklılık gösterir. Ekson 7'nin alternatif eklenmesine neden olan, sentromerik SMN2'nin C'den T'ye geçiş inekonu 7 özellikle önemlidir. SMN2 genindeki çoğu transkript, ekson 7-kodlanmış alanlardan yoksundur, bu da yalnızca %5-10 tam uzunlukta SMN proteini ile sonuçlanır. SMN1 transkriptlerinden %100 tam uzunlukta SMN proteini ile karşılaştırma (Şekil 1).

Bu nedenle SMN2, SMN1 kaybını yalnızca kısmen telafi edebilir [180, 206, 207]. Çoğu SMA hastası 2–3SMN2 kopyası taşır. Bu, sağlam SMN1 gen kopyalarına sahip sağlıklı kontrollerle karşılaştırıldığında yaklaşık %10-30 tam uzunlukta SMN proteininin hücresel üretimine olanak tanır. Dolayısıyla SMN2 kopya sayısı, SMA hastalığı şiddetinin en önemli genetik değiştiricisidir [85, 319].

Ciddi şekilde etkilenen SMA hastalarının çoğunluğunda SMN1'in homozigot silinmesi bulunurken, SMA tip 2 ve 3 hastalarının çoğunda SMN1'in SMN2'ye gen dönüşümü nedeniyle SMN1'in homozigot yokluğu görülmektedir [37, 318].

Gen dönüşümü, SMN2 gen kopya sayısı varyasyonlarının yaygın bir nedenidir ve SMN2 gen kopya sayısını 2'den 3'e veya 4'e çıkarır [40]. SMN2'nin dört kopyası genellikle SMA tip 3 hastalarında daha hafif bir hastalık fenotipi için yeterli fonksiyonel SMN proteini üretir [85, 185]. SMA hastalarının yaklaşık %5'inde, SMN1 geninde çoğunlukla ekzon 6 ve 7'de nokta mutasyonlar tespit edilir [320].

Bir allelde delesyon/dönüşüm, diğerinde ise nokta mutasyonu olan bu tür vakalara "bileşik heterozigotlar" adı verilir.

5q-SMA dışında, hastalık fenotipi ve genetik kalıtıma dayalı olarak aşağıdaki kategorilerde sınıflandırılabilecek başka spinal müsküler atrofi formları da mevcuttur: otozomal resesif ve otozomal dominant distal spinal müsküler atrofiler (DSMA'lar); otozomal dominant proksimal spinal müsküler atrofiler; otozomal resesif non-5q spinal vebulber müsküler atrofiler; X'e bağlı resesif SMA'lar.

SMA'daki genetik değiştiriciler

Uyumsuz hastalık fenotipine sahip SMN1- eksikliği olan kardeşlerden türetilen lenfoblastoid hücrelerden elde edilen toplam RNA'nın transkriptom çapında diferansiyel ekspresyon analizi, hastalık şiddeti ile Plastin 3 (PLS3) ekspresyonu arasında anlamlı bir ilişki olduğunu ortaya çıkardı [224].

PLS3, Xq23 [282] ile eşleşir. Gen, X kromozomunda bulunur ve SMA'nın cinsiyete özgü bir değiştiricisi olarak görünür. Plastinler evrimsel olarak korunur ve aktin hücre iskeletinin modülatörleri olarak işlev görür.

Tus, hücre göçünde, yapışmada ve ekzo- ve endositozda önemli bir rol oynar [321]. SMA'daki ek genetik değiştiriciler arasında Nörokalsin delta (NCALD) ve Kalsinörin benzeri EF-handProtein 1 (CHP1) bulunur.

Her iki protein de Ca2+-sensörleri ve Ca2+-bağlayıcı proteinler olarak görev yapar [124, 143, 246].

Üç SMA koruyucu değiştiricinin tümü, spliceozomal snRNP'lerin birleştirilmesinde aktif değildir. Smn eksikliği olan hücrelerde ve hayvan modellerinde bozulmuş endositozun kurtarılması da dahil olmak üzere çeşitli hücresel süreçlerin modüle edilmesinde yer aldıklarından [64, 124, 143, 246], bu SMA değiştiricileri potansiyel terapötik hedeflere dönüştü.

For more information:1950477648nn@gmail.com