Fibromiyalji ve İrritabl Bağırsak Sendromu Etkileşimi: Bağırsak Mikrobiyotası ve Bağırsak-Beyin Ekseninin Olası RolüⅡ

2. Sağlık ve Hastalıkta İnsan Mikrobiyotası ve Bağırsak-Beyin Ekseni

İnsan bağırsağı mikrobiyotası, birbirleriyle ve konakçıyla etkileşime giren bakteriler, arkeler, mantarlar, virüsler, protozoalar ve helmintler dahil olmak üzere bir trilyondan fazla mikroorganizmanın yaşadığı karmaşık, dinamik ve heterojen bir ekosistemden oluşur [39-41]. Bakteriyel popülasyonda insan bağırsağı mikrobiyotası yedi filum içerir: Bacteroidetes, Firmicutes, Actinobacteria, Fusobacteria, Proteobacteria, Verrucomicrobia ve Cyanobacteria; Bacteroidetes ve Firmicutes toplam bakterilerin %90'ından fazlasını temsil eder [42]. Firmicutes ve Bacteroidetes arasındaki oran, bağırsak bozukluklarının tedavisinde dikkate alınması gereken önemli bir parametre olarak kabul edilmektedir [43]. Bacteroidetesphylum, Bacteroides ve Prevotella cinslerini içerir; Firmicutes phylum ise Clostridium, Eubacterium ve Ruminococcus cinslerini içerir [44].

Hızlı etkili müshil için tıklayın

Yine de bakteri filumlarının göreceli zenginliği bireyler arasında önemli ölçüde değişiklik gösterebilir [44]. İnsan konakçı ile bağırsak mikrobiyotası arasındaki ilişki hem ortakçı hem de karşılıklıdır: Konakçı, bağırsak mikrobiyotasının tüm bileşenleri için ekolojik bir niş sağlarken, bunlardan bazıları konakçının gelişimine, kondisyonuna ve metabolizmasına katkıda bulunur. Her şeyden önce, yaşayarak ve çoğalarak. Bağırsak yüzeylerinde bağırsak mikrobiyotası, patojenik mikroorganizmaların istilasını önleyen stabil bir sistem oluşturur. Ek olarak bağırsak mikropları, dallı zincirli amino asitler, aminler, fenoller, indoller, fenilasetik asit ve vitaminler gibi çeşitli besin sınıflarını sentezler [41,45-47]. Özellikle Bacteroides biyotin, riboflavin, pantotenat ve askorbat sentezinde rol alırken, Prevotella tiamin ve folat sentezinde rol oynar [44].

Bağırsak mikrobiyotası, safra asitleri ve kolesterol sentezinin yanı sıra kalsiyum, magnezyum ve demirin emilimine de katkıda bulunur [46,48]. Ayrıca stres koşullarında bağırsak villus ve mikrovilli uzunluğunu artırarak besinlerin emilimini artırır. Bağırsak mikrobiyotası, selüloz, pektin ve oligosakkaritler gibi sindirilmeyen karbonhidratların, çoğunlukla Firmicutes, Bacteroidetes ve bazı anaerobik bağırsak mikroorganizmaları [49].

GPR41, GPR43 ve GPR109A gibi G proteinine bağlı reseptörler yoluyla pasif difüzyon veya aktif taşıma yoluyla epitel hücreleri tarafından hızla emilirler [50]. SCFA'ların, özellikle bütirik asit ve bütiratın, müsinlerin, antimikrobiyal peptitlerin ve sıkı bağlantı proteinlerinin ekspresyonunu teşvik etme yetenekleri nedeniyle bağırsak bariyerinin korunmasında temel olduğu bilinmektedir [41,45,51,52]. anti-inflamatuar etkilere sahip olduğu gösterilmiştir. Özellikle, GPR43'e bağlanma yoluyla bütirat, TGF ve IL-10 gibi anti-inflamatuar sitokinlerin üretiminin yanı sıra düzenleyici T hücrelerinin (Treg'ler) ana transkripsiyon faktörü olan FoxP3'ün yukarı regülasyonunu indükler [50]. Butirat ayrıca histon deasetilaz aktivitesini inhibe eder ve inflamatuar yanıtın ana aracılarından biri olan nükleer faktör-κ'yi aşağı doğru düzenler [50]. Ayrıca propiyonat ve bütirat kombinasyonu, Treg'leri aktive ederek ve IL-6 ve IL-12 gibi inflamatuar sitokinlerin üretimini azaltarak lipopolisakkarit (LPS) kaynaklı inflamasyonu inhibe eder [53].

Klinik öncesi kanıtlar ayrıca bağırsak mikrobiyotasının ve metabolitlerinin, strese yanıt verme, duygusal davranış ve ağrı modülasyonu dahil olmak üzere davranış ve beyin süreçlerini modüle etmede rol oynadığını göstermektedir [54]. Bağırsak mikrobiyotasının, merkezi sinir ve periferik enterik sistemleri etkileyebilen dopamin, noradrenalin, serotonin, gama amino bütirik asit (GABA), asetilkolin ve histamin gibi bir dizi nörotransmitter ve nörotrofik faktörü sentezleyebildiği rapor edilmiştir. 55]. Enterik mikrobiyotadan beyne giden sinyaller epitel hücreleri, reseptör aracılı sinyaller ve lamina propria hücrelerinin doğrudan uyarılması yoluyla sağlanır [4]. Öte yandan beyin, mide-bağırsak hareketliliği, geçirgenliği ve salınımındaki değişiklikler yoluyla enterik mikrobiyotaya etki eder.Bağırsak lümenindeki sinyal moleküllerinin

Bağırsak-beyin ekseni olarak bilinen bu bağlantı, gastrointestinal homeostazın sürdürülmesinde son derece önemlidir. Bağırsak-beyin ekseni aynı zamanda nöronal, endokrin ve bağışıklık yollarının düzenlenmesinde de rol oynar [38,40,56]. Bu nedenle stabil bir mikrobiyota, normal bağırsak fizyolojisinin korunması ve bağırsak-beyin ekseni boyunca uygun iletim için kritik öneme sahiptir. Aksine, disbiyoz, yani bağırsak mikrobiyal popülasyonlarındaki dengesizlik, bağırsak homeostazisini olumsuz yönde etkiler ve bağırsak-beyin ekseninde uygunsuz bir aktiviteye neden olabilir [43,57] ve ayrıca duyusal girdilerin merkezi işlenmesinde bozulmaya neden olabilir [57,58 ] Bağırsak disbiyozunun başlangıcıyla ilişkili çok sayıda risk faktörünün olduğu öne sürülmüştür: ağır metaller ve pestisitler gibi antibiyotiklere ve ksenobiyotiklere maruz kalma, obezite, yüksek yağlı ve yüksek şekerli diyetler, konakçı genetiği, yaş ve doğum şekli. 51]. Disbiyoz birçok inflamatuar hastalığın patogenezi ile ilişkilendirilmiştir [17,25,51]. Üstelik son zamanlarda FM'de bağırsak mikrobiyotasının bileşiminde değişiklikler olduğu rapor edilmiştir [59,60].

Bu nedenle disbiyoz, FM gelişimine katkıda bulunan olumsuz bir durumu temsil edebilir. Disbiyoz ile birlikte, SIBO (ince bağırsakta bakteriyel aşırı büyüme), bağırsak-beyin ekseni iletişimini etkileyen bağırsak mikrobiyotasının başka bir niteliksel ve niceliksel değişikliğini temsil eder [61]. Normal şartlarda, 103 organizma/mL'lik Gram-pozitif bakteriler esas olarak ince bağırsağın üst kısmında kolonize olur. Aksine, SIBO sırasında bakteri kolonileri 105-106 organizma/mL'yi aşacak şekilde artar [62]. İnsan konakçı, enterik bakteri popülasyonlarının büyümesini çeşitli mekanizmalar yoluyla kontrol eder. Nitekim mide asitleri mikroorganizmaları yok eder, peristalsis bakterileri kolonun içine doğru sürükler ve epitel hücreleri arasındaki sıkı bağlantılar sayesinde onların erişimi engellenir.

Üstelik birçok antimikrobiyal ürün bakteriyel aşırı çoğalmanın sınırlandırılmasına katkıda bulunur [63,64]. Bu homeostatik savunma mekanizmalarının bir veya daha fazlasındaki bir bozulmanın yanı sıra belirli anatomik anormallikler, SIBO gelişimine zemin hazırlar. Genel olarak SIBO'lu hastalarda şişkinlik, karın şişliği, ağrı veya rahatsızlık, ishal, yorgunluk, anksiyete/depresyon ve halsizlik gibi spesifik olmayan semptomlar görülür [4]. Aslında, FM ve SIBO arasındaki semptomlarda benzerlik gözlemlenmiştir, bu da SIBO'nun FM'deki olası rolünü düşündürmektedir [65,66].

3. FM Hastalarında Mikrobiyota Kompozisyonu: IBS ile Benzerlikler ve Farklılıklar

Daha önce de belirtildiği gibi bağırsak mikrobiyotasındaki değişiklikler bağırsak-beyin eksenini etkileyebilir [43,67]. Bu nedenle disbiyozun, ağrılı uyaranların algılanmasını ve işlenmesini değiştirerek FM patogenezinde rol oynaması muhtemeldir [2,68]. Buna göre, FM hastalarında bağırsak mikrobiyotasının analizi değiştirilmiş bir kompozisyon göstermiştir [59,60].

Spesifik olarak, Lachnospiraceae ve Ruminococcaceae familyalarının yanı sıra Eubacterium ve Bifidobacterium cinslerine ait bakteri türleri, FM hastalarının bağırsak mikrobiyotasında daha düşük bir bolluk gösterirken, Rikenellaceae familyası ve Clostridia sınıfına ait birçok tür aşırı temsil edilmiştir [59,60]. FM hastalarında bolluğu değişen türlerin çoğu SCFA metabolizmasında rol oynar. Aslında Lachnospiraceae bütirik asit sentezinde yer alırken, Ruminoccaceae familyasına ait Eubacterium türleri ve Faecalibacterium prausnitzii bütirat üretir [53]. Bu nedenle bunların tükenmesi, SCFA'ların üretiminin bozulduğunu gösterir ve bu da bağırsak geçirgenliğini olumsuz yönde etkiler. Bağırsak bakterilerinin büyük bir kısmı LPS saçan Gram-negatif türler olduğundan, sızdıran bir bağırsak bariyeri bunun sistemik salınımına neden olabilir. Periferde, LPS ya periferik nöronlarla doğrudan etkileşime girerek ya da bağışıklık sisteminin geniş aktivasyonuna neden olarak ağrı algısını artırabilir, bu da daha sonra nosiseptör nöronlarını duyarlı hale getiren inflamatuar aracıları salgılar [69].

Dahası, SCFA'lar sıkı bağlantıların doğru organizasyonuna katkıda bulunarak kan-beyin bariyerinin geçirgenliğini modüle eder [70]. Bu nedenle, SCFA'nın tükenmesi durumunda LPS, merkezi sinir sistemine (CNS) de ulaşarak merkezi düzeyde etki gösterebilir. Son fakat bir o kadar da önemlisi, SCFA'lar lökositlerin kemotaksisini, adezyonunu ve proinflamatuar faktörlerin salgılanmasını azaltarak antiinflamatuar aktivite gösterir ve böylece LPS'nin etkilerini ortadan kaldırır [71]. Ancak bu faydalı etkiler doza bağımlıdır çünküyüksek konsantrasyonlarda bütiratın bağırsak hücrelerinin apoptozunu teşvik ettiği, dolayısıyla bağırsak bariyerini bozduğu gösterilmiştir [72].

FM hastalarında, Clostridia sınıfından birkaç SCFA üreten bakteri çoğalmıştır [60]. Bu gözlem doğrultusunda, bu deneklerin serum ve idrarında bütirik asit konsantrasyonunun artmış olması [60,68], FM hastalarında eksiklikten ziyade düzensiz SCFA üretimi hipotezini desteklemektedir. Öte yandan, Bifidobacterium'dan gelen bakteriler cinsi, glutamattan GABA'yı sentezleyerek nörotransmitter metabolizmasına katılır [73]. GABA, CNS içindeki en önemli inhibitör nörotransmiterdir ve nöron hiperpolarizasyonunu indükleyerek ve uyarılabilirlik eşiğini artırarak hareket eder, böylece ağrı algısını ve nosiseptif nöronlar tarafından iletilmesini engeller. Tersine, glutamat zıt yönde hareket eder ve bu nedenle ağrı duyarlılığında rol oynayan temel uyarıcı nörotransmitteri temsil eder [74].

Sonuç olarak, Bifidobacterium gibi GABA üretebilen bakterilerin varlığının azalması, GABA/glutamat dengesini ikincisi lehine değiştirecektir. Buna göre FM hastalarında periferik glutamat düzeylerinin arttığı bulunmuştur [59]. Genel olarak bu kanıt, FM hastalarında gözlemlenen artan ve yaygın ağrı duyarlılığının, bağırsak mikrobiyotasının GABA üretme kapasitesinin azalmasını içerebileceğini ve bunun da bağırsak bariyerinin artan geçirgenliğiyle birlikte sistemik glutamat birikmesine ve nosiseptör nöronlarının yaygın uyarılmasına neden olabileceğini göstermektedir. Clostridia sınıfına ait bakteri türleri aynı zamanda yaygın ağrı indeksi, ağrı yoğunluğu, yorgunluk ve uyku değişiklikleri dahil hastalık şiddeti semptomlarıyla da ilişkilendirilmiştir [60]. Clostridia üyeleri arasında Clostridium cüruflarının safra asitlerinin üretimindeki rolleri nedeniyle ağrı duyarlılığını arttırdığı öne sürülmüştür. C. scindens, nosisepsiyona katıldığı öne sürülen [38] primer safra asitlerinden sekonder safra asitlerine dönüşüm için gerekli olan 7a-dehidroksilasyonu gerçekleştirebilen birkaç tür arasındadır [75].

Buna göre, FM hastalarından alınan serumda ikincil safra asitlerinin önemli ölçüde değiştiği ve C. cüruflarının artan varlığı ve bağırsakta safra asidi üretimine atfedilen bakteri türlerinin göreceli varlığında genelleştirilmiş bir modifikasyon ile ilişkili olduğu bulunmuştur. Özellikle C. scindens tarafından parçalandığı bilinen -murikolik asitte bir azalma rapor edilmiştir. Ayrıca, -murikolik asit serum konsantrasyonu FM semptomlarıyla negatif korelasyon gösterdi ve dolaylı olarak C'nin olası patojenik rolünü destekledi. FM'de aşağı yönlü bir mekanizma olarak cüruf ve safra asidi değişiklikleri [76,77]. Öte yandan safra asitleri Gram-pozitif bakteriler için toksiktir ve Clostridia'nın genişlemesine neden olarak aynı zamanda faydalı türlerin tükenmesine neden olur [78].

Dolayısıyla, pozitif bir geri besleme döngüsü yoluyla safra asitleri FM'de gözlenen bağırsak disbiyozisini daha da arttırabilir. İlginç bir şekilde, FM'de gözlemlenen bağırsak mikrobiyota bileşimindeki değişiklikler IBS'de de rapor edilmiştir (Tablo 1). F. prausnitzii dahil olmak üzere Ruminococcaceae familyası ve Bifidobacterium cinsi IBS hastalarında azalmıştır [52,79-81]. F. prausnitziiabundance, SCFA üretimi yoluyla bağırsak bariyerini korumadaki rolüne uygun olarak, IBS'deki semptomların ciddiyeti ile negatif korelasyon göstermiştir [82]. İlginç bir şekilde, inflamatuar olmayan IBS benzeri bir sıçan modelinde, erken yaşamda stresli olaylar yaşayan hayvanlarda hastalık semptomları ve F. prausnitzii tükenmesi gözlemlendi [83], bu da nörotransmisyonun bağırsak-beyin ekseni yoluyla bağırsak mikrobiyota kompozisyonunu modüle edebileceği kavramını güçlendirdi. Ağrılı uyaranların başlangıcını etkiler. Öte yandan, Bifidobacterium cinsinden bakterilerin, sıkı bağlantı proteinlerinin yukarı regülasyonu ve hem bağırsak hem de bağışıklık hücrelerinden inflamatuar aracıların üretiminin aşağı regülasyonu gibi bağırsak homeostazisine yönelik çeşitli koruyucu etkiler gösterdiği gösterilmiştir [84–86 ].Bu nedenle Bifidobacterium cinsinin tükenmesi hem IBS hem de FM'de bağırsak semptomlarının başlamasına katkıda bulunabilir.

Bununla birlikte, sistemik seviyedeki [86] inflamasyonu azaltma ve GABA üretme kapasitesi nedeniyle [73], Bifidobacterium cinsi muhtemelen CNS'yi de etkileyebilir. Bifidobacterium cinsi bolluğunun IBS hastalarında depresyonla negatif ilişkili olduğu gösterilmiştir. [87,88]. Lachnospiraceae ile ilgili daha fazla çelişkili kanıt rapor edilmiştir. Bu bakteri ailesinde bir zenginleşme özellikle ishalli IBS hastalarında gözlenmiştir [89-91].

Bununla birlikte, IBS hastalarında bağırsak mikrobiyotası bağırsak semptomatolojisi ne olursa olsun karakterize edildiğinde, Lachnospiraceae'de genel bir azalma rapor edilmiştir [92-94].

Muhtemelen bu farklılık, bu familya içerisindeki, bu çalışmalarda ayrıntılı olarak karakterize edilmeyen spesifik türlerin zenginleşmesi/tükenmesi nedeniyle olabilir. Dikkat çekici bir şekilde, FM'de sık görülen semptomlar olan anksiyete ve depresyon [93,95,96] gösteren IBS hastalarında düşük Lachnospiraceae düzeyleri rapor edilmiştir; bu, Lachnospiraceae'nin iki hastalıkta gözlenen psikolojik sıkıntının başlangıcında spesifik olarak rol oynayabileceğini düşündürmektedir. .

Her ne kadar IBS'de C. küllerinin artan bolluğu hakkında çok az veri mevcut olsa da [97], safra asitlerinin hastalıktaki rolü iyi bilinmektedir. IBS hastalarında, özellikle ishal semptomları olanlarda, dışkıda safra asitlerinin artan seviyeleri rapor edilmiştir. Aslında safra asitleri, bağırsak geçirgenliğinin artması, bağırsak hareketliliği ve karın ağrısı gibi ishalle ilişkili çeşitli olaylarda rol oynar [98]. Buna göre, C. scindens'in yayılımı özellikle ishalli IBS hastalarında rapor edilmiştir [99].

FM'nin aksine (Tablo 1), IBS hastalarında Eubacterium cinsinin bolluğunun yakın zamanda IBS'de arttığı ve Lachnospiraceae'ye benzer şekilde şiddet semptomlarıyla korele olduğu bulunmuştur [89,99]. Öte yandan, FM'de genişleyen Rikenellaceae, genellikle IBS'de tükenir [90,91], ancak bazı yazarlar bunların bolluğunu psikolojik semptomlarla ilişkilendirmiştir [95]. FM'de bağırsak mikrobiyotasındaki niceliksel değişiklikler de rapor edilmiştir. Aslında, FM hastalarının çoğunluğunun, laktuloz hidrojen nefes testiyle değerlendirildiği üzere SIBO testinin pozitif olduğu bulunmuştur [65,66]. SIBO insidansı FM'de IBS hastalarına kıyasla daha yüksekti ve ağrı şiddeti ile koreleydi [66], antibiyotik kullanımı hem FM hem de IBS'de bağırsak semptomlarını hafifletti [65,100].

Genişleyen genel bakteri popülasyonunun, bakteriyel endotoksinlerin hasarlı bağırsak bariyeri yoluyla büyük miktarda translokasyonuna neden olabileceği, FM ve IBS tarafından paylaşılan artmış inflamasyon ve hiperaljezi ile sonuçlanabileceği öne sürülmüştür [39]. Bununla birlikte, FM hastaları IBS hastalarından daha fazla hidrojen üretme eğilimindeydi [66], bu durum genel bakteriyel artışla birlikte, ağrı duyarlılığında yer alan belirli türlerin genişlemesinin özellikle FM'de meydana gelebileceğini düşündürmektedir. Genel olarak, bu kanıt bağırsak disbiyozunun yaygın bir hastalık olabileceğini göstermektedir. Hem FM hem de IBS'nin başlangıcının önde gelen nedeni. Disbiyoz, SIBO ile birlikte FM ve IBS'nin patogenezinde yer almaktadır ve bağırsak mikrobiyotasındaki değişikliklerdeki benzerlikler, iki hastalığın örtüşen semptomlarını açıklayabilir.

Kabızlığı Gidermek İçin Doğal Bitkisel İlaç-Cistanche

Cistanche, Oobanchaceae familyasına ait parazitik bitkilerin bir cinsidir. Bu bitkiler tıbbi özellikleriyle bilinir ve yüzyıllardır Geleneksel Çin Tıbbında (TCM) kullanılmaktadır. Cistanche türleri ağırlıklı olarak Çin'in kurak ve çöl bölgelerinde, Moğolistan'da ve Orta Asya'nın diğer bölgelerinde bulunur. Cistanche bitkileri etli, sarımsı gövdeleriyle karakterize edilir ve potansiyel sağlık yararları nedeniyle oldukça değerlidir. TCM'de Cistanche'nin tonik özelliklere sahip olduğuna inanılıyor ve böbreği beslemek, canlılığı arttırmak ve cinsel işlevi desteklemek için yaygın olarak kullanılıyor. Aynı zamanda yaşlanma, yorgunluk ve genel refahla ilgili sorunları çözmek için de kullanılır. Cistanche'nin geleneksel tıpta uzun bir kullanım geçmişi olmasına rağmen etkinliği ve güvenliğine ilişkin bilimsel araştırmalar devam etmekte ve sınırlıdır. Ancak tıbbi etkilerine katkıda bulunabilecek feniletanoid glikozitler, iridoidler, lignanlar ve polisakkaritler gibi çeşitli biyoaktif bileşikler içerdiği bilinmektedir.

Wecistanche'nincistanche tozu, cistanche tabletleri, cistanche kapsüllerive diğer ürünler kullanılarak geliştirildiçölcistancheHammadde olarak hepsi kabızlığın giderilmesinde iyi bir etkiye sahiptir. Spesifik mekanizma şu şekildedir: Cistanche'nin geleneksel kullanımına ve içerdiği bazı bileşiklere dayanarak kabızlığı gidermede potansiyel faydalara sahip olduğuna inanılmaktadır. Cistanche'nin kabızlık üzerindeki etkisine ilişkin bilimsel araştırmalar sınırlı olsa da, kabızlığı hafifletme potansiyeline katkıda bulunabilecek birden fazla mekanizmaya sahip olduğu düşünülmektedir. Laksatif etkisi:CistancheGeleneksel Çin Tıbbında uzun süredir kabızlığa çare olarak kullanılmaktadır. Bağırsak hareketlerini teşvik etmeye ve kabızlığı tetiklemeye yardımcı olabilecek hafif bir müshil etkisine sahip olduğuna inanılmaktadır. Bu etki, Cistanche'de bulunan feniletanoid glikozitler ve polisakkaritler gibi çeşitli bileşiklere atfedilebilir. Bağırsakları Nemlendirir: Geleneksel kullanıma göre Cistanche'nin özellikle bağırsakları hedef alan nemlendirici özelliklere sahip olduğu kabul edilir. Bağırsakların hidrasyonunu ve yağlanmasını teşvik etmek, aletlerin yumuşamasına ve geçişi kolaylaştırmaya yardımcı olabilir, böylece kabızlığı hafifletebilir. Anti-inflamatuar Etki: Kabızlık bazen sindirim sistemindeki iltihaplanma ile ilişkilendirilebilir. Cistanche, antiinflamatuar özelliklere sahip olduğuna inanılan feniletanoid glikozitler ve lignanlar dahil olmak üzere belirli bileşikler içerir. Bağırsaklardaki iltihaplanmanın azaltılması, bağırsak hareketinin düzenliliğini artırmaya ve kabızlığı hafifletmeye yardımcı olabilir.