Ponce De Leon'un Hapını Bulmak: Yaşlanmayı Geciktiren Molekülleri Taramadaki Zorluklar Ⅱ

Diğer potansiyel yaşlanma karşıtı ilaçlar adayı

Son yıllarda, sağlık yanlısı olan çok sayıda bileşikve -uzun ömür etkileri tespit edilmiştir. Yer kısıtlamaları nedeniyle, tartışmamızı birkaç anahtar küçük molekülle sınırlıyoruz.omurgasız modellerden farelere kadar faydalı etkiler göstermiştir.(şekil 2). Spermidin, poliamin ailesinin bir üyesidir veDNA stabilitesi dahil çok sayıda kritik hücresel süreç,transkripsiyon, translasyon, apoptoz, hücre proliferasyonu ve hücrebüyüme179. Birden fazla organda, poliamin seviyeleri180.181 yaşla birlikte azaldığı bildirildi. Nitekim, Pucciarelli tarafından yapılan bir çalışmaet al. sırasında yüksek spermidin seviyelerinin korunmasını önermiştir.yaşlanma uzun ömürlülüğü teşvik edebilir182. Eksojen yönetimiSpermidin, mayaların, sineklerin, solucanların vekültürlenmiş insan periferik kan mononükleer hücreleri183. spermidinlokomotor performansındaki yaşa bağlı düşüşü de azaltır.uçar184. Ayrıca, poliamin açısından zengin bir diyetinJcl: ICR'de yaşa bağlı patolojide azalma ve yaşam süresinde artışerkek fareler185. Tersine, endojen spermidin tarafından tüketilmesipoliamin yolunun genetik manipülasyonu ömrü kısaltırmayada183ve fareler186. Spermidin takviyesi seviyeleri azaltırfarelerde yaşa bağlı oksidatif hasarın183ve ayrıca artarmayada stres direnci183ve uçar187. Yararlı etkilerispermidine esas olarak otofajinin indüklenmesi yoluyla aracılık edilir183,187, disfonksiyonel bozulmanın düzenlenmiş bozulmasına ve geri dönüşümüne izin vermekhücresel bileşenler188. Arızalı otofaji başlangıcını önledispermidin takviyesi ile ilişkili faydalar

Salisilik asidin bir türevi olan aspirin, prototipik siklooksudur.ygenase inhibitörü ve steroidal olmayan anti-inflamatuar ajan189. Aspirin, antitrombotik ve antioksidan özelliklere sahip çok yönlü bir ilaçtır.özellikler190,191. Gerçekten de, insanlarda kronik aspirin kullanımı,dahil olmak üzere çeşitli yaşa bağlı hastalıklardan ölüm riskiateroskleroz, diyabet ve çeşitli kanserler192–196. Aspirinkullanımının hayatta kalma artışı ile ilişkili olduğu bildirilmiştir.insanlarda aşırı yaşlılık197. Ayyadevara tarafından yakın zamanda yapılan bir çalışmadaet al., Aspirinin antioksidan genlerin ekspresyonunu yukarı doğru düzenlediği gösterilmiştir.(süperoksit dismutaz, katalazlar ve glutatyon-S-transferazlar),endojen ROS seviyelerinin zayıflamasına ve uzamasına neden olur.C. elegansömür198. Başka bir çalışma, aspirin tedavisininkrikette yaşam süresinin uzamasına yol açarA. evcil96. çalışmalardaITP tarafından, aspirin tedavisi (21 mg/kg diyet)erkek farelerin ortalama yaşam süresi, ancak dişilerde hiçbir etkisi olmadı199.

Masoprokol olarak da bilinen Nordihidroguaiaretik asit (NDGA),antioksidan, antiviral, antineoplastik ile doğal olarak oluşan bir katekolve antiinflamatuar aktiviteler200. bildirildienflamatuar sitokin TNF'nin güçlü bir antagonisti olun . diyetNDGA ile uygulama, bir farede motor bozulmayı geciktirdiamyotrofik lateral skleroz modeli ve önemli ölçüde genişletilmişömür201. Tutarlı bir şekilde ITP, NDGA'nın (2500 mg/kgdiyet) UM-HET3 erkek farelerin ömrünü artırdı199,202. ÖmürDişi farelerde NDGA ile genişleme gözlenmedi.erkeklerdekine eşdeğer kan seviyeleri üreten doz202. BirBu cinsiyet farklılığının olası açıklaması erkek olabilir.Bu çalışmadaki kontroller, ikisinde biraz kısa bir yaşam süresi gösterdi.üç ITP test sitesi 202. için ek çalışmalara ihtiyaç duyulacaktır.bu sorunu tam olarak ele alın.

ekinekosidbir inhibitörüdür -glukosidazlar, bağırsak enzimlerikolaylaştırmak için karmaşık karbonhidratları basit şekerlere dönüştürür.absorpsiyon203. ekinekosid tedaviböylece karbonhidrat sindirimini bozarve normal postprandial glikoz artışını inhibe eder203. ITPEchinacoside uygulamasının (1000 mg/kg diyet) birher iki cinsiyette de medyan ve maksimal yaşam süresinde önemli artış,etki erkeklerde çok daha belirgin olmasına rağmen202. ekinekosidtedavi, erkeklerin ortalama yaşam süresini yüzde 22 artırdı(p<0.0001), but the female median lifespan by only 5% (p=0.01). Similarly, erkeklerde ve kadınlarda maksimum yaşam süresinin uzaması yüzde 11'di(p<0.001) and 9% (p=0.001), respectively202. Ekinacoside ile tedavi edilen farelerserum fibroblast büyüme faktörü seviyelerinde önemli bir artış vardı21 (FGF21) ve ayrıca IGF1 seviyelerinde hafif bir azalma202. FGF21konusunda önemli roller üstlenir.glikoz regülasyonu, lipit, Veenerjihomeostaz204. Yapıcı FGF21 salgısına sahip transgenik farelerhem ortalama hem de maksimal yaşam süresinde bir artış gösterdi, muhtemelenazaltılmış IIS aracılığıyla meydana gelen.

Echinacoside'de Zengin Cistanche Örneği Almak İçin Buraya Tıklayın

17- -östradiol, azaltılmış bağlanma ile dişileştirici olmayan bir östrojendiröstrojen reseptörleri için afinite202. aktivitesini inhibe eder.enzim 5 indirgenmesinden sorumlu olan redüktaztestosteron daha güçlü androjenedihidrotestosteron207olan birandrojen reseptörü için daha yüksek afinitetestosteron208. 17- -östradiol karşı nöroprotektif olduğu bildirilmiştirserebral iskemi, Parkinson hastalığı ve serebrovaskülerhastalık209–211. Son zamanlarda, metabolizmayı azalttığı gösterilmiştir.ve yaşlı erkek farelerde enflamatuar bozukluğu azaltarakkalori alımı ve değişen besin algılama ve inflamatuar yollarfeminizayı indüklemeden visseral beyaz yağ dokularındation212. ITP çalışmalarında, 17- yönetimi -estradiol (4.8 mg/kgdiyet) 10 aylıktan itibaren erkeklerin medyan yaşam süresini şu kadar artırdı:yüzde 12 , maksimum kullanım ömrü üzerinde önemli bir etkisi veyakadın ömrü202. NDGA'ya benzer şekilde, nispeten kısa kullanım ömrüerkek kontroller bu belirgin cinsiyet farklılığına katkıda bulunabilir202, ve bu ilaç kullanılarak daha uzun ömür çalışmaları garanti edilir.

-adrenerjik reseptör ( -AR) antagonistleri bağlanır -AR'lar ( 1, 2, ve 3-AR) ve endojen katekolaminlerin etkisini bloke ederepinefrin ve norepinefrin. artan aktivite -AR'lar olabiliryaşa bağlı patolojilerin gelişimini hızlandırmak ve artırmakgenetiği değiştirilmiş farelerde ölüm213–218. Sürekli olarak kronikyönetimi -AR agonistleri mortalite artışına neden olur vehastalık219. İnsanlarda artan üretim 2-AR nedeniylespesifik genetik varyantlar, azalan yaşam süresi ile ilişkilidir220. Tersine, diyet uygulaması AR blokerleri metoprolol(diyette 1,1 g/kg) ve nebivolol (diyette 0,27 g/kg) arttıC3B6F1 erkek farelerin medyan ömrü yüzde 10 (p=0.016) vesırasıyla yüzde 6,4 (p=0,023), gıda alımını etkilemeden veyakullanım221. Bununla birlikte, maksimal üzerinde herhangi bir etki gözlenmedi.ömür. Sürekli olarak metoprolol tedavisi (5 mg/mL diyet)ve nebivolol (100 ug/mL diyet) ortalama yaşam süresini uzattı.Meyve sineğiyüzde 23 (sküçük veya eşit0.0001) ve yüzde 15 (pküçük veya eşit0.001), sırasıyla,gıda alımı veya hareket üzerinde etkisi olmadan221. Benzer -ARengelleyiciler, bir 1- AR antagonisti, doksazosin mesilat, inhibe edernorepinefrinin bağlanması 1-Damar zarında ARdüz kas hücreleri, uzanırC. elegansömrü yüzde 15222. Bu ajanlardan bazılarının klinik olarak rutin olarak uygulandığı göz önüne alındığında,antihipertansifler kadar güvenlidir ve güvenlik profilleri iyi karakterize edilmiştir, özellikle insanlarda daha fazla değerlendirmeyi garanti edebilirlerPotansiyel yaşlanma karşıtı etkileri için.

Antioksidanlar, oksidatif strese direnç kazandıran bileşikler,bazı durumlarda yaşam süresinin uzatılmasında da başarılı olduğu kanıtlanmıştır,özellikle alt organizmalarda. Diyet takviyesi ileglutatyon öncüsü N-asetilsistein (NAC) artan dirençoksidatif strese, ısı stresine ve UV ışınlarına ve önemli ölçüdehem ortalama hem de maksimum ömrünü uzatmıştır.C. elegans223 VeD. melanogaster224. Ayrıca, EUK-134 ile tedavi veEUK-8, süperoksitin küçük moleküllü sentetik katalitik taklitleridismutaz (SOD) ve katalazın uzatıldığı bildirildiC. elegansömür225; ancak, Gems ve Doonan tarafından tartışıldığı gibi, diğergruplar bu etkiyi gözlemlemedi226. Karışık bir grubun tedavisibaşka bir SOD taklidi olan erkek ve dişi C57BL/6 farelerin,karboksifulleren (C3, 10 mg/kg/gün), azalmış yaşa bağlıoksidatif stres ve mitokondriyal süperoksit üretimi vemütevazı bir şekilde uzatılmış ortalama ömür227. Sürekli olarak oral uygulamazeytinyağında çözünmüş karboksifulleren (C60; 4 mg/kg/gün)erkek Wistar sıçanlarına göre ortalama yaşam süresinde yüzde 90'lık bir artışa yol açar.suyla işlenmiş kontrollerle karşılaştırıldığında228. Benzer şekilde, diğer bazı araştırmalarAntioksidanların yaşam süresini uzatma yeteneğini birden fazla kez göstermiştir.organizmalar.

Tersine, fikri desteklemeyen birçok rapor var.antioksidanlarla diyet takviyesinin artırabileceğinigenel bir kural olarak sağlıklı hayvanların veya insanların yaşam süresi. diyetE vitamini ile takviye ( -tokoferol) veya C vitamini(askorbik asit) kısa kuyrukluların ömrünü önemli ölçüde kısaltmıştır.tarla fareleri231. Benzer şekilde, erkek farelerin bir nutraceuti ile tedavisiAntioksidanlarla zenginleştirilmiş cal karışımı, uzamada etkisizdi.ömür232. Ayrıca, Bjelakovic tarafından yakın zamanda yapılan bir incelemede açıklandığı gibiet al., sistematik inceleme ve çok sayıda meta-analizDiyet takviyesinin etkilerini değerlendiren randomize klinik çalışmalarçeşitli antioksidanlarla ( -karoten, A vitamini,insanlarda C vitamini, E vitamini ve selenyum) herhangi birgenel fayda; aslında, bazı durumlarda, kanıt vardıbu ajanlara yanıt olarak meydana gelen artmış mortalite233. delAntioksidan takviyesinin ölümcül etkileri şunlardan kaynaklanabilir:normal sinyal fonksiyonlarının uygunsuz şekilde baskılanması ROSkök gibi önemli hücre popülasyonları da dahil olmak üzere hücrelerde oynamakhücreler234.

Senolitik ilaçlar tarafından yaşlanan hücrelerin seçici olarak silinmesi

Hücresel yaşlanma, kalıcı hücresel büyümenin durmasını ifade eder,seri dahil olmak üzere birden fazla stres etkeni tarafından indüklenebilengeçiş, telomer aşınması, uygunsuz mitotik uyaranlar vegenotoksik hakaret235. Yaşlılığın önemli bir rol oynadığı düşünülüyormemelilerde tümör baskılanmasındaki rolü236,237. Ancak yaşlanmışhücreler değiştirilmiş bir salgı fenotipi geliştirir (SASP olarak adlandırılır)proteazlar, büyüme gibi faktörlerin salınması ile karakterize edilir.faktörler, interlökinler, kemokinler ve hücre dışı yeniden şekillenmeproteinler238. İlerleyen yaşla birlikte, yaşlanan hücreler çeşitli şekillerde birikir.Dokular239–241ve potansiyel olarak patolojik durumlara katkıda bulunur,Salgıladıkları faktörler kronik inflamasyona, fonksiyon kaybına neden olur.progenitör hücrelerde ve hücre dışı matris disfonksiyonunda236,242. buyaşlanan hücrelerin fonksiyonel etkisiin vivohararetle tartışılan bir konu olduUzun yıllardır yaşlanma biyolojisinde konu. Son zamanlarda genetik yaklaşımlarfarelerde yaşlanan hücreleri silmek için aktivasyon yoluyla tarif edilmiştirilaca bağlı bir "intihar geni"243. Yaşlanan hücrelerin tükenmesiprogeroid fare modeli, çoklu başlangıcı büyük ölçüde geciktirdilordokifoz (bir sar ölçüsü) dahil olmak üzere yaşa bağlı fenotiplerbu modelde kopen), katarakt, yağ dokusu kaybı ve bozulmuşkas fonksiyonu243. Bununla birlikte, bu farelerin genel sağkalımı,belki de yaşlanmış hücrelerin silinmesiyle önemli ölçüde genişletilmemiştirçünkü intihar geni kalpte veya aortta ifade edilmemişti;kalp yetmezliğinin önemli bir ölüm nedeni olduğu düşünülmektedirbu gerilimde243. Baker tarafından yeni bir dönüm noktası çalışmasıet al.gösterdiprogeroidde doğal olarak oluşan yaşlanma hücrelerinin temizlenmesifareler, birkaç organın işlevselliğini koruduyaş, gecikmiş öldürücü tümörgenez ve uzamış medyan ömürkarışık ve saf C57BL/6 genetik geçmişi yüzde 27 (p<0.001) ve yüzde 24 (s<0.001), respectively244. Bu çalışma çok güçlüyaşla ilişkili yaşlanmış hücre birikiminin katkıda bulunduğuna dair kanıtlaryaşa bağlı patolojilere ve WT'de yaşam süresini kısaltırhayvanlar.

Genetikten farklı olarak farmakolojik, tüketmeye yönelik yaklaşımlaryaşlanan hücreler önemli bir teknik ve kavramsalmeydan okumak. Son zamanlarda yapılan bir araştırma, yaşlanan hücrelerinsorumlu olan hayatta kalma yanlısı faktörlerin artan ifadesiapoptoza iyi bilinen direnç245. İlginç bir şekilde, küçük müdahaleBu faktörlerin çoğunun RNA (siRNA) aracılı susturulması(efrinler, PI3Kδ, p21, BCL-xL ve diğerleri) seçici olarak öldürüldüyaşlanan hücreler, ancak bölünen ve hareketsiz hücreler etkilenmedi.Bu siRNA'lar "senolitik" siRNA'lar olarak adlandırıldı245. Küçük moleküller(senolitik ilaçlar) aynı faktörleri hedef alarak seçici olarak öldürüryaşlanan hücreler Test edilen 46 ajandan dasatinib ve quercetinyaşlanan hücrelerin ortadan kaldırılmasında özellikle etkiliydi. Dasatkanser tedavisinde kullanılan inib, çoklu tirozin inhibitörüdürkinazlar246. Quercetin, PI3K'yı inhibe eden doğal bir flavonoldür,diğer kinazlar ve serpinler247,248. Dasatinib tercihen elimine edildiyaşlanmış insan preadipositleri, quercetin daha etkiliykenyaşlanan insan endotel hücrelerine ve yaşlanan kemiğe karşıkemik iliğinden türetilen murin mezenkimal kök hücreler (BM-MSC'ler).Dasatinib ve quercetin kombinasyonu, seçici olarak etkili olmuştur.yaşlanmış BM-MSC'lerin, insan preadipositlerinin veendotel hücreleri245. Kombinasyon öldürmede daha etkiliydiher iki ilaca kıyasla yaşlanmış fare embriyonik fibroblastlarıyalnız. Radyasyona maruz kalan kronolojik olarak yaşlı WT farelerinin tedavisiWT fareleri ve progeroidErcc1ile hipomorfik farelerdasatinib ve quercetin kombinasyonu yükü azalttıyaşlanan hücrelerden İlaç tedavisinin ardından, eski WT farelerigelişmiş kardiyak fonksiyon ve karotid vasküler reaktivite gösterdi, ışınlanmış fareler gelişmiş egzersiz kapasitesi gösterdi veprogeroidErcc1-/Δmutantlar yaşa bağlı gecikme gösterdisemptomlar ve patolojiler245. Benzer şekilde, Chang tarafından yakın zamanda yapılan bir çalışmaet al.ABT263'ü tanımladı (Navitoklax, spesifik bir inhibitörbaşka bir potansiyel olarak anti-apoptotik proteinler BCL-2 ve BCL-xL)senolitik ajan249. tedavisinde kullanılan ABT263çoklu kanserler250–252, indüklenmiş apoptoz ve seçici olarak öldürüldühücre tipinden veya türünden bağımsız bir şekilde yaşlanan hücreler249. Kültürde, yaşlanmış insan akciğer fibroblastları (IMR90), insanböbrek epitel hücreleri ve fare embriyo fibroblastları (MEF'ler)ABT263 tedavisine, yaşlanmayan muadillerine göre daha duyarlı 249. Buna karşılık, başka bir çalışma ABT263'üngeniş spektrumlu bir senolitik değildir; bunun yerine, hücre tipine özgü bir şekilde hareket ederbiçim253. Bu çalışmada ABT263'ün senolitik olduğu bulunmuştur.insan göbek damarı hücrelerinde (HUVEC'ler), IMR90 hücrelerinde ve MEF'lerde,ancak insan birincil preadipositlerinde değil253.

Işınlanmış veya doğal olarak yaşlı farelerin ABT263 ile tedavisi, kemik iliği hematopoietik kök hücre (HSC) ve kas kök hücre (MuSC) popülasyonları dahil olmak üzere sadece yaşlanan hücrelerin yükünü azaltmakla kalmadı, aynı zamanda birkaç SASP faktörünün ekspresyonunu baskıladı ve fareleri gençleştirdi. yaşlı HSC'lerin ve MuSC'lerin işlevi249. Bu sonuçlar, daha önce açıklanan genetik modellerde elde edilen etkileyici sonuçlarla birlikte, senolitik ilaçların yaşlanma sırasında doku fonksiyonunu iyileştirmede bir rolü olabileceğini göstermektedir. Bununla birlikte, bazı senolitik ilaçlar, ABT263 durumunda trombositopeni ve nötropeni gibi toksik yan etkilerle ilişkilidir ve bunlar, yaşlanma karşıtı tedaviler olarak kullanımlarında büyük potansiyel engellerdir. Bu ilaçlar, senolitik etkilerini elde etmek için kronik yerine aralıklı olarak uygulanabilirse, bu toksisiteler bir şekilde hafifletilebilir. Bu incelemede tartışılan küçük moleküllerle ilgili başlıca sonuçlar Şekil 2'de özetlenmiştir.

Model organizmalardan insanlara: yaşlanma karşıtı ilaçlar için taramanın zorlukları

Çeşitli ilaçlar, laboratuvar ortamında, fareler de dahil olmak üzere birçok türün sağlık süresini ve yaşam süresini artırmada büyük umut vaat etti ve insanlarda etkili farmakolojik anti-aging tedavisinin mümkün olabileceği olasılığını artırdı. Bununla birlikte, memelilerde yaşlanma karşıtı etkilere sahip yeni küçük moleküllerin tarafsız bir şekilde taranması, çok büyük ve potansiyel olarak aşılmaz bir zorluğu temsil eder. Alternatif olarak, çeşitli hücresel yolların uzun ömürlülüğü evrimsel olarak korunmuş bir şekilde etkilediği açık olduğundan, omurgasız modeller bu tür tarama çabaları için oldukça yararlı olabilir. Bununla birlikte, memeli yaşam süresi üzerinde önemli etkileri olan bazı bilinen moleküler faktörler (örneğin GH), omurgasızlar ve memeliler arasında iyi korunmaz. Sonuç olarak, yalnızca omurgasızların kullanımına dayanan küçük molekül tarama çabaları, memelilerin yaşlanması üzerinde güçlü etkileri olan ilaçları muhtemelen gözden kaçıracaktır. Dahası, insanların ve diğer memelilerin temel fizyolojik özelliklerinin birçoğu omurgasızlarda iyi modellenmemiştir, çünkü omurgasızlarda kalp ve böbrek gibi spesifik dokular ve memeli yaşlanması ve yaşla ilgili önemli hedefler olan karmaşık endokrin, sinir ve dolaşım sistemleri yoktur. patolojiler. Omurgasız yaşlanma modellerinin çoğu, sınırlı rejeneratif yeteneklere sahiptir ve organ fonksiyonunu yıllar ve on yıllar boyunca sürdürmek için memelilerde doku homeostazını koruyan doku onarım mekanizmaları için gerekli olan kök hücre yenilenmesi gibi süreçleri tam olarak özetlemez.

Yeni, daha kısa ömürlü omurgalı yaşlanma sistemlerinin geliştirilmesi, yaşlanma karşıtı aktivitelere sahip ilaçların taranmasında çok faydalı olabilir. Bu bağlamda, doğal olarak kısa ömürlü omurgalı Afrika turkuaz killifish'in (N. furzeri) çeşitli özellikleri, bu organizmayı omurgalı yaşlanmasının çeşitli yönlerini incelemek için ve potansiyel olarak bir ilaç tarama sistemi olarak çekici bir model sistem haline getirir254-258. Son zamanlarda, de novo-montajlı bir genom ve CRISPR/Cas9 teknolojisi kullanan Harel ve ark. N. furzeri'de bir genotipten fenotipe plat formunu tanımlayarak, bu organizmada bütünleştirici bir şekilde gen mutasyonları ve yaşam süresini uzatan ilaçları tarama olasılığını ortaya çıkardı259. N. furzeri'nin mevcut en büyük sınırlamalarından biri, yaşlanma araştırmalarında bireysel barınma ihtiyacıdır ve bu da hayvancılık maliyetlerini büyük ölçüde artırır. Ayrıca, balıklarda ve diğer soğukkanlı omurgalılarda yaşlanmayı modüle eden bazı faktörlerin memelilerdekinden farklı olması da mümkündür.

Fareler, insan yaşlanmasının ve yaşa bağlı hastalıkların birçok yönünü aslına sadık bir şekilde özetlese de, bunların çok sayıda potansiyel yaşlanma karşıtı bileşiğin birincil taramasında/testinde kullanımları, yüksek ilişkili maliyetler nedeniyle mümkün değildir. Hızlandırılmış patoloji ve kısa ömür ile Ercc1 hipomorfları veya Lmna mutantları gibi progeroid modellerinin kullanılması, WT farelerinde260,261 makul bir şekilde test edilebilecek olandan çok daha fazla bileşiğin değerlendirilmesine izin verebilir; ancak, bu tür hayvanların kendiliğinden yaşlanmadan muzdarip olup olmadığı hararetle tartışılan bir konudur262,263. Benzer şekilde, uygun vekil yaşlanma belirteçlerinin (örneğin artan p16 ekspresyonu264 veya değiştirilmiş DNA metilasyonu (DNAm)265) titiz bir şekilde tanımlanmasının, farelerde potansiyel yaşlanma karşıtı etkiler için çok sayıda bileşiğin ilk değerlendirmesine ihtiyaç duymadan izin vermesi mümkündür. her biri farklı aday yaşlanma önleyici bileşiklerle tedavi edilen birçok farklı kohort üzerinde maliyetli ve uzun ömür çalışmaları yapmak. Bu bağlamda Horvath grubu, 353 CpG bölgesindeki DNAm seviyelerindeki yaşa bağlı değişikliklere dayalı olarak çoğu doku ve hücre tipinin yaşının tahmin edilmesini sağlayan bir yaklaşım geliştirmiştir266. Yazarın bilgisine göre, farelerde DNAm gibi vekil işaretleyiciler kullanan uzun ömür ekranları denenmemiştir.

Bugüne kadar yaşlanma karşıtı bileşiklerin keşfi iki temel yaklaşımla gerçekleştirilmiştir. Bunlardan biri fenotipiktir ve istenen biyolojik etkileri, yani yaşam süresinin uzatılmasını sağlayan ilaçları belirlemek için hücresel veya hayvan modellerinde bileşiklerin taranması olarak tanımlanır267,268. Bu yaklaşımın biyokimyasal araştırmaların birçok alanında son derece değerli olduğu kanıtlanmış olsa da, yaşam süresini değiştirebilen ilaçları belirlemek, diğer birçok fenotipten daha fazla zaman alıcı, karmaşık ve pahalıdır267,268. Ayrıca, omurgasız modellerinde bulunan güçlü genetik araçlar bu tür çabaları kolaylaştırabilse de, bu tür fenotipik, "kara kutu" ekranlarında tanımlanan ajanların etki mekanizmasının aydınlatılması zorlu bir mücadeleyi temsil eder. Küçük molekül bazlı uzun ömür taramalarına göre şu anda yeterince kullanılmayan bir sistem, tomurcuklanan maya S. cerevisiae'dir. Bu organizmada, replikatif ve kronolojik (nüfusa dayalı) olmak üzere iki farklı yaşlanma biçimi karakterize edilmiştir269. Prensip olarak, her ikisi de yaşlanma karşıtı bileşikler için taramalar için temel oluşturabilir, ancak kronolojik yaşlanma, yüksek verimli analiz için çok daha uygundur. Tamamlayıcı bir yaklaşım, yaşlanma oranını modüle ettiği bilinen veya kuvvetle şüphelenilen yolların modülatörleri için hedefe dayalı taramayı içerir267. Bununla birlikte, tanımı gereği, bu tür çabaların uzun ömürle ilgili yeni hücresel faktörleri ve yolları tanımlaması pek olası değildir.

Bu komplikasyonları ele almak için omurgasızlar, memeli hücreleri ve farelerdeki tamamlayıcı çabaları içeren bütüncül bir yaklaşım, yaşlanma karşıtı bileşikler arayışında güçlü bir kombinasyonu temsil edebilir. Yukarıda belirtilen önemli uyarılarla, omurgasızlar, farelerde ileri testler için potansiyel yaşlanma karşıtı etkilere sahip seçilmiş birkaç adayı belirlemek için binlerce bileşiğin birincil taraması için verimli bir şekilde kullanılabilir. Bu bağlamda Merkezimizde, Glenn Tıbbi Araştırmalar Vakfı tarafından desteklenen bileşikler, Drosophila ve C. elegans'ta sağlık süresini ve yaşam süresini uzatma ve memelilerde uzun ömürle ilişkili olan memeli fibroblastlarında stres direncini arttırma yetenekleri açısından taranmaktadır270 . Tüm bu analizlerde etkili olan bileşikler, daha derinlemesine mekanik değerlendirme ve farelerde daha ileri testler için adaydır (Şekil 3).

Şu anda yaşlanma araştırmalarında bununla ilgili bir zorluk, aday yaşlanma karşıtı ilaçların preklinik testi için oldukça kısa bir ömre sahip primat model sistemlerinin olmamasıdır. En sık kullanılan model olan al yanaklı maymun, üç ila kırk yıl yaşar20. Diğer bir primat olan marmoset, büyüklük, mevcudiyet ve diğer biyolojik özellikler açısından al yanaklı maymunlara göre çeşitli avantajlara sahiptir271.

Figür 3.Potansiyel yaşlanma karşıtı etkileri olan bileşiklerin tanımlanması için Michigan Üniversitesi'nde izlenen yaklaşım. Drosophila ve Caenorhabditis elegans'ta sağlık süresini ve yaşam süresini uzatma ve memeli fibroblastlarında stres direncini arttırma yetenekleriyle tanımlanan ilaçlar, farelerde daha derinlemesine mekanik değerlendirme ve testler için potansiyel adaylardır.

Küçük boyutları nedeniyle, marmosetlerin beslenmesi ve barındırılması, al yanaklı maymuna kıyasla genellikle daha ucuzdur. Ayrıca, marmoset ~ 147 günlük bir gebelik süresine sahiptir ve genellikle doğum başına 2-3 yavru doğurur. Bazı marmoset özellikleri, hastalığa duyarlılık profilleri de dahil olmak üzere, insanlarınkine rhesus'unkinden daha çok benzer. Avrupa'da marmoset, ilaç güvenliği değerlendirmesi ve toksikoloji için kemirgen olmayan bir tür olarak kullanılmaktadır271. Bu bağlamda, yakın tarihli bir raporda, Tardif ve ark. marmosetlere rapamisin uygulaması için dozlama prosedürünü, farmakokinetiği ve akış aşağı sinyal değişikliklerini tanımlamıştır272. Bununla birlikte, maksimum ömürleri ~ 17 yıldır - rhesus maymunundan daha kısadır, ancak yine de ömrü uzatmayı amaçlayan farmakolojik müdahaleleri test etmek için oldukça pratik değildir. Fare dışında yeni memeli yaşlanma modellerinin geliştirilmesi, memeli yaşlanmasının altında yatan biyolojik süreçleri daha iyi aydınlatmak ve farmakolojik müdahalelerin laboratuvardan insanlarda gerçek klinik kullanıma dönüştürülmesini hızlandırmak için son derece yararlı olacaktır.

Bu konuda dikkate alınması gereken bir model, sosyal çevrelerini insanlarla paylaşan köpeklerdir273. Ayrıca, köpekler yaşlanma ve hastalık açısından nispeten iyi anlaşılır, vücut büyüklüğü ve yaşam süresi açısından büyük heterojenlik sergiler ve geniş bir genetik çeşitlilik havuzu sağlar. Köpekler, özellikle bazı köpek sahipleri, daha önce omurgasız ve kemirgen modellerinde onaylanmış olan, yaşam süresini uzatan aday ilaçları test etmeye istekliyse, nispeten ucuz bir model sistemi temsil edebilir. Gerçekten de, köpeklerde sağlık ve yaşam süresini artırabilecek müdahalelerin belirlenmesi, insanlarda aynı hedeflere ulaşmak için mükemmel bir başlangıç ​​noktası olabilir. Bu bağlamda, Seattle'daki Washington Üniversitesi'nden Matthew Kaeberlein ve Daniel Promislow, rapamisinin genel sağlığı iyileştirme ve genellikle 8 ila 10 yıl hayatta kalan büyük köpeklerde yaşam süresini uzatmadaki etkinliğini test etmeyi amaçlayan 30 köpeği içeren bir pilot deneme başlattı274.

Aday yaşlanma karşıtı bileşiklerin insanlarda test edilmesi muazzam bir zorluk teşkil etmektedir112. Farmasötik şirketlerinin, bir son nokta olarak kullanım ömrü olan yaşlanmayı geciktirici aday ilaçların on yıllarca süren klinik denemelerine katılmaya ikna edilmeleri pek olası değildir. Moleküler belirteçler gibi daha kısa vadeli vekil fenotiplerin değerlendirilmesi veya aşılamaya verilen bozulmuş yanıtlar75 gibi yaşla ilişkili kusurlar, yaşlanma karşıtı aday bileşiklerin daha makul bir zaman diliminde ilk klinik değerlendirmesine izin verebilir.

Çözüm

Antik çağlardan beri insanlık, yaşlanma sürecini yavaşlatmak ve yaşam süresini uzatmak için müdahalelerin hayalini kurmuştur. Bununla birlikte, yalnızca modern çağda biyolojik yaşlanma araştırması, insan yaşlanmasını geciktiren müdahalelerin sonunda gerçek bir olasılığı temsil edebileceği noktaya kadar ilerlemiştir. Omurgasız modellerde ve kemirgenlerde biriken çalışmalar, bir e tanımlamıştır.Memelilerde yaşam süresini uzatma ve ileri yaştaki sağlığı destekleme yeteneğine sahip, sürekli büyüyen molekül listesi. göz önüne alındığındayaşlanma ve hastalık arasındaki yakın bağlantı, çokcistanche, test ve dağıtımlarındaki büyük zorlukların üstesinden gelinebilirse insan sağlığını önemli ölçüde iyileştirebilir.

Rekabet eden çıkarlar

Yazarlar, rekabet eden çıkarları olmadığını beyan eder.

Hibe bilgileri Laboratuvarımızdaki çalışmalar, Glenn Tıbbi Araştırma Vakfı, Ulusal Sağlık Enstitüleri hibe R01GM101171 (DL), Savunma Bakanlığı hibe OC140123 (DL), Ulusal Sağlık Enstitülerinin Çeviri Bilimlerini Geliştirme Ulusal Merkezi tarafından desteklenmektedir. UL1TR000433 ve Michigan Üniversitesi Kapsamlı Kanser Merkezi John S. ve Suzanne C. Munn Kanser Fonu. Şekillerdeki bazı grafikler, Servier'den Servier Medical Art'tan elde edilmiş ve değiştirilmiştir. Finansörlerin çalışma tasarımında, veri toplamada, analizde, yayınlama kararında veya taslağın hazırlanmasında hiçbir rolü yoktu.

Teşekkür Dr. Richard A. Miller'a ve meslektaşları değerlendirenlere bu el yazması hakkındaki eleştirel yorumları için teşekkür ederiz ve alan sınırlamaları nedeniyle çalışmaları alıntılanmayan araştırmacılardan özür dileriz.

Referanslar F1000 önerilir

1. López-Otín C, Blasco MA, Partridge L ve diğerleri: Yaşlanmanın ayırt edici özellikleri. Hücre. 2013; 153(6): 1194–217. PubMed Özeti|Yayıncı Tam Metin|Ücretsiz Tam Metin|F1000 Öneri 2. Niccoli T, Partridge L: Hastalık için bir risk faktörü olarak yaşlanma. Curr Biol. 2012; 22(17): R741–52. PubMed Özeti|Yayıncı Tam Metin

3. Fontana L, Partridge L, Longo VD: Mayadan insanlara--sağlıklı yaşam süresinin uzatılması. Bilim. 2010; 328(5976): 321–6. PubMed Özeti|Yayıncı Tam Metin|Ücretsiz Tam Metin

4. Kenyon CJ: Yaşlanmanın genetiği. Doğa. 2010; 464(7288): 504–12. PubMed Özeti|Yayıncı Tam Metin

5. Rincon M, Muzumdar R, Atzmon G, ve diğerleri: Uzun ömürde insülin/IGF-1 sinyal yolunun paradoksu. Mech Yaşlanma Dev. 2004; 125(6): 397–403. PubMed Özeti|Yayıncı Tam Metin

6. Caron A, Richard D, Laplante M: Lipid Metabolizmasında mTOR Komplekslerinin Rolleri. Annu Rev Nutr. 2015; 35: 321–48. PubMed Özeti|Yayıncı Tam Metin

7. Hardie DG, Ross FA, Hawley SA: AMPK: enerji homeostazını koruyan bir besin ve enerji sensörü. Nat Rev Mol Hücre Biol. 2012; 13(4): 251–62. PubMed Özeti|Yayıncı Tam Metin

8. Giblin W, Lombard DB: Memelilerde Sirtuins, sağlık süresi ve uzun ömür. Londra: Elsevier; 2015.

9. Speakman JR, Mitchell SE: Kalori kısıtlaması. Mol Yönleri Med. 2011; 32(3): 159–221. PubMed Özeti|Yayıncı Tam Metin

10. Fontana L, Partridge L: Diyet yoluyla sağlığı ve uzun ömürlülüğü teşvik etmek: model organizmalardan insanlara. Hücre. 2015; 161(1): 106–18. PubMed Özeti|Yayıncı Tam Metin|Ücretsiz Tam Metin

11. Anselmi CV, Malovini A, Roncarati R, et al.: FOXO3A lokusunun asırlık bir güney İtalya çalışmasında aşırı uzun ömürle ilişkisi. Gençleştirme Arş. 2009; 12(2): 95–104. PubMed Özeti|Yayıncı Tam Metin

12. Flachsbart F, Caliebe A, Kleindorp R, ve diğerleri: FOXO3A varyasyonunun insan ömrü ile ilişkisi, Alman asırlıklarında doğrulandı. Proc Natl Acad Sci ABD A. 2009; 106(8): 2700–5. PubMed Özeti|Yayıncı Tam Metin|Ücretsiz Tam Metin|F1000 Önerisi

13. Li Y, Wang WJ, Cao H ve diğerleri: FOXO1A ve FOXO3A'nın Han Çin popülasyonlarında uzun ömür özelliği ile genetik ilişkisi. Hum Mol Genet. 2009; 18(24): 4897–904. PubMed Özeti|Yayıncı Tam Metin|Ücretsiz Tam Metin

14. Pawlikowska L, Hu D, Huntsman S, et al.: İnsülin/IGF1 sinyal yolundaki ortak genetik varyasyonun insan ömrü ile ilişkisi. Yaşlanma Hücresi 2009; 8(4): 460–72. PubMed Özeti|Yayıncı Tam Metin|Ücretsiz Tam Metin|F1000 Önerisi

15. Soerensen M, Dato S, Christensen K, ve diğ.: FOXO3A genindeki bir varyasyon ilişkisinin hem vaka kontrolü hem de boylamsal veriler kullanılarak insan ömrü ile replikasyonu. Yaşlanma Hücresi 2010; 9(6): 1010–7. PubMed Özeti|Yayıncı Tam Metin|Ücretsiz Tam Metin

16. Willcox BJ, Donlon TA, He Q, et al.: FOXO3A genotipi, insan ömrü ile güçlü bir şekilde ilişkilidir. Proc Natl Acad Sci ABD A. 2008; 105(37): 13987–92. PubMed Özeti|Yayıncı Tam Metin|Ücretsiz Tam Metin

17. Guevara-Aguirre J, Balasubramanian P, Guevara-Aguirre M, et al.: Büyüme hormonu reseptör eksikliği, insanlarda pro-aging sinyallerinde, kanserde ve diyabette önemli bir azalma ile ilişkilidir. Sci Transl Med. 2011; 3(70): 70ra13. PubMed Özeti|Yayıncı Tam Metin|Ücretsiz Tam Metin|F1000 Önerisi

18. Ingram DK, Roth GS: Kalori kısıtlama taklitleri: pastanızı alıp onu da yiyebilir misiniz? Yaşlanma Res Rev. 2015; 20: 46–62. PubMed Özeti|Yayıncı Tam Metin

19. Haigis MC, Yankner BA: Yaşlanma stres tepkisi. Mol Hücresi. 2010; 40(2): 333–44. PubMed Özeti|Yayıncı Tam Metin|Ücretsiz Tam Metin

20. Kennedy BK, Berger SL, Brunet A, et al.: Geroscience: yaşlanmayı kronik hastalığa bağlamak. Hücre. 2014; 159(4): 709–13. PubMed Özeti|Yayıncı Tam Metin|F1000 Önerisi

21. Petrascheck M, Ye X, Buck LB: Yetişkin Caenorhabditis elegans'ta yaşam süresini uzatan bir antidepresan. Doğa. 2007; 450(7169): 553–6. PubMed Özeti|Yayıncı Tam Metin|F1000 Önerisi

22. Evason K, Huang C, Yamben I, et al.: Antikonvülsan ilaçlar solucanın ömrünü uzatır. Bilim. 2005; 307(5707): 258–62. PubMed Özeti|Yayıncı Tam Metin|F1000 Önerisi

23. Calvert S, Tacutu R, Sharifi S, et al.: Bir ağ farmakoloji yaklaşımı, C. elegans'ta yeni aday kalori kısıtlama mimetiklerini ortaya koymaktadır. Yaşlanma Hücresi 2016; 15(2): 256–66. PubMed Özeti|Yayıncı Tam Metin|F1000 Önerisi

24. Alavez S, Vantipalli MC, Zucker DJ, et al.: Amiloid bağlayıcı bileşikler, yaşlanma sırasında protein homeostazını korur ve yaşam süresini uzatır. Doğa. 2011; 472(7342): 226–9. PubMed Özeti|Yayıncı Tam Metin|Ücretsiz Tam Metin|F1000 Önerisi