Böbrek Hasarından Böbrek Kanserine

İletişim: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 E-posta:audrey.hu@wecistanche.com

Anna Julie Peired1,2 , Elena Lazzeri1,2 , Francesco Guzzi2 , Hans-Joachim Anders3 ve Paola Romagnani1,2,4

Kanserojenez, mutasyona uğramış hücrelerin kontrolsüz bir şekilde genişlemesine yol açan germ hattı ve/veya somatik mutasyonları içeren karmaşık bir süreçtir. Sıklıkla bu, çok sayıda mutasyon kombinasyonunun sınırsız hücre büyümesi eşiğini ancak kademeli olarak geçtiği bir dizi adımda meydana gelir.1 Doku hasarı, 2 nedenden dolayı kanserojenezin bilinen bir tetikleyicisidir: (i) DNA hasarını ve somatik mutasyonları indükleme potansiyeli özellikle dokuda yerleşik uzun ömürlü kök hücrelerde2; ve (ii) doku onarımı süreci sırasında bu tür mutasyona uğramış hücrelerin genişlemesini teşvik etme potansiyeli.3 Örneğin, bu 2 mekanizma inflamatuar bağırsak hastalığına bağlı kolorektal kansere4 veakciğer kanseritoksik dumanlara ve toz partiküllerine maruziyetle,5 atrofik gastrit ile ilişkili mide kanseri6 ve sirozla ilişkili hepatoselüler karsinomla ilişkilidir.7 Çok sayıda epidemiyolojik çalışma, kronik böbrek hastalığı (KBH) ve böbrek kanseri arasındaki ilişkiyi bildirmektedir (Tablo 18-15). Her ikisi de tercihen yaşamın ikinci yarısında ortaya çıksa da, bu ilişkilerin nedensellik ile bağlantılı olup olmadığı ve nasıl olduğu belirsizliğini koruyor. Örneğin, nedensellik bir yol olabilir, çünkü cerrahi ve antianjiyogenik ajanlar veya rapamisinin mekanik hedefi (mTOR) ve immün kontrol noktası inhibitörleri dahil olmak üzere tümör tedavisi, artmış akut risk içerir.böbrek hasarı(AKI) ve CKD.16,17 Benzer şekilde,böbrek hasarıBazı çalışmalar böbrek kanserine neden olduğunu önermekle birlikte, böbrek kanserine neden olduğu hiç net değildir.böbrekkanser, bir AKI epizodundan sonra veya hastalık evresinde yıllar süren CKD'den sonra gelişir.böbrekarıza (Tablo 218–25). Bu derlemede, rolünü tartışıyoruz.böbrek hasarıböbrek kanserinin itici gücü olarak.

cistanche böbrek hastalığını tedavi edebilir ve böbrek kanserini önleyebilir

Epidemiyolojik ve genetik kanıtlarla başlayarak, gelişen deneysel desteği tartışıyoruz.böbrek hasarıDNA hasarının tetikleyicisi ve mutasyona uğramış böbrek hücrelerinin farklı böbrek kompartmanlarındaki klonal proliferasyonu, tümör histotipini belirler. İyi huylu ve kötü huylu hücrelerin köken aldığı varsayılan hücreler hakkındaki son görüşleri tartışıyoruz.böbrektümörler ve farklı sinyal yollarının aktivasyonunda yaralanma aracılı değişikliklerin böbrek tümörlerinin farklı histotiplerine nasıl katkıda bulunduğunu açıklar. AKI epizodlarında geçici olarak işleyen ve kalıcı olarak CKD'de çalışan böbrek onarımının içsel mekanizmalarının tümör büyümesini ve tümör nüksetmesini nasıl desteklediğini daha da araştırıyoruz. Son olarak, renal hücreli karsinom (RCC) gelişimini durdurmanın ve sonuçlarından kaçınmanın en iyi yolunun AKI ve CKD'nin önlenmesi olduğunu öneriyoruz. Bu çift yönlü nedensel Yazışma kavramı: Paola Romagnani, Deneysel ve Klinik Biyomedikal Bilimler Bölümü, Floransa Üniversitesi, Viale Pieraccini 6, 50139 Firenze, İtalya. 21 Ekim 2020'de alındı; 4 Şubat 2021'de revize edildi; 17 Şubat 2021'de kabul edildi; çevrimiçi yayınlandı 29 Mart 2021 www.kidney-international.org incelemesi Kidney International (2021) 100, 55–66 55böbrek hastalığı ve böbrek tümörleri arasındaki ilişki, nefroloğun, böbrek hastalığı olan hastaların önlenmesi ve tedavisinde merkezi bir rol oynamasını gerektirir.Böbrek kanseri.

Böbrek kanseri için risk faktörleri böbrek hastalığı için risk faktörleridir

Epidemiyolojik çalışmalar ilişkileri tanımlar, ancak nedenselliği doğrulamadan bu tür ilişkiler sıklıkla yanıltıcı yorumları tetikler. Örneğin, bilinmeyen nedenlerin araştırılmasıBöbrek kanseri, epidemiyolojik çalışmalar, kanserojeneze doğrudan nedensel bir bağlantının her zaman açık olmadığı birkaç "risk faktörü" tanımlamıştır (Tablo 326-43). Obezite, diyabet, hipertansiyon, sigara, nefrotoksik ilaçlar ve ağır metallerböbrek hasarıAKI veya CKD olabilir ve dolaylı olarak yaralanmaya bağlı böbrek kanseri oranlarıyla bağlantılı olabilir.44-46 Gerçekten de, nefrotoksik ilaçlar ve ağır metaller, nöroinflamasyon ve oksidatif stres ile ilişkili toksik AKI epizodlarını indükler.45 Obezite, diyabet ve sigara içmek iyidir. glomerüler hiperfiltrasyon ve glomerüloskleroz ile ilişkili KBH için belirlenmiş risk faktörleri, nefron kaybı ve metabolik ihtiyaçları karşılamak için kalan nefronlarda önemli adaptif hücresel değişiklikler.46 Son olarak, hipertansiyon bir nedenden ziyade sıklıkla böbrek hastalığının bir sonucudur ve hassas bir erken CKD göstergesi.44

Bölgeye özgü böbrek yaralanmaları benzersiz böbrek kanseri alt tiplerine neden olur

Biriken kanıtlar, böbrek tümörlerinin farklı alt tiplerinin, ilk yaralanma bölgesinde bulunan hücrelerden kaynaklandığını göstermektedir. Ayrıca, farklı yaygınlıkBöbrek kanserihistotipler, spesifik tetikleyicilerin yaygınlığı ile ilişkilidir.böbrek hasarı.

En sık görülen: CKD'de (S1/S2 segmenti) kalan nefronun proksimal tübülünün metabolik aşırı yüklenmesiyle tetiklenen berrak hücreli karsinom.

Prospektif çalışmalar, KBH'nin doğrudanBöbrek kanseri, özellikle yüzde 70 - yüzde 80'ini temsil eden berrak hücreli RCC (ccRCC) histotipininböbrek kanserleri. Başlangıçta yaşları 26 ile 61 arasında ve medyan takibi 28 yıl olan 33.346 denekten oluşan bir takip çalışması, başlangıçta orta derecede bir KBH'nin müteakip KBH riskini artırdığını göstermiştir.böbrekkanser.19 KBH'yi destekleyen obezite ve diyabet de RCC gelişimini tetikler. Bu 2 durum arasındaki bağlantı, büyük ölçüde artan tek nefron hiperfiltrasyonu (ve tübüler hiper reabsorbsiyon) yaşayan kalan nefronlarda proksimal tübül hücrelerinin metabolik aşırı yüklenmesi ile temsil edilir.47 Bu, obezitesi olan hastalarda kronik kortikal hasara ve KBH'ye neden olur ve tipik olarak kortikal proksimal tübül hücrelerinden (S1/S2 segmenti)47 kaynaklanan ccRCC'nin olası sonraki gelişimi ile birlikte diyabet (Şekil 125,44-46,48-57).

Hala sık: Proksimal tübüllerin (S3 segmenti) iskemik nekrozu tarafından tetiklenen papiller karsinom. İtalyan ve Danimarka kohort çalışmalarından elde edilen veriler, daha önce AKI epizodları olan hastaların papiller RCC (pRCC) gelişme riskinin arttığını göstermektedir.25 Daha fazla çok merkezli analiz, pRCC için tümör rezeksiyonu uygulanan ve postoperatif AKI atağı geçiren hastaların postoperatif AKI yaşamayanlara kıyasla daha yüksek tümör nüksü riski, iskemik hasarın tümör büyümesini desteklediğini düşündürmektedir.25 Bu ilişki, yazarların postiskemik AKI'nin uzun vadeli AKI'yi desteklediğini gözlemlediği deneysel bir AKI modelinde daha da doğrulanmıştır. farelerde tümör büyümesini teşvik eden yolları aktive ederek papiller tümörlerin gelişimi.25 İskemik AKI ve AKI arasındaki nedensel bağlantının doğrudan kanıtıBöbrek kanseripapiller adenomların iskemiden 3 ila 6 ay sonra başladığını gösteren deneylerden elde edilmiştir ve bazı durumlarda daha sonra klasik bir adenom-karsinom sekansında pRCC'ye dönüşmüştür.25 Papiller adenomlar ve karsinomlar çoğunlukla dış medullanın dış şeridinde lokalizedir. iskemik nekroz proksimal tübüllerin S3 segmentindeki hücreleri etkiler25 (Şekil 1).

Nadir fakat spesifik: Lityum, toplama kanalları için toksiktir ve kanal hücresi kaynaklı tümörlerin toplanmasına neden olur.

Lityum tedavisi, hastaların yüzde 40 kadarında nefrojenik diabetes insipidusa yol açan toplayıcı kanal toksisitesi ile ilişkilidir.58 Çalışmalar, lityumun moleküler su kanalı aquaporin-2 kaybına neden olduğunu göstermektedir. Lityum ayrıca kanser biyolojisinin birçok yönüne dahil olan ve olgun renal epitel hücre durumlarının sürdürülmesinin düzenlenmesinde önemli bir role sahip olan Notch yolunu da değiştirir.60 Lityuma uzun süreli maruziyet, distalden kaynaklanan tubulointerstisyel nefrit ve böbrek kistlerine yol açar. tübüller ve toplayıcı kanallar.58 Uzun süreli lityum kullanımı artmış kümülatif risk ile ilişkili olmasa daBöbrek kanseri,61 lityum ile tedavi edilen hastalar, onkositoma/kromofob RCC (ortak bir progenitör lezyondan kaynaklanan62 ve histolojik ve morfolojik olarak benzer63) ve toplayıcı kanal karsinomları49 (Şekil 1) geliştirme açısından yüksek risk göstermektedir. Tüm bu tümörler toplayıcı kanaldan kaynaklanır ve nadir olarak rapor edilir.48,49,64 Bununla birlikte, Avrupa İlaç Ajansı Farmakovijilans Risk Değerlendirme Komitesi, uzun süreli lityum kullanımının mikrokistleri indükleyebileceği sonucuna varmak için kanıtların yeterli olduğu konusunda hemfikirdir. , onkositomlar ve toplama kanalıböbrek karsinomları(http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/ belge_kütüphane/PRAC_sinyal_üzerinde_öneri /2015/ 01/WC500181043.pdf). Tutarlı bir şekilde, lityum ile tedavi edilen hayvanlar, muhtemelen progenitör hücrelerin proliferasyonu ve farklılaşmasından veya ana hücrelerin interkalasyonlu hücrelere dönüştürülmesinden kaynaklanan, artan sayıda interkalasyonlu hücrenin yanı sıra, ana hücrelerin artan bir proliferasyonunu gösterdi.50 Böylece, lityum tedavisi ile ilgili toplama kanalının onkositomları ve karsinomları, yaralanma bölgesine özgü kanserojenezin başka bir örneğini temsil eder.böbrek.

Nadir fakat spesifik: orak hücreli anemi, iskemik medulla hasarına ve medüller karsinomaya neden olur.

Orak hücreli anemi (SCA), tekrarlayan organ hipoperfüzyonu, doku iskemisi ve nekroz epizodları ile ilişkili monojenik bir hemoglobin hastalığıdır.65 Orak hücreli nefropati, KBH'ye olası ilerleme ile birlikte SCA'nın ciddi bir komplikasyonudur veböbrek yetmezliği.66,67 SCA'lı çocukların kesitsel bir çalışmasında, hastaların sırasıyla yüzde 16,7'sinde ve yüzde 8,3'ünde yüksek kan basıncı ve KBH tespit edilmiştir.67 Orak atakları sırasındaki iskemi böbrek medullasının vasküler yapısını geri döndürülemez şekilde yaralayabilir,52 bazen medüller karsinom gelişimi izler,52,53 agresif bir formBöbrek kanserineredeyse sadece SCA ile ilişkilidir.51 Gerçekten de, renal medullanın aşırı hipoksi ve hipertonisitesi koşulları, eritrosit oraklaşmasının neden olduğu bölgesel iskemi ile birleştiğinde, sviç/sükroz fermente edilemeyen matriksteki delesyonları ve translokasyonları harekete geçiren DNA onarım mekanizmalarını aktive eder. Kromatinin ilişkili, aktin bağımlı düzenleyicisi, alt aile b, üye 1 (SMARCB1), kromozom 2268'in kırılgan bölgesinde lokalize olan bir tümör baskılayıcı gen (Şekil 1).

Bu ilişki, kanser SCA'ya neden olamayacağından, hemoglobin mutasyonları doğrudan medüller kansere neden olamayacağından ve SCA ile ilişkili medüller kanser olmadan oluşmadığından, yaralanmadan kansere neden olduğunu gösterir.böbrek hasarı.52,53 Bu nedenle, böbrek hücrelerinde doğrudan mutasyonları içeren monogenik böbrek kanseri formlarının aksine, SCA ile ilişkiliBöbrek kanseriyaralanmanın rolü için güçlü bir ipucu sağlar.Böbrek kanseri, nedensel gen böbrek hücrelerinin içinde bulunmadığından ve yalnızcaböbrek hasarıböbrek kanseri oluşumunun bir yukarı akış olayı olarak. Ayrıca, analjeziklerin ve diğer potansiyel üçüncü faktörlerin rolü bu bağlamda olası değildir, çünkü hasarın medüller yerleşimi ve kanser alt tipi toksik bir tetikleyiciye karşı çıkar ancak bu konumdaki SCA aracılı iskemik hasarın nedensel rolünü destekler. Bu nedenle, SCA ile ilişkili böbrek kanseri, başka bir kavram kanıtı sağlar:böbrek hasarıtetikleyici olabilirBöbrek kanseri.

Monogenik böbrek kanserleri, böbrek kanseri oluşumunda ve böbrek onarımında temel sinyal yollarını çözer

Birkaç monogenik formBöbrek kanseriesansiyel onkogenlerin ve yolların rol oynadığını gösterir.böbrekkanserojenez de yanıtta rol oynarböbrek hasarıve onarım.

Von Hippel-Lindau sendromu.Von Hippel-Lindau (VHL) tümör baskılayıcı genindeki mutasyonlar, hastaların yüzde 24 ila yüzde 45'inde böbrekte viseral kistlerle birlikte otozomal dominant kanser sendromuna70 ve berrak hücreli tipte böbrek kanserine (ccRCC'ler) neden olabilir.71 Tam tersi, Sporadik ccRCC'li hastaların yüzde 90'ı, VHL inaktivasyonuna yol açan mutasyonlar taşır.72 VHL, hipoksi ile indüklenebilir faktör (HIF) yolu yoluyla oksijen algılamada yer alan proteinlerin kilit düzenleyicisidir. VHL mutasyonları, etkilenen hücreleri bir psödohipoksi durumuna yerleştirir, benzersiz bir anjiyojenik durumu ve sürekli mitojenik sinyalleşmeyi teşvik eder.71 İlginç bir şekilde, VHL mutasyonları edinilmiş kistik böbrek hastalığında ve son dönem böbrek hastalığındaki hastaların ccRCC'lerinde oldukça yaygındır, bu da şunu düşündürür:böbrek hasarıVHL mutasyonlarını ve HIF aktivasyonunu taşıyan hücreler için seçim baskısı uygulayabilir.73 Ek olarak, CKD böbreklerinin kalan nefronlarındaki metabolik stres, tübüler epiteli değiştirmek için kronik bir mitojenik yanıtı harekete geçiren HIF aktivasyonunu kalıcı olarak tetikleyen hücresel düzeyde psödohipoksiye dönüşür. metabolik strese yenik düşen hücreler.74 Bu gözlemler, ccRCC ile önceki CKD arasındaki ilişkinin ardındaki mantığı sağlayabilir ve ccRCC'nin neden birincil olarak metabolik aşırı yüklenmenin meydana geldiği proksimal kıvrımlı tübülden türediğini açıklayabilir. Ayrıca bu, toplumda oldukça yaygın olan KBH ile ilişkili olan ccRCC'nin neden en sık görülen hastalık olduğunu açıklayabilir.Böbrek kanseri. Son olarak, hipoksi AKI'nin ana tetikleyicisidir ve HIF yolu, nekrotik tübüler epitel hücrelerinin yerini almak için gereken mitojenik yanıtı yönlendirmek için AKI epizodlarını takiben güçlü bir şekilde aktive edilir.75

Otozomal dominant polikistik böbrek hastalığı.Polikistik böbrek hastalığı (PKD) 1 (polikistini kodlayan-1) veya PKD2 (polikistini kodlayan-2)76'daki mutasyonlar, birden fazla bilateral böbrek kistinin giderek büyümesine neden olur ve bu daböbrek60 yaşına kadar otozomal dominant polikistik böbrek hastalığı (ADPKD) hastalarının yüzde 50'sinde başarısızlık.76 Kistik ve solid böbrek tümörleri, ODPBH ve kanser arasındaki birçok biyolojik benzerlik nedeniyle böbrek epitel hücrelerinin kontrolsüz hiperplazisi77 açısından birçok benzerlik paylaşır. Diyalizde78 veya transplantasyondan sonra22,79 ODPBH'li hastalarda kanser insidansına ilişkin mevcut veriler, kanser riskinin arttığını göstermiştir.böbrekgenel popülasyonla karşılaştırıldığında, ancak ODPBH'si olmayan renal replasman tedavisi gören diğer hastalarla karşılaştırıldığında.80 Daha yakın zamanda, Tayvan'da yürütülen geniş bir kohort çalışmasında, Yu ve ark. duyarlılığın arttığını bildirdiBöbrek kanseriODPBH olan hastalarda böbrek replasman tedavisi almadan önce, hastalığı olmayan ancak benzer (veya hiç) derecede böbrek yetmezliği olan hastalarla karşılaştırıldığında, tüm potansiyel karıştırıcı faktörler için ayarlama yapıldıktan sonra bile. Bu, ODPBH'li hastalardaki tipik renal kistik değişikliklerin ve özellikle küme benzeri papiller hiperplazinin, RCC'de, genellikle papiller histotipte gelişebilen prekanseröz lezyonları temsil edebileceği hipotezini desteklemektedir.82,83 Bir başka olası açıklama, kistteki aşırı aktivasyondur. yer alan yolların epitel hücrelerini84 astarlarböbrek hasarı85,86 yanı sıra patogenezindeBöbrek kanseri(yani, Notch ve HIF-1a'nın anormal aktivasyonu).87,88

Tuberoskleroz kompleksi.Tüberoz skleroz kompleksi (TSC), TSC1 (hamartini kodlayan) veya TSC2 (tüberini kodlayan) genlerinin germ hattını inaktive eden mutasyonları nedeniyle otozomal dominant bir hastalıktır89, hücre proliferasyonu ve farklılaşmasının ana düzenleyicisi olan mTOR kompleksi 1'i negatif olarak düzenleyen bir kompleks oluşturur. 90 Tezahürler, ccRCC,90 pRCC,90 kromofob RCC,91 ve nöroendokrin tümörler dahil olmak üzere hastaların yüzde 5'e kadarında multifokal anjiyomiyolipomlar, epitelyal kistler ve RCC'yi içerir.89 çoğu sporadik anjiyomiyolipom92 ve TSC ile ilişkili RCC'ler.93 TSC2'deki mutasyonlar, edinilmiş kistiklerin yüzde 60'ında gözlendi.böbrekhastalık hastaları94, sporadik kistlerin/RCC'nin gelişiminde bir rol olduğunu düşündürür. Yaş, anjiyomiyolipom boyutu ve KBH arasında güçlü bir ilişki bildirilmiştir; KBH evresi daha kötü olan hastalar daha yaşlı olma ve daha ileri anjiyomiyolipoma sahip olma eğilimindedir.95 KBH, anjiyomiyolipom veya kistlerin büyümesi veya anjiyomiyolipomlardan ve/veya RCC'lerden kaynaklanan akut kanama nedeniyle böbrek parankiminin cerrahi olarak çıkarılmasının bir sonucu olarak gelişebilir.96,97 TSC hastalarında mTOR aşırı aktivasyonunun böbrek lezyonlarından sorumlu olduğu gerçeği, mTOR inhibitörleri ile tedavinin etkinliği ile kanıtlanmıştır.90,98 Ek olarak, mTOR inhibitörleri diyabetle ilişkili KBH olan hastalarda glomerüler hipertrofi ve hiperfiltrasyonu iyileştirir, bu yolun bir rol oynadığını düşündürür. önemli rolböbrek hasarıve onarım.87,99

Kalıtsal pRCC. Kalıtsal papiller böbrek kanserleri, farklı nadir genetik sendromlarda gözlenir.72,100 Özellikle, tip 1 kalıtsal pRCC, MET'nin aktive edici mutasyonlarını içeren sık sık kromozom 7 kazanımları ile ilişkilidir.72 Benzer şekilde, MET genini içeren somatik veya germ hattı mutasyonları veya diğer genetik değişiklikler tip 1 pRCC'lerin yüzde 81,3'ünde gözlenir.101 MET geni, tübüler hücre ölümüne karşı koruma sağlayan hepatosit büyüme faktörünü bağlayan bir tirozin kinaz reseptörü için kodlar102 ve AKI'de yer alır.

Böbrek hasarı, böbrek onarımı sırasında çoğalan uzun ömürlü progenitör hücrelerden kanserojenezi tetikler

Giderek artan kanıtlar, farazi renal progenitörlerin birçok hastalık türü arasında çok önemli bir bağlantıyı temsil ettiğini göstermektedir.böbrekkanser,103–105 AKI,25 ve CKD.106–109 Renal progenitörler, glomerulusta ve nefronun tüm segmentlerinde ve toplayıcı kanalda lokalize olan epitel hücrelerinin olgunlaşmamış öncüleridir.108–115 deri veya bağırsak gibi yüksek devirli organlarda dokuda yerleşik progenitörler, renal progenitörler çoğunlukla hareketsizdir ve podositlerin ve tübüler epitel hücrelerinin fizyolojik kayıplarını değiştirmek için sınırlı bir spontan proliferatif kapasite gösterir.108,109,111böbrekonarım, çoğu tübüler epitel hücresinin proliferasyon yeteneğine sahip olduğunu ve yaralanmada farklılaşmadan geçtiğini göstermektedir.116,117 Bununla birlikte, daha yeni veriler, önceden var olan varsayılan renal progenitör popülasyonunun, ayrılma ile kaybedilen farklılaşmış epitel hücrelerinin (örn., podositler) yerini almak için klonal proliferasyona uğradığını öne sürmektedir. veya nekroz (örneğin, tübüler epitel hücreleri).

2011 yılında Lindgren ve ark. papiller adenomların yanı sıra renal progenitörler ve pRCC'ler arasında transkripsiyonel ve protein seviyelerinde önemli bir benzerlik göstermiştir.112 Bir başka çalışma, vasküler hücre adezyon molekülünün-1 -böbrek progenitörlerinin pozitif bir alt kümesinin ölüme karşı yüksek dirençle donatıldığını göstermiştir. , proliferatif kapasite ve multipotent farklılaşma kapasitesi.108 2017 yılında Cho ve ark. ve Goncalves ve ark. anjiyomiyolipomların kökenini multipotentböbrekTSC gen delesyonuna yanıt olarak klonal genişlemeye uğrayan tübül içinde lokalize epitel hücreleri.103,104 Her iki çalışma da, bu hücrelerin, çok soylu farklılaşma kapasitesine113 sahip olan renal progenitörler103,104 olabileceğini ve belirli koşullarda sporadik anjiyomiyolipomlarda ve anjiyomiyolipomlarda bir arada bulunan çoklu soylar oluşturduğunu öne sürdü. TSC103,104 ile ilişkilidir (Şekil 225,103–105,112). 2018 yılında Genç ve ark. ccRCC ve pRCC'nin menşe hücresini tanımlamak için tek hücreli RNA dizileme teknolojisini kullandılar.105 Dağınık vasküler hücre adezyon molekülünün spesifik bir alt tipinden oluşan küme proksimal tübül 1'i tanımladılar-1– kıvrımlı proksimal tübüldeki pozitif hücreler pRCC ve ccRCC'nin kanonik kanser transkriptomuyla eşleşenler.105 Young ve ark. Tek hücreli RNA dizileme veritabanı, proksimal tübül 1'in insan renal progenitör hücreleriyle benzerlikler paylaştığını gösterdi25 (Şekil 2). Son olarak, Confetti muhabirine dayalı bir soy izleme yaklaşımı kullanarak,25 Paired ve ark. pRCC'nin, AKI'ye yanıt olarak bir adenom-karsinom dizisi yoluyla renal progenitörlerin klonal genişlemesiyle türetildiğini doğrudan kanıtlamıştır.25 Renal progenitörler, yüksek proliferatif kapasiteye ve ölüme karşı dirence sahip bir popülasyonu temsil eder ve AKI'den sonra tüm tübül segmentlerini oluşturan klonlar oluşturur. 111 Renal progenitör proliferasyonunu teşvik ederek AKI'ye yanıtta önemli bir rol oynayan Notch1 yolunun aşırı aktivasyonu120, transgenik hayvan modellerinde papiller adenomları ve pRCC oluşumunu da çoğaltabilir25 (Şekil 2). Toplama kanallarında, böbrek progenitörleri, toplama kanalından türetilen onkositoma ve karsinomun kökeni hücresi olarak önerildi.50,62 Renal progenitörler neden birden fazla köken alabilir?böbrektümörler? ve bununla nasıl bağlantılıdır?böbrekonarım süreci?

Birkaç çalışma, vücudun birçok organındaki yerleşik kök hücreler ile kanserin patogenezi arasında doğrudan bir bağlantı kurmuştur.1–3 Temel örnekler, yerleşik kök hücrelerde DNA hasarının ve mutasyonların birikiminin olduğu deri veya bağırsaktır. kök hücre onkojenik süreci başlatır.1–3 Sürecin anahtarı, yerleşik kök hücrelerin, ölüme karşı oldukça dirençli olan ve organ döngüsü veya yaralanmaya yanıtla başa çıkmak için yaşam boyunca birden fazla hücre bölünmesi döngüsüne giren uzun ömürlü hücreler olmasıdır. .2 Bu, hücre klirensi olmaksızın DNA hasarının birikmesini desteklemektedir, kanserojenezi teşvik etmektedir.1 Ortaya çıkan kanıtlar, benzer fenomenlerinböbrek. Diğer organların yerleşik kök hücrelerine benzer şekilde, böbrek progenitörleri, ölüme karşı yüksek dirençli 108,111,121 uzun ömürlü hücrelerdir100,111böbrekyaşam süresi109,111 ve klonal olarak çoğalır, yaralanmaya yanıt olarak sayısız bölünmeye uğrar.122 Young ve ark.105 tarafından bulunan proksimal tübül 1 fenotipiyle eşleşen renal progenitörlerin alt kümesindeki somatik mutasyonların123 analizi, bir zenginleşme aktif olmayan kromatin, düzenleyici ve kopyalanmış bölgeler ortaya çıkardı yıllar içinde kademeli olarak artan ve tümöral transformasyon riskinde artışa yol açan.123 İskemik hasar, kemoterapötikler gibi nefrotoksik ajanlara maruz kalma, tek sarmallı kopmalar, çift sarmal kopmaları, kovalent bağlı kimyasal DNA eklentileri, oksidatif ile ilişkilidir. indüklenen lezyonlar ve DNA DNA veya DNA-protein çapraz bağları.124 Hızlı çoğalmayı zorlayan doku hasarıyla ilgili yolakların aktivasyonu, progenitörlere ikinci bir vuruş sağlayarak daha fazla DNA hasarının birikmesini ve daha hızlı karsinojenezi destekleyebilir.

Yaralanmayı takiben böbrek kanseri gelişimi, spesifik yolların aktivasyonu ile indüklenir

Farklı yerlerde meydana gelen her bir yaralanma türü, tercihen doku yaralanması ve onarımında yer alan farklı bir yolu aktive eder. Tutarlı bir şekilde, birçok yeni çalışma, renal progenitörlerin tümör başlatan bir hücreye dönüşmesine yol açan mekanizmaların, HIF, Notch, mTOR ve Hippo gibi 25 sinyal yollarının aktivasyonu ile de bağlantılı olduğunu ileri sürmektedir (Şekil 2). Bu ara bağlantının kanıtı, yalnızca monogenik sendromlardan değil, aynı zamanda hayvan modellerinden olduğu kadar paylaşılan risk faktörlerinden de gelir.

VHL-HIF yolu.

HIF yolu yoluyla hipoksi yanıtı önemli bir rol oynar.böbrek hasarıve AKI ve CKD75 ve ccRCC'den etkilenen hastalarda onarım.

Benzer şekilde hipertansif hastalarda, renin-anjiyotensin sistemi, prostaglandinler ve endotelin nedeniyle kan damarlarının daralmasından kaynaklanan hipoksi ve HIF yolu,127.128 böbrek kanseri ve KBH'ye yol açan olası bir mekanizmadır. Hayvan modellerinde, tübüler hücrelerde sürekli transgenik HIF-2a ekspresyonu, çoklu renal kistlerin yanında renal fibrozise ve yetmezliğe yol açar.129 Renal epitelyal spesifik VHL delesyonu olan transgenik fareler, ccRCC geliştiremedi, bu da ikinci- VHL silinmesini PTEN, KIF3a, TRP53 veya BAP1 kaybıyla veya Notch1'in hücre içi kısmının aktivasyonu ile birleştiren modeller, basit ve atipik kistik lezyonların, displastik hücre yuvalarının oluşumuna neden oldu. berrak sitoplazmalı, hatta ccRCC öncü lezyonlarını taklit eden küçük tümörler130 (Şekil 2). Nihayetinde, VHL'nin TRP53 ve RB1 ile birlikte silinmesi, insan ccRCC'sine oldukça benzer lezyonların oluşumuna yol açmıştır.130 İlginç bir şekilde, Pten, Kif3a, Trp53, Bap1, Rb1 ve Notch1 tarafından aktive edilen tüm yollar bu süreçte yer alır.böbrekböbrek hastalığı ile böbrek kanseri arasındaki bağlantının altını çizerek ve ikinci darbenin sıklıklaböbrek hasarı.25 Daha fazla kanıt olarak, KIF3a'nın böbrek spesifik inaktivasyonuna sahip yetişkin fareler, yalnızca bir AKI epizoduna maruz kaldıklarında VHL KIF3a çift etkisiz hale getirilmiş fareye131 benzer şekilde, hızlı bir şekilde kist geliştirdiler.

mTOR yolu.

Diabetes mellitusta, protein kinaz B/mTOR yolu, hiperglisemi ve hiperinsülinemi ile birlikte moleküler yolların aktivasyonunu tetikler, RCC ve diyabetik böbrek hastalığının gelişimine katkıda bulunur.133,134 Fosfoinositid 3-kinaz-protein kinaz B– mutasyonu mTOR yolu genleri (PTEN, MTOR ve PIK3CA dahil) RCC'de sıklıkla rapor edilmiştir.135 Ek olarak, TSC1/TSC2'deki mutasyonlar, beyinde zenginleştirilmiş Ras homologu (RHEB) – Notch RHEB düzenleyici döngü aracılığıyla mTOR sinyalleşmesinin aktivasyonuyla sonuçlanır,90,103,104 anjiyomiyolipom gelişimine yol açar (Şekil 2).

ANTİ-KANSER CISTANCHE ÖZÜ

Çentik yolu.

Aberrant Notch sinyali, kendi kendini yenilemenin korunması ve kanser kök hücrelerinin amplifikasyonu yoluyla çeşitli organlarda kanser de dahil olmak üzere çeşitli patolojilere neden olabilir.136 Notch yolunun aktivasyonu, kanserde önemli bir rol oynar.böbrek hasarıve onarım120 ancak böbrek progenitörlerinin habis transformasyonunu ve insanlarda ve farelerde papiller adenom ve RCC gelişimini de indükleyebilir25 (Şekil 2). Tübüler hücrelerde Notch1 hücre içi alanını aşırı eksprese eden transgenik farelerde yürütülen deneyler, CKD'nin yanı sıra pRCC'nin gelişimini ve AKI epizodları tarafından indüklenen kanserojenezin hızlandığını gösterdi, ayrıca AKI, CKD ve pRCC arasındaki sıkı bağlantıyı doğruladı.25 Notch'in önemli bir rolü vardır. birkaç hücre tipinde mitotik iğciğin polaritesinin ve oryantasyonunun kontrolü.25,137-139 Gerçekten de, anormal Notch aktivasyonu hücre polarite sinyalini bozarak, hücre döngüsü kontrol noktalarında yer alan yolların serbestleştirilmesi yoluyla böbrek progenitörlerinde kayda değer sayıda anormal mitoza yol açtı ve/veya mitotik iğ kontrolü belirtilen protein 1/PDZ-bağlama motifli transkripsiyonel koaktivatör [YAP/TAZ] aşağı akış hedefi) çeşitli kistik formlarda görülürböbrek hastalığı,140,141 AKI'ye yanıt olarak,142 ve birkaç sporadik kanserde, bu yolun kist oluşumundaki hücre proliferasyonu ile RCC arasında bir bağlantı olabileceğini düşündürür.143,144 Salvador homologunun aşağı regülasyonu-1 (SAV1 ), kopya sayısı kaybına bağlı olarak Hippo yolunun bir bileşeni, Hippo-YAP1 sinyallemesi yoluyla RCC hücrelerinin proliferasyonunu düzenleyerek yüksek dereceli ccRCC patogenezinde rol oynar.145 Ek olarak, tümörü içeren kromozom 22'nin kaybı baskılayıcı genler NF2 (bir Hippo yolu düzenleyicisi, SAV1'i kodlar)72 ve SMARCB1 (kromatin değiştirici anahtar/sükroz fermente edilemeyen kompleksin bir proteinini kodlar), sporadik pRCC ile ilişkilidir.146 Son olarak, pRCC'nin The Cancer Genome Atlas analizi, yüksek Hippo sinyal yolunu içeren hem tip 1 hem de tip 2 tümörlerdeki mutasyonların sayısı (sırasıyla yüzde 2,8 ve yüzde 10,0).72 Tübüler epitel hücrelerinde SAV1'in hedeflenen silinmesi, inaktif Hippo patının göstergesi olan YAP1 nükleer translokasyonuna neden olur hway.147 Ayrıca, SAV1-nakavt (SAV1flfl/flfl ) fareleri, büyük düzensiz çekirdekler, artırılmış selülarite, çok katmanlı bir epitel ve böbrek kistlerinin oluşumu gibi böbrek tübüllerinde morfolojik anormallikler gösterdi.

c-Met-hepatosit büyüme faktörü yolu.

Aşırı demir yüklenmesi insanlarda karsinojenez ile ilişkilendirilmiştir.41 Farelerde, tekrarlanan demir uygulaması, renal proksimal tübüllerde reaktif oksijen türlerinin hücre içi salınımına (yani bir Fenton reaksiyonu) neden olur ve bu da sonuçta yüksek bir RCC insidansına yol açar.148 Hayvanlar kapsamlı genomik değişiklikler sundu ve en yaygın olarak değiştirilen lokuslardan 2'si bir MET amplifikasyonuna ve bir CDKN2a/2b delesyonuna karşılık geldi.148 İlginç bir şekilde, tümör boyutları, kümeleme analizi ile teyit edildiği gibi Met ekspresyonu ve/veya amplifikasyonu ile orantılı olarak ilişkilendirildi.

Kromatin yeniden şekillenmesi.

Kromatin yeniden şekillenme proteinlerindeki anormallikler, kanser de dahil olmak üzere insan hastalıkları ile ilişkilidir.149,150 Kromatin yeniden şekillenme yolları, DNA hasarı, yaralanmaya tepki ve sigara dahil kanserojenlere tepkiden sonra aktive olur.124 ccRCC'de, ilgili yollar, kromozom kolu 3p genleri polibromo 1'dir. (PBRM1), SET alanı içeren protein 2 (SETD2) ve BRCA ile ilişkili protein-1 (BAP1) veya SMARCB1'de. 151,152 Mutasyon, delesyon veya promotör hipermetilasyonu ve TP53 mutasyonu nedeniyle CDKN2A kaybı da ccRCC'de sıklıkla rapor edilmiştir.

Böbrek kanseri tedavisinde nefrologlara yeni bir rol çağrısı

DNA hasarını içeren yaralanma, çoğalan hücrelerin habis transformasyonunun bilinen bir itici gücüdür.3 Bu kavram, ışınlama ile ilişkili lösemiden kaynaklanır ve uzun ömürlü dokuda yerleşik progenitör/kök hücrelerden kaynaklanan katı tümörlere dönüşür.2 Artan kanıtlar şimdi aynı şeyi göstermektedir. Mendel olmayan formlar içinBöbrek kanseri.153 Orak hücre hastalığı ile ilgiliBöbrek kanseritekrarlayan iskemik durumun paradigmatik bir örneğidir.böbrek hasarıyaralı bölgede böbrek kanserine neden olabilir.böbrek.52–54 Epidemiyolojik ve deneysel çalışmalar şimdi aynı şeyi daha geniş bir böbrek kanseri yelpazesi için göstermekte ve böbrek kanseri taraması için yeni stratejilerin tartışıldığı sıralarda, varsayılan bir premalign durum önermektedir.154 Fakat neden nispeten düşük bir RCC gözlemliyoruz? KBH/AKI hastalarının yüksek prevalansına rağmen prevalans? Birincisi, böbrek tümörlerinin iyi huylu/erken formları yaşlı hastalarda ortaya çıktıklarından ve kötü huylu formlara dönüşmeleri zaman aldığından sıklıkla fark edilmez. Önemli bir örnek olarak, otopsi çalışmaları, papiller adenomların yaygın olduğunu, prevalansın 40 yaşından önce yüzde 5 ila yüzde 10 arasında değiştiğini ve 70 yaşın üzerinde neredeyse yüzde 40'a çıktığını göstermektedir.155 iyi huylu ila kötü huylu tümörler, tam olarak gelişmesi için CKD/AKI'nin yanı sıra daha fazla çevresel veya genetik faktör gerektiren çok yönlü bir süreci temsil eder.25 Son olarak, AKI ve KBH hastaları, özellikle obezite ve diyabetle ilişkili olduklarında daha kısa bir yaşam beklentisine sahiptir156. CKD'nin renin-anjiyotensin sistem blokerleri ile tedavisi, sadece CKD ilerlemesini geciktirmekle kalmaz, aynı zamanda RCC insidansını da azaltır157, böbrek hasarı tedavisinin böbrek tümörlerinin gelişimini önlemek için etkili bir yaklaşım olabileceği kavramının kanıtını sağlar.

Şu anda, nefrologların hastaların yönetiminde yer almasıBöbrek kanserigenellikle ameliyattan sonra KBH tedavisi ve gerektiğinde böbrek replasman tedavisi ile sınırlıdır. Bununla birlikte, böbrek kanserinin yaralanma kavramı, nefrologlar için kanserden korunmak için yeni fırsatlar anlamına gelir.Böbrek kanserive böbrek kanserli hastaların sonuçlarını iyileştirmek için.

Birinci basamak hekimleriyle birlikte nefrologlar artabilirböbrek hastalığı için farkındalıktoplum içinde kan basıncı kontrolünü iyileştirin, sağlıklı yaşam tarzı eğitimini teşvik edin ve nefrotoksik ilaçlardan kaçınmayı veya doğru şekilde kullanmayı kolaylaştırın (birincil önleme).

Nefrologlar, hedeflenen tedaviden en fazla yararlanacak olan risk altındaki hastaların belirlenmesine katılabilir.Böbrek kanseritarama programları

Nefrologlar sınırlamaya katkıda bulunabilirböbrek hasarıve bir kez meydana geldiğinde, doğrudan tedavi sağlayın (örneğin, neden olan ilacı tanımlayarak ve akut toksik yaralanmada maruziyeti durdurarak veya subakut ve kronikleri saptayarak ve tedavi ederek).böbrek hasarımümkün olduğu kadar erken). Bu, öncelikle KBH evre 3 veya 4'e ulaşıldıktan sonra değil, üriner anormallikler aşamasında hastaların nefrologlara sevk edilmesini sağlamak için öncelikle karar vericilerde farkındalığın artmasını gerektirebilir.böbrek hasarıkanserojenez üzerine.

Nefrologlar, sekonder önlemede merkezi bir rol alabilirler.böbrek hasarıoptimize edilmiş KBH bakımı sağlayarak, KBH risk faktörlerini azaltarak, kalan nefronlarla metabolik stresi sınırlayarak ve nihayetinde daha yüksek risk altındaki hastalarda periyodik ultrason muayeneleri ile tümör taramasını göz önünde bulundurarak tümör büyümesini sınırlamak.

Nefrologlar, cerrahi ve tıbbi tedavinin etkisini azaltmak için ürologlar ve onkologlarla el ele çalışabilirler.böbrek hasarı, böylece tümör nüksü riskini azaltır."böbrek hasarıYeni bir kavram olarak böbrek kanserine "böbrek kanserini AKI ve KBH'nin yeni bir uzun vadeli sonucu olarak tanımlayabilir, önleme konusunda daha fazla dikkati artırabilirböbrek hasarıolan hastalardaBöbrek kanserive nefrologlar için hastaların yönetiminde yeni bir rol oluşturmakBöbrek kanseri.

CISTANCH BÖBREK FONKSİYONUNU GELİŞTİRİR

REFERANSLAR

1. Kiwerska K, Szyfter K. Kanserin başlangıcında, ilerlemesinde ve tedavisinde DNA onarımı - iki ucu keskin bir kılıç. J Appl Genet. 2019;60:329–334.

2. Tomasetti C, Vogelstein B. Kanser etiyolojisi: dokular arasında kanser riskindeki çeşitlilik, kök hücre bölünmelerinin sayısı ile açıklanabilir. Bilim. 2015;347:78–81.

3. Başu AK. DNA hasarı, mutajenez ve kanser. Int J Mol Sci. 2018;19: 970.

4. Greuter T, Vavricka S, König AO, et al. İnflamatuar barsak hastalığında maligniteler. Sindirim. 2020;101(ek 1):136–145.

5. Lipfert FW, Wyzga RE. Akciğer kanseri ölüm oranları, sigara içme ve ortam hava kalitesi arasındaki uzunlamasına ilişkiler: kapsamlı bir inceleme ve analiz. Kritik Rev Toksikol. 2019;49:790-818.

6. Vannella L, Lahner E, Osborn J, et al. Sistematik inceleme: pernisiyöz anemide mide kanseri insidansı. Aliment Pharmacol Ther. 2013;37: 375–382.

7. Sangiovanni A, Prati GM, Fasani P, et al. Hepatit C virüsüne bağlı kompanse sirozun doğal seyri: 214 hastadan oluşan 17-yıllık bir kohort çalışması. Hepatoloji. 2006;43:1303-1310.

8. Na SY, Sung JY, Chang JH, et al. Kronikböbrek hastalığıkanser hastalarında: kansere özgü mortalitenin bağımsız bir belirleyicisi. J Nephrol'um. 2011;33:121–130.

9. Christiansen CF, Johansen MB, Langeberg WJ, et al. Akut insidansıböbrek hasarıkanser hastalarında: Danimarkalı bir popülasyona dayalı kohort çalışması. Eur J Stajyer Med. 2011;22:399–406.

10. Kitchlu A, McArthur E, Amir E, et al. Akutböbrek hasarıkanser için sistemik tedavi gören hastalarda: popülasyona dayalı bir kohort çalışması. J Natl Kanser Enst. 2019;111:727–736.

11. Kim WH, Shin KW, Ji SH, et al. Akut arasındaki güçlü ilişkiböbrek hasarıradikal nefrektomi ve uzun süreli böbrek fonksiyonundan sonra. J Clin Med. 2020;9:619.

12. Klarenbach S, Moore RB, Chapman DW, et al. Böbrek tümörleri için nefrektomi yapılan hastalarda olumsuz böbrek sonuçları: popülasyona dayalı bir analiz. Euro Urol. 2011;59:333–339.

13. Hung PH, Tsai HB, Hung KY, et al. Renal hücreli karsinomalı hastalarda artan son dönem böbrek hastalığı riski: ülke çapında 12-yıllık bir takip çalışması. Tıp (Baltimore). 2014;93:e52.

14. Cho A, Lee JE, Kwon GY, et al. Ameliyat sonrası akutböbrek hasarırenal hücreli karsinomlu hastalarda, yeni başlangıçlı kronik hastalıklar için güçlü bir risk faktörüdür.böbrek hastalığıradikal nefrektomi sonrası Nefrol Kadran Nakli. 2011;26:3496–3501.

15. Sun M, Bianchi M, Hansen J, et al. Kronikböbrek hastalığıküçük renal kitleli hastalarda nefrektomi sonrası: retrospektif gözlemsel bir analiz. Euro Urol. 2012;62:696–703.

16. Erman M, Benelli M, Başaran M, et al. Renal hücre kanseri: mevcut terapötik manzaraya genel bir bakış. Uzman Rev Antikanser Ther. 2016;16:955–968.

17. Porta C, Cosmai L, Leibovich BC, et al. Adjuvan tedaviBöbrek kanseri: multidisipliner bir bakış açısı. Nat Rev Nephrol. 2019;15: 423–433.

18. Weng PH, Hung KY, Huang HL, et al. Kronik hastalarda kansere özgü mortaliteböbrek hastalığı: büyük bir kohortun uzunlamasına takibi. Clin J Am Soc Nephrol. 2011;6:1121–1128.

19. Christensson A, Savage C, Sjoberg DD, et al. 30 yıla kadar takip edilen geniş, temsili, popülasyona dayalı bir kohortta, başlangıçta orta derecede böbrek fonksiyon bozukluğu ile kanser ilişkisi. Int J Kanser. 2013;133:1452–1458.

20. Lowrance WT, Ordonez J, Udaltsova N, et al. CKD ve kanser vakası riski. J Am Soc Nephrol. 2014;25:2327–2334.

21. Stewart JH, Buccianti G, Agodoa L, et al. Kanserlerböbrekve son dönem böbrek hastalığı için diyalize giren hastalarda idrar yolu: Amerika Birleşik Devletleri, Avrupa ve Avustralya ve Yeni Zelanda'dan gelen verilerin analizi. J Am Soc Nephrol. 2003;14:197-207.

22. Denton MD, Magee CC, Ovuworie C, et al. ESRD transplantasyon öncesi hastalarda renal hücreli karsinom prevalansı: patolojik bir analiz.BöbrekInt. 2002;61:2201–2209.

23. Yanık EL, Clarke CA, Snyder JJ, et al. sırasında ESRD'li hastalar arasında kanser insidansındaki varyasyonböbrekişlevli ve işlevsiz aralıklar. J Am Soc Nephrol. 2016;27:1495–1504.

24. Karami S, Yanık EL, Moore LE, et al. arasında renal hücreli karsinom riskiböbrekAmerika Birleşik Devletleri'ndeki organ nakli alıcıları. J Nakli miyim. 2016;16:3479–3489.

25. Paired AJ, Antonelli G, Angelotti ML, et al. Akutböbrek hasarıböbrek progenitör hücrelerinden papiller renal hücreli adenom ve karsinom gelişimini destekler. Sci Transl Med. 2020;12:eaaw6003.

26. Renehan AG, Tyson M, Egger M, et al. Vücut kitle indeksi ve kanser insidansı: ileriye dönük gözlemsel çalışmaların sistematik bir incelemesi ve meta-analizi. Lancet. 2008;371:569–578.

27. Johansson M, Carreras-Torres R, Scelo G, et al. Obezite ile ilişkili faktörlerin renal hücreli karsinom etiyolojisindeki etkisi - bir mendelian randomizasyon çalışması. PLoS Med. 2019;16:e1002724.

28. Liu X, Sun Q, Hou H, et al. BMI ve arasındaki ilişkiBöbrek kanseririsk: PRISMA kılavuzuna göre güncellenmiş bir doz-yanıt meta-analizi. Tıp (Baltimore). 2018;97:e12860.

29. Macleod LC, Hotaling JM, Wright JL, et al. VITAL çalışmasında renal hücreli karsinom için risk faktörleri. J Urol. 2013;190:1657–1661.

30. Adams KF, Leitzmann MF, Albanes D, et al. Büyük bir ABD kohort çalışmasında vücut boyutu ve böbrek hücreli kanser insidansı. J Epidemiol'um. 2008;168: 268–277.

31. Larsson SC, Wolk A. Diabetes mellitus ve insidansıBöbrek kanseri: kohort çalışmalarının bir meta-analizi. diyabetoloji. 2011;54:1013–1018.

32. Hidayat K, Du X, Zou SY, et al. Kan basıncı veBöbrek kanseririsk: ileriye dönük çalışmaların bir meta-analizi. J Hipertansiyon. 2017;35:1333–1344.

33. Kim CS, Han KD, Choi HS, et al. Hipertansiyon ve tansiyon ilişkisiBöbrek kanseririsk: ülke çapında nüfusa dayalı bir kohort çalışması. Hipertansiyon. 2020;75:1439–1446.

34. Weikert S, Boeing H, Pischon T, et al. Avrupa'da kanser ve beslenme ile ilgili ileriye dönük araştırmalarda kan basıncı ve renal hücreli karsinom riski. J Epidemiol'um. 2008;167:438–446.

35.Gago-Dominguez M, Yuan JM, Castelao JE, et al. Düzenli analjezik kullanımı renal hücreli karsinom için bir risk faktörüdür. Br J Kanser. 1999;81: 542–548.

36. Yoon C, Yang HS, Jeon I, et al. Anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitörlerinin veya anjiyotensin reseptör blokerlerinin kullanımı ve kanser riski: gözlemsel çalışmaların meta analizi. CMAJ. 2011;183:E1073–E1084.

37. Grossman E, Messerli FH, Goldbourt U. Diüretik tedavisi renal hücreli karsinom riskini artırır mı? J Cardiol'um. 1999;83:1090–1093.

38. Colt JS, Hofmann JN, Schwartz K, et al. Antihipertansif ilaç kullanımı ve renal hücreli karsinom riski. Kanser Kontrole Neden Olur. 2017;28:289– 297.

39. Zaidan M, Stucker F, Stengel B, et al. Lityum ile tedavi edilen hastalarda katı böbrek tümörü riskinde artış.BöbrekInt. 2014;86:184–190.

40. Cumberbatch MG, Rota M, Catto JW, et al. Tütün dumanının mesanedeki rolü veböbrekkarsinogenez: maruziyetlerin karşılaştırılması ve insidans ve mortalite risklerinin meta-analizi. Euro Urol. 2016;70:458– 466.

41. Boffetta P, Fontana L, Stewart P, et al. Arsenik, kadmiyum, krom, kurşun ve nikel ve renal hücreli karsinomaya mesleki maruziyet: Orta ve Doğu Avrupa'dan bir vaka kontrol çalışması. İşgal Çevre Med. 2011;68:723–728.

42. Song J, Luo H, Yin X, et al. Kadmiyum maruziyeti ile böbrek kanseri riski arasındaki ilişki: gözlemsel çalışmaların bir meta-analizi. Bilim Temsilcisi 2015;5:17976.

43. Mostafa MG, Cherry N. Arsenik, Bangladeş kırsalında içme suyu ve böbrek kanserlerinde. İşgal Çevre Med. 2013;70:768–773.

44. Carriazo S, Vanessa Perez-Gomez M, Ortiz A. Hipertansif nefropati: hassas nefrolojinin ilerlemesini engelleyen büyük bir barikat. klinikBöbrek J. 2020;13:504–509.

45. Mulay SR, Linkermann A, Anders HJ. nekroinflamasyonböbrek hastalığı. J Am Soc Nephrol. 2016;27:27–39.

46. ​​Romagnani P, Remuzzi G, Glassock R, et al. Kronikböbrek hastalığı. Nat Rev Dis Primerler. 2017;3:17088.

47. Polascik TJ, Bostwick DG, Cairns P. Erişkin distal nefron tümörlerinin moleküler genetiği ve histopatolojik özellikleri. Üroloji. 2002;60:941–946.

48. Ambrosiani L, Pisanu C, Deidda A, et al. Uzun süreli lityum ile tedavi edilen hastalarda tiroid ve böbrek tümörleri: bir lityum kliniğinden vaka serileri, literatürün gözden geçirilmesi ve uluslararası farmakovijilans raporları. Int J Bipolar Bozukluk. 2018;6:17.

49. Rookmaaker MB, van Gerven HA, Goldschmeding R, et al. Kronik lityum tedavisi alan hastalarda toplayıcı kanal kaynaklı solid böbrek tümörleri. klinikBöbrekJ. 2012;5:412–415.

50. Christensen BM, Kim YH, Kwon TH, et al. Lityum tedavisi, sıçanlarda esas olarak ana hücrelerin belirgin bir şekilde çoğalmasına neden olur.böbrekiç medüller toplama kanalı. J Physiol Renal Physiol Am. 2006;291:F39–F48.

51.Davis CJ Jr, Mostofi FK, Sesterhenn IA. Renal medüller karsinom: yedinci orak hücreli nefropati. J Surg Pathol'um. 1995;19:1– 11.

52. Naik RP, Derebail VK. Orak hemoglobine bağlı nefropatinin spektrumu: orak hücre hastalığından orak özelliğine. Uzman Rev Hematol. 2017;10:1087–1094.

53. Nath KA, Hebbel RP. Orak hücre hastalığı: böbrek belirtileri ve mekanizmaları. Nat Rev Nephrol. 2015;11:161-171.

54. Nnaji UM, Ogoke CC, Okafor HU, et al. Orak hücreli anemisi olan asemptomatik çocuklarda orak hücreli nefropati ve ilişkili faktörler. Int J Pediatr. 2020;2020:1286432.

55. Bonert tarafından histopatoloji görüntüleri, M. 2011. MevcutNephron. 15 Ekim 2020'de erişildi.

56. Busset C, Vijgen S, Lhermitte B, Pu Y. Bir perkütan biyopsi yolu boyunca tohumlanan papiller renal hücreli karsinom vaka raporu. J Pathol'u açın. 2018;8:139–146.

57. Bir slayt çalışma setinden Uthman E. Kromofob renal hücreli karsinom. Şu adresten ulaşılabilir: https://www.fickr.com/photos/euthman/4669534681/. 15 Ekim 2020'de erişildi.

58.Grunfeld JP, Rossier BC. Lityum nefrotoksisitesi yeniden gözden geçirildi. Nat Rev Nephrol. 2009;5:270–276.

59. Majumder S, Crabtree JS, Golde TE, et al. Onkolojide Hedefleme Çentiği: ileriye giden yol. Nat Rev İlaç Diskov. 2021;20:125–144.

60. Mukherjee M, deRiso J, Otterpohl K, et al. Yetişkinlerde endojen Çentik sinyaliböbreklersu homeostazını sağlamak için distal tübüllerin ve toplama kanallarının segmente özgü epitel hücre tiplerini korur. J Am Soc Nephrol. 2019;30:110–126.

61. Pottegard A, Hallas J, Jensen BL, et al. Uzun süreli lityum kullanımı ve böbrek ve üst idrar yolu kanseri riski. J Am Soc Nephrol. 2016;27:249–255.

62. Tickoo SK, Reuter VE, Amin MB, et al. Renal endositoz: on dört vakanın morfolojik bir çalışması. J Surg Pathol'um. 1999;23:1094-1101.

63. Brennan K, Metzner TJ, Kao CS, et al. İyi huylu onkositoma renal hücreli karsinomdan ayırt etmek için DNA metilasyonuna dayalı bir tanı imzasının geliştirilmesi. JCO Precis Oncol. 2020;4. PO.20. 00015.

64. Lindgren D, Eriksson P, Krawczyk K, et al. Normal insan nefronunun hücre tipine özgü gen programları,böbrekkanser alt tipleri. Hücre Temsilcisi 2017;20:1476–1489.

65. Taylor SM, Parobek CM, Fairhurst RM. Hemoglobinopatiler ve sıtmanın klinik epidemiyolojisi: sistematik bir inceleme ve meta-analiz. Lancet Infect Dis. 2012;12:457–468.

66. Naik RP, Irvin MR, Judd S, et al. Siyahlarda orak hücre özelliği ve ESRD riski. J Am Soc Nephrol. 2017;28:2180–2187.

67. Bodas P, Huang A, O'Riordan MA, et al. Hipertansiyon prevalansı ve anormalböbrekorak hücre hastalığı olan çocuklarda işlev-kesitsel bir inceleme. BMC Nefrol. 2013;14:237.

68.Msaouel P, Tannir NM, Walker CL. Renal medüller karsinomda orak hücre hemoglobinopatileri ve SMARCB1 Kaybını birbirine bağlayan bir model. Klinik Kanser Arş. 2018;24:2044–2049.

69.Perazella MA, Dreicer R, Rosner MH. Nefrolog için böbrek hücreli karsinom.BöbrekInt. 2018;94:471–483.

70. Findeis-Hosey JJ, McMahon KQ, Findeis SK. Von Hippel-Lindau hastalığı. J Pediatr Genet. 2016;5:116–123.

71. Kaelin WG Jr. VHL kalıtsal kanser sendromunun moleküler temeli.Nat Rev Cancer. 2002;2:673–682.

72.Linehan WM, Ricketts CJ. Renal hücreli karsinomun Kanser Genom Atlası: bulgular ve klinik çıkarımlar. Nat Rev Urol. 2019;16:539–552.

73. Inoue H, Nonomura N, Kojima Y, et al. Uzun süreli diyaliz hastalarında meydana gelen böbrek karsinomlarında von Hippel-Lindau hastalığı geninin somatik mutasyonları. Nefrol Kadran Nakli. 2007;22: 2052-2055.

74. Fiseha T, Tamir Z. Erken diyabetik nefropatide tübüler hasarın üriner belirteçleri. Int J Nefrol. 2016;2016:4647685.

75. Shu S, Wang Y, Zheng M, et al. Hipoksi ve hipoksi ile indüklenebilir faktörlerböbrek hasarıve onarım. Hücreler. 2019;8:207.

76. Grantham JJ. Klinik uygulama: otozomal dominant polikistikböbrek hastalığı. N Engl J Med. 2008;359:1477–1485.

77. Sun K, Xu D, Mei C. Otozomal dominant polikistik arasındaki ilişkiböbrek hastalığıve kanser. Int Urol Nefrol. 2019;51:93–100.

78. Orskov B, Sørensen VR, Feldt-Rasmussen B, et al. Otozomal dominant polikistikli Danimarkalı hastalarda ölüm nedenleri ve kanser riskindeki değişikliklerböbrek hastalığıve son dönem böbrek hastalığı. Nefrol Kadran Nakli. 2011;27:1607-1613.

79. Schrem H, Schneider V, Kurok M, et al. Bağımsız nakil öncesi alıcı kanser risk faktörleriböbrektransplantasyon ve klinik süreç kontrolü için G-grafiği analizinin faydası. PLoS Bir. 2016;11: e0158732.

80. Cachat F, Renella R. Polikistikli hastalarda kanser riskiböbrek hastalığı. Lancet Oncol. 2016;17:e474.

81. Yu TM, Chuang YW, Yu MC, et al. Polikistik hastalarda kanser riskiböbrek hastalığı: ülke çapında, nüfusa dayalı bir kohort çalışmasının eğilim-puan eşleştirilmiş analizi. Lancet Oncol. 2016;17: 1419–1425.

82. Chen YB, Tickoo SK. Preneoplastik ve neoplastik kistik lezyonların spektrumuböbrek. Arch Pathol Lab Med. 2012;136:400–409.

83. Keith DS, Torres VE, King BF, et al. Otozomal dominant polikistikte renal hücreli karsinomböbrek hastalığı. J Am Soc Nephrol. 1994;4:1661-1669.

84. Idowu J, Home T, Patel N, et al. Polikistikte Notch3 sinyal yolunun anormal düzenlenmesiböbrek hastalığı. Bilim Temsilcisi 2018;8:3340.

85. Sharma S, Şirin Y, Susztak K. Notch ve kronik hikayesiböbrek hastalığı. Curr Opin Nefrol Hipertens. 2011;20:56–61.

86. Tanaka S, Tanaka T, Nangaku M. Kronik hastalarda hipoksi ve hipoksi ile indüklenebilir faktörlerböbrek hastalığı. Ren Değiştirin. 2016;2:25.

87. Ma MKM, Yung S, Chan TM. mTOR inhibisyonu veböbrek hastalıkları.Transplantasyon. 2018;102:S32–S40.

88. Wetmore JB, Calvet JP, Yu AS, et al. Polikistikböbrek hastalığıve böbrek nakli sonrası kanser. J Am Soc Nephrol. 2014;25:2335–2341.

89. Henske EP, Jozwiak S, Kingswood JC, et al. Tuberoskleroz kompleksi.Nat Rev Dis Primerler. 2016;2:16035.

90.Lam HC, Siroky BJ, Henske EP. Tüberoskleroz kompleksinde böbrek hastalığı: patogenez ve tedavi. Nat Rev Nephrol. 2018;14:704–716.

91. Yang P, Cornejo KM, Sadow PM, et al. Tüberoskleroz kompleksinde renal hücreli karsinom. J Surg Pathol'um. 2014;38:895-909.

92. Giannikou K, Malinowska IA, Pugh TJ, et al. Tam ekzom dizileme, renal anjiyomiyolipom gelişimi için birincil ve yeterli sürücü olay olarak TSC1/TSC2 bialelik kaybını tanımlar. PLoS Genet. 2016;12: e1006242.

93. Tyburczy ME, Jozwiak S, Malinowska IA, et al. Tüberoskleroz kompleksinde multifokal renal hücreli karsinomun nedeni olarak ikinci vuruş olaylarının duşu. Hum Mol Genet. 2015;24:1836-1842.

94. Shah A, Lal P, Torrens E, et al. Edinilmiş kistikböbrekhastalıkla ilişkili renal hücreli karsinom (ACKD-RCC), KMT2C ve TSC2 genlerinde tekrarlayan mutasyonları barındırır. J Surg Pathol'um. 2020;44:1479–1486.

95. Kingswood JC, Bissler JJ, Budde K, et al. 2012 konsensüs konferansından tüberoskleroz böbrek kılavuzlarının gözden geçirilmesi: mevcut veriler ve gelecekteki çalışma. nefron 2016;134:51–58.

96. Rouviere O, Nivet H, Grenier N, et al.Böbrektüberoskleroz kompleksine bağlı hasar: yönetim önerileri. Diagno Interv Imaging. 2013;94:225–237.

97. Rakowski SK, Winterkorn EB, Paul E, et al. Tüberoskleroz kompleksinin böbrek belirtileri: insidans, prognoz ve prediktif faktörler.BöbrekInt. 2006;70:1777–1782.

98. Pleniceanu O, Ömer D, Azaria E, et al. mTORC1 inhibisyonu, sporadik renal anjiyomiyolipom için etkili bir tedavidir.BöbrekUluslararası Rep. 2018;3: 155–159.

99. Kingswood JC, Belousova E, Benedik MP, et al. Tüberoskleroz kompleksinin böbrek belirtileri: esas olarak renal anjiyomiyolipomlara odaklanan TOSCA çalışmasının nihai analizinden elde edilen temel bulgular. Ön Nörol. 2020;11:972.

100. Schmidt L, Duh FM, Chen F, et al. Papiller renal karsinomlarda MET proto-onkogeninin tirozin kinaz alanındaki germline ve somatik mutasyonlar. Nat Genet. 1997;16:68-73.

101.Linehan WM, Spellman PT, Ricketts CJ, et al. Papiller renal hücreli karsinomun kapsamlı moleküler karakterizasyonu. N Engl J Med. 2016;374:135–145.

102. Gui Y, Lu Q, Gu M, et al. Fibroblast mTOR/PPARgamma/HGF ekseni, tübüler hücre ölümüne ve akutböbrek hasarı. Hücre Ölümü Farklıdır. 2019;26:2774–2789.

103. Cho JH, Patel B, Bonala S, et al. Çentik, TSC-boş hücrelerin çok yönlülüğünü korumak için Rheb'i transaktive eder. Nat Komün. 2017;8:1848.

104.Goncalves AF, Adlesic M, Brandt S, et al. Renal epitel hücrelerinden kaynaklanan renal anjiyomiyolipom neoplastik kök hücrelerin kanıtı. Nat Komün. 2017;8:1466.

105. Young MD, Mitchell TJ, Vieira Braga FA, et al. İnsandan tek hücreli transkriptomlarböbreklerböbrek tümörlerinin hücresel kimliğini ortaya çıkarır. Bilim. 2018;361:594–599.

106.Maeshima A, Yamashita S, Nojima Y. Rejenerasyon süreçlerine katılan renal progenitör benzeri tübüler hücrelerin tanımlanmasıböbrek. J Am Soc Nephrol. 2003;14:3138–3146.

107. Smeets B, Kuppe C, Sicking EM, et al. Parietal epitel hücreleri, fokal segmental glomerülosklerozda sklerotik lezyonların oluşumuna katılır. J Am Soc Nephrol. 2011;22:1262–1274.

108.Angelotti ML, Ronconi E, Ballerini L, et al. Tübüler soylara bağlı renal progenitörlerin karakterizasyonu ve renal tübüler yaralanmada rejeneratif potansiyelleri. Kök hücreler. 2012;30:1714–1725.

109. Lazanya L, Angelotti ML, Ronconi E, et al. Renal progenitörler tarafından yönlendirilen podosit rejenerasyonu, glomerüler hastalık remisyonunu belirler ve farmakolojik olarak geliştirilebilir. Kök Hücre Temsilcisi 2015;5:248–263.

110. El-Dahr SS, Li Y, Liu J, et al. p63 Üreter tomurcuk ucu hücreleri, interkalasyonlu hücrelerin progenitörleridir. JCI Insight. 2017;2:e89996.

111. Lazzeri E, Angelotti ML, Paired A, et al. Endosikl ile ilişkili tübüler hücre hipertrofisi ve progenitör proliferasyonu, akut sonrası böbrek fonksiyonunu iyileştirirböbrek hasarı. Nat Komün. 2018;9:1344.

112.Lindgren D, Bostrom AK, Nilsson K, et al. İnsan renal proksimal tübüllerinden progenitör benzeri hücrelerin izolasyonu ve karakterizasyonu. J Pathol'um. 2011;178:828-837.

113.Sabrina C, Netti GS, Mazzinghi B, et al. Bowman'ın yetişkin insan kapsülünden multipotent progenitör hücrelerin izolasyonu ve karakterizasyonuböbrekler. J Am Soc Nephrol. 2006;17:2443–2456.

114.Romagnani P. Bir "hemopoietik sistem" tanımlamasına doğru mu? Kök hücreler. 2009;27:2247–2253.

115.Eşleştirilmiş AJ, Melica ME, Molli A, et al. Renal progenitör düzenlemenin moleküler mekanizmaları: bulmacada kaç parça var? Hücreler. 2021;10:59.

116.Bonventre Ortak Girişimi. Akut böbrek yetmezliğinde hayatta kalan epitel hücrelerinin farklılaşması ve çoğalması. J Am Soc Nephrol. 2003;14(ek 1):S55–S61.

117.Kusaba T, Lalli M, Karmann R, et al. farklılaştırılmışböbrekepitel hücreleri hasarlı proksimal tübülü onarır. Proc Natl Acad Sci US A. 2014;111:1527– 1532.

118. Kang HM, Huang S, Reidy K, et al. Sox9-pozitif progenitör hücreler, farelerde renal tübül epitelyal rejenerasyonunda önemli bir rol oynar. Hücre Temsilcisi 2016;14:861–871.

119. Rinkevich Y, Montoro DT, Contreras-Trujillo H, et al. İn vivo klonal analiz, memelilerde soy kısıtlı progenitör özelliklerini ortaya koyuyorböbrekgeliştirme, bakım ve yenileme. Hücre Temsilcisi 2014;7:1270–1283.

120. Lazanya L, Ballerini L, Angelotti ML, et al. Çentik aktivasyonu, glomerüler bozukluklarda renal progenitörlerin proliferasyonunu ve podosit soyuna doğru farklılaşmasını farklı şekilde düzenler. Kök hücreler. 2010;28:1674-1685.

121. Sallustio F, De Benedictis L, Castellano G, et al. TLR2, insanda yerleşik böbrek kök/progenitör hücrelerinin aktivasyonunda rol oynar. FASEB J. 2010;24:514–525.

122. Sotiriou D, Fuchs Y. Bir ölüm kalım meselesi: doku rejenerasyonu ve tümör oluşumunda kök hücrenin hayatta kalması. Nat Rev Kanser. 2018;18: 187–201.

123. Franco I, Helgadottir HT, Moggio A, et al. Tüm genom DNA dizilimi, sağlıklı insan hücrelerinde bir somatik mutajenez atlası sağlar ve tümöre yatkın bir hücre tipini tanımlar. Genom Biol. 2019;20:285.

124.Roos WP, Thomas AD, Kaina B. Kanser biyolojisinde DNA hasarı ve hayatta kalma ve ölüm arasındaki denge. Nat Rev Kanser. 2016;16:20–33.

125.Kim HS, Kim YJ, Seo YR. Kanserojen ağır metale genel bir bakış: moleküler toksisite mekanizması ve korunma. J Kanser Önceki. 2015;20: 232–240.

126.Chappell JC, Payne LB, Rathmell WK. Kalıtsal olarak hipoksi, anjiyogenez ve metabolizmaböbrekkanserler. J Clin Invest. 2019;129: 442–451.

127.Welch WJ. İntrarenal oksijen ve hipertansiyon. Clin Exp Pharmacol Physiol. 2006;33:1002–1005.

128.Eckardt KU, Bernhardt WM, Weidemann A, et al. Böbrek hastalığının patogenezinde hipoksinin rolü.BöbrekUluslararası Ek 2005;(99): S46–S51.

129. Schietke RE, Hackenbeck T, Tran M, et al. Renal tübüler HIF-2alfa ekspresyonu, VHL inaktivasyonunu gerektirir ve fibrozis ve kistlere neden olur. PLoS Bir. 2012;7:e31034.

130.Sobczak P, Brodziak A, Khan MI, et al. Böbrek kanseri araştırmaları için doğru hayvan modelini seçmek. Transl Oncol. 2020;13:100745.

131. Lehmann H, Vicari D, Wild PJ, et al. Vhl ve Kif3a'nın birlikte silinmesi renal kist oluşumunu hızlandırır. J Am Soc Nephrol. 2015;26:2778–2788.

132. Patel V, Li L, Cobo-Stark P, et al. Akutböbrek hasarıve anormal düzlemsel hücre polaritesi, renal kirpikleri olmayan farelerde kist oluşumunu indükler. Hum Mol Genet. 2008;17:1578–1590.

133.Labochka D, Moszczuk B, Kukwa W, et al. Diabetes mellitusun renal hücreli karsinom gelişimini ve tedavisini etkilediği mekanizmalar: literatürün gözden geçirilmesi. Int J Mol Med. 2016;38:1887–1894.

134.Anders HJ, Huber TB, Isermann B, et al. Diyabette CKD: diyabetikböbrekdiyabetik olmayanlara karşı hastalıkböbrekhastalık. Nat Rev Nephrol. 2018;14:361– 377.

135.Guo H, Alman P, Bai S, et al. PI3K/AKT yolu ve renal hücreli karsinom. J Genet Genomik. 2015;42:343–353.

136.Meisel CT, Porcheri C, Mitsiadis TA. Kanser kök hücreleri, quo Vadis? tümör başlangıcında ve ilerlemesinde Notch sinyal yolu. Hücreler. 2020;9:1879.

137.Charnley M, Ludford-Menting M, Pham K, Russell SM. Gelişmekte olan T hücrelerinin polarite ve asimetrik hücre bölünmesinin kontrolünde Notch için yeni bir rol. J Hücre Bilimi. 2019;133:jcs235358.

138. Regan JL, Sourisseau T, Soady K, et al. Aurora A kinazı, Çentik'e bağlı bir şekilde mitotik iş mili oryantasyonunu belirleyerek meme epitel hücre kaderini düzenler. Hücre Temsilcisi 2013;4:110–123.

139. Surendran K, Selassie M, Liapis H, et al. Azaltılmış Notch sinyali böbrek kistlerine ve papiller mikroadenomlara yol açar. J Am Soc Nephrol. 2010;21: 819-832.

140.Seeger-Nukpezah T, Geynisman DM, Nikonova AS, et al. Kanserin ayırt edici özellikleri: polikistik patogenez ile alaka düzeyiböbrekhastalık. Nat Rev Nephrol. 2015;11:515–534.

141.Habig S, Bartram MP, Muller RU, et al. Kirpiklerle ilişkili bir protein olan NPHP4, Hippo yolunu negatif olarak düzenler. J Cell Biol. 2011;193: 633-642.

142. Angora S, Overstreet JM, Falke LL, et al. Böbrek hasarı sırasında Hippo-TAZ yolunun deregülasyonu, fibrotik uyumsuz bir fenotip verir. FASEB J. 2018;32:2644–2657.

143.Zaytseva YY, Valentino JD, Gulhati P, et al. Kanser tedavisinde mTOR inhibitörleri. Kanser Let. 2012;319:1–7.

144.Wander SA, Hennessy BT, Slingerland JM. Klinik onkolojide yeni nesil mTOR inhibitörleri: yol karmaşıklığının terapötik stratejiyi nasıl bilgilendirdiği. J Clin Invest. 2011;121:1231–1241.

145. Matsuura K, Nakada C, Maschio M, et al. SAV1'in aşağı regülasyonu, yüksek dereceli berrak hücreli renal hücreli karsinomun patogenezinde rol oynar. BMC Kanser. 2011;11:523.

146.Lee S, Karas PJ, Hadley CC, et al. Meningiom biyolojisinde Merlin/NF2 kaybının rolü. Kanserler (Basel). 2019;11:1633–1646.

147. Kai T, Tsukamoto Y, Hijiya N, et al.Böbrek- farede Sav1'in spesifik nakavt edilmesi, Hippo yolunun baskılanması yoluyla renal tübüler epitelinin hiperproliferasyonunu destekler. J Pathol. 2016;239:97–108.

148. Akatsuka S, Yamashita Y, Ohara H, et al. Vahşi tip sıçanlarda Fenton reaksiyonunun neden olduğu kanser, insan kanserinde gözlenen genomik değişiklikleri özetler. PLoS Bir. 2012;7:e43403.

149.Nair SS, Kumar R. Kanserde kromatin yeniden şekillenmesi: gen transkripsiyonunu düzenleyen bir geçit. Mol Oncol. 2012;6:611–619.

150.Le VH, Hsieh JJ. Berrak hücreli renal hücreli karsinomun genomiği ve genetiği: mini bir inceleme. J Transl Genet Genom. 2018;2:17.

151.Liao L, Testa JR, Yang H. Kromatin yeniden şekillendiricilerin ve epigenetik değiştiricilerin rolleriböbrekkanser. Kanser Genet. 2015;208:206–214.

152.Ricketts CJ, De Cubas AA, Fan H, et al. Kanser Genom Atlası, renal hücreli karsinomun kapsamlı moleküler karakterizasyonu. Hücre Temsilcisi 2018;23:313–326.e315.

153.Paired AJ, Sisti A, Romagnani P. Böbrek kanseri kök hücreleri: karakterizasyon ve hedefe yönelik tedaviler. Kök Hücre İnt. 2016;2016: 8342625.

154.Usher-Smith J, Simmons RK, Rossi SH, et al. Böbrek kanseri taramasına ilişkin güncel kanıtlar. Nat Rev Urol. 2020;17:637–642.

155.Eble JN, Togashi K, Pisani P. Renal cell carcinoma. İçinde: Eble JN, Sauter G, Epstein JI, Sesterhenn IA, eds. Dünya Sağlık Örgütü Tümör Sınıflandırması: Üriner Sistem ve Erkek Genital Organ Tümörlerinin Patolojisi ve Genetiği. Lyon, Fransa: IARC Press; 2004:110-123.

156. Hoste EA, Clermont G, Kersten A, et al. akut için Tüfek kriterleriböbrek hasarıkritik hastalarda hastane mortalitesi ile ilişkilidir: bir kohort analizi. Kritik Bakım. 2006;10:R73.

157.Sobczuk P, Szczylik C, Porta C, et al. Renal kanser risk faktörü olarak renin anjiyotensin sistemi deregülasyonu. Oncol Lett. 2017;14:5059–5068.