Kronik Böbrek Hastalığında Lipid Metabolizması Bozukluklarının Moleküler Mekanizmaları

İletişim: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 E-posta:audrey.hu@wecistanche.com

Hamid Moradi ve ark.

1. ÖZET

Kronik böbrek hastalığı (KBH), zamanla son dönem böbrek hastalığına (SDBY) yol açabilen uzun süreli böbrek hasarı ile işaretlenmiş ilerleyici bir durumdur. KBH, böbrek hasarının derecesine ve son aşama olarak kabul edilen böbrek replasman tedavisi gerektiren ESRD ile böbrek fonksiyon bozukluğunun derecesine göre farklı aşamalara ayrılabilir. Tüm formlarında KBH'nin hızlanmış ateroskleroz, kardiyovasküler (CV) hastalık ve kötü CV sonuçları ile ilişkili olduğunu belirtmek önemlidir. Bu hasta popülasyonunda KV mortalite riskinin yüksek olmasına bir dizi faktör katkıda bulunurken, dislipideminin KBH'de KV hastalığın patogenezinde kilit bir oyuncu olduğu düşünülmektedir. CKD ile ilişkili lipid bozukluklarından sorumlu moleküler mekanizmalar benzersizdir ve böbrek hastalığının evresinden, proteinürinin varlığından ve derecesinden ve SDBY'li hastalarda renal replasman tedavisi modalitesinden büyük ölçüde etkilenir. Bu makale, dislipidemiye neden olan moleküler mekanizmalara ve KBH ve SDBY ile ilişkili lipid bozukluklarının doğasına ayrıntılı bir genel bakış sunmaktadır.

Cistanche Deserticola böbrek hastalığını önler, numuneyi almak için buraya tıklayın

2. GİRİŞ

Kronik böbrek hastalığı (KBH) prevalansı dünya çapında artmaya devam etmektedir ve Amerika Birleşik Devletleri'nde (ABD) orta ila şiddetli KBH'li (evre III-V) yaklaşık 25 milyon hasta olduğu tahmin edilmektedir (1). Ayrıca, son projeksiyon tahminleri, Çin'in yakın gelecekte ABD'den daha yüksek bir KBH hasta prevalansına sahip olabileceğini göstermektedir (2, 3). Bu nedenle, KBH, önemli toplumsal, sağlık hizmetleri ve ekonomik sonuçları olan ve tam etkisi tam olarak gerçekleştirilmeyi bekleyen küresel bir salgındır. KBH'de ilerleyici böbrek fonksiyon kaybının morbidite ve mortaliteye önemli bir katkıda bulunmasına rağmen, bu hastaların çoğunluğunun böbrek yetmezliğinden ziyade CV hastalığına ve komplikasyonlarına yenik düştüğünü belirtmek önemlidir (4). Bu nedenle, KBH ile ilişkili KV hastalık ve mortaliteden sorumlu mekanizmaları anlamak, önemli koruyucu ve terapötik değere sahiptir. Bu bağlamda, böbrek hastalığı ve hasarının lipid metabolizması ve plazma lipoprotein profilindeki önemli değişikliklerle ilişkili olduğu iyi bilinmektedir. KBH ile ilişkili KVH, patogenezine katkıda bulunan birçok unsurla karmaşık olsa da, dislipideminin ateroskleroz gelişimi ve ilerlemesi de dahil olmak üzere KBH'nin KV komplikasyonlarında nedensel rol oynayan faktörlerden biri olması muhtemeldir (5) (6, 7). Lipid metabolizmasını değiştirebilen ve KBH'li hastalarda gözlenen lipid anormalliklerinin doğasını etkileyebilen birkaç önemli faktör vardır. Bunlar, böbrek hastalığının evresini ve ciddiyetini, proteinürinin varlığını ve derecesini ve her bir renal replasman tedavisi yöntemine özgü özellikleri içerir. Proteinüri ve renal replasman tedavisinin spesifik modaliteleri ile ilişkili dislipideminin bazı benzersiz özelliklerinden kısaca bahsedecek olsak da, bu konuların ayrıntılı bir tartışması bu derlemenin kapsamı dışındadır. Bu yazıda, KBH'li hastalarda lipid bozukluklarının doğasına ve bu anormalliklerden sorumlu moleküler mekanizmalara genel bir bakış sunuyoruz. faktör

3.1. CKD ve ESRD dislipidemisi

Önemli proteinürisi olmayan KBH hastalarının çoğunda ve hemodiyaliz uygulanan ESRD hastalarında dislipidemi, hiper-trigliseridemi, yüksek plazma seviyelerinde çok düşük yoğunluklu lipoprotein (VLDL), orta yoğunluklu lipoprotein (IDL) ve şilomikron kalıntıları, birikim ile karakterizedir. oksitlenmiş lipidler ve lipoproteinlerin düşük plazma konsantrasyonu (ApoAI) ve yüksek yoğunluklu lipoprotein (HDL) kolesterol düzeyleri (Şekil 1) (8-10). Hiperkolesterolemisi olan ağır proteinürili hastalardan farklı olarak, serum kolesterolü ve düşük yoğunluklu lipoprotein (LDL) kolesterol değerleri, hemodiyaliz uygulanan SDBY hastalarında ve nefrotik aralıkta proteinürisi olmayan KBH hastalarında sıklıkla normal sınırlar içinde veya altındadır. Ek olarak, LDL'leri oldukça aterojeniktir ve önemli miktarlarda rezidüel trigliserit (10-12) içeren küçük yoğun partiküllerden oluşur. Ayrıca, lipoprotein(a), (Lp(a)), özellikle düşük moleküler Lp(a)'nın plazma konsantrasyonu yükselir ve KBH/SDBY hastalarında kardiyovasküler olay riskine katkıda bulunur (13, 14). Bununla birlikte, belirgin proteinürisi olan KBH hastaları sıklıkla hiperkolesterolemi ve yüksek plazma LDL konsantrasyonları sergiler. Benzer şekilde, periton diyaliz sıvısındaki protein kayıpları, periton diyalizi uygulanan SDBY hastalarında hiperkolesterolemiye ve LDL seviyesinin yükselmesine neden olabilir (15, 16). Son olarak, genel ve kardiyovasküler mortalite açısından paradoksal olarak daha yüksek risk sergileyen SDBY hastalarının az bir kısmında plazma HDL düzeyi yükselir (17).

3.1.1. Trigliserit ve trigliseritten zengin lipoprotein metabolizmasındaki değişiklikler

KBH'de anormal trigliserit metabolizmasının patogenezini anlamak için, normal koşullar altında trigliserit homeostazının anahtarı olan fizyolojik süreçlere kısa bir genel bakış sunuyoruz. Trigliseritlerin plazmada taşınması ve verilmesi için ana araçlar çok düşük yoğunluklu lipoprotein (VLDL) ve şilomikronlardır. Bu trigliserit açısından zengin lipoproteinler, vücuttaki hücreler/dokular için hayati bir yağ asidi kaynağı sağlar ve bunlar enerji üretimi ve depolanması için onlara bağlıdır. Bağırsakta enterositler tarafından emilen yağ asitleri, trigliseritlere birleştirilir ve bağırsak hücreleri içindeki apolipoprotein B-40 (ApoB-40) içine dahil edilir ve daha sonra lenfatik ve nihayetinde sistemik dolaşıma salınan yeni şilomikronları oluşturur. Bu arada hepatik trigliseritler, apolipoprotein B-100 (ApoB-100) içinde kolesterol esterleri ve fosfolipidlerle birlikte paketlenerek yeni oluşan VLDL'yi oluşturur ve dolaşıma salınır. VLDL ve şilomikronların, kolesterol ester açısından zengin yüksek yoğunluklu lipoproteinden-2 (HDL-2) apolipoprotein E (ApoE) ve C'yi (Apoc) alması serumdadır. Bu apolipoproteinlerin elde edilmesi, kapillerler içindeki endotel yüzeyine bağlanmalarının ApoE'ye bağlı olduğu göz önüne alındığında, trigliseritten zengin lipoproteinlerin normal metabolizmasında kritik bir adımdır. Trigliserit içeriğinin hidrolizinden ve bu lipoproteinlerden yağ asitlerinin salınmasından sorumlu olan lipoprotein lipaz (LPL) enzimi, periferik dokulardaki kılcal damarların endoteline bağlandıktan sonra apolipoprotein CII (ApoCII) aracılığıyla aktive edilir. Yağ asitlerinin LPL'nin etkisiyle salınması, VLDL'nin orta yoğunluklu lipoproteine ​​(IDL) ve şilomikronların şilomikron kalıntılarına dönüşmesine yol açar. Bu süreçte açığa çıkan yağ asitlerinin çoğu komşu hücreler tarafından alınır ve ya depolanır ya da bir enerji kaynağı olarak kullanılır. Bu arada, IDL ve şilomikron kalıntıları, şilomikron kalıntılarının sonunda hepatik düşük yoğunluklu lipoprotein (LDL) reseptörü ile ilişkili protein (LRP) tarafından temizlendiği dolaşıma yeniden girer. IDL durumunda, trigliserit ve fosfolipid içerikleri, kolesterol ester transfer proteininin (CETP) etkisiyle HDL'den -2 kolesterol esteri ile değiştirildiğinde daha fazla değişikliğe uğrar. Ek olarak, IDL'nin trigliserit ve fosfolipid içeriği, karaciğer tarafından alım için hepatik lipaz enzimi tarafından daha da uzaklaştırılır. Sonraki adımlar, trigliserit bileşeninin tükenmesi ve normalde önemli miktarlarda trigliserit içermeyen bir lipoprotein olan LDL'ye dönüşmesine yol açan kolesterol esterleri ile IDL'nin zenginleşmesiyle sonuçlanır. Dolaşımdaki VLDL içeriğinin bir kısmının, VLDL'yi bağlayan ve içselleştiren LDL reseptör ailesinin bir üyesi olan VLDL reseptörü tarafından da temizlenebileceğini belirtmek önemlidir. Bu reseptör, enerji üretimi ve depolanması için trigliseritlere dayanan miyositler ve adipositler gibi dokularda yüksek oranda eksprese edilir (18, 19).

cistanche'nin faydası: böbrek hastalığını tedavi edin

CKD'nin şilomikronların, VLDL'lerin ve bunların kalıntılarının bozulmuş klirensi ile ilişkili olduğu ve bunun serum trigliseritlerinde önemli bir artışa yol açtığı iyi bilinmektedir (20). Bu anormallikleri açıklayan birkaç moleküler mekanizma vardır. İlk olarak, VLDL klirensinin azalmasına yol açabilecek VLDL reseptörlerinde önemli bir azalma vardır (21-23). Bu, kalp ve iskelet kası mRNA ekspresyonunun ve VLDL reseptörünün protein bolluğunun kontrollerle karşılaştırıldığında önemli ölçüde azaldığı deneysel CKD'li hayvanlar kullanılarak yapılan çalışmalarda gösterilmiştir (21). Bu bulgular, CKD'li diyabetik hastalarda yükselmiş VLDL ve şilomikron düzeylerinin, azalmış hepatik VLDL ApoB-100 üretimi ile ilişkili olduğunu ortaya koyan son kanıtlarla daha da desteklenmektedir, bu nedenle, ana neden olarak artan sentezden ziyade azalmış apolipoprotein atılımı belirlenmektedir. Bu hasta popülasyonunda hipertrigliseridemi (24). KBH'de hipertrigliseridemiden sorumlu olan diğer bir kritik mekanizma, LPL enzim düzeyini ve aktivitesini önemli ölçüde azaltmıştır (25, 26). Şilomikronlardaki ve VLDL'deki yağ asitlerinin hidrolizinde hız sınırlayıcı adım olarak LPL, trigliserit ve enerji metabolizmasında çok önemli bir rol oynar. VLDL reseptörüne benzer şekilde LPL, enerji metabolizmasında yer alan hücrelerde yüksek oranda eksprese edilir. Enzim hücreler içinde sentezlenir ve pozitif yüklü heparin bağlama alanlarının negatif yüklü heparan sülfat proteoglikanları ile etkileşimi yoluyla kılcal damarların endoteline bağlandığı hücre dışı boşluğa salınır (27). Bu, esas olarak, şilomikronların bağlanması için ligand olarak hizmet etmenin yanı sıra endotel üzerinde LPL'yi sabitleyen endotelden türetilmiş glikosilfosfatidilinositol bağlantılı bağlayıcı protein 1 (GPIHBP1) aracılığıyla elde edilir (28, 29). Bu, LPL'nin şilomikronlar ve VLDL'deki trigliseritlerin hidrolizi ile temas kurmasına ve aracılık etmesine izin verir. LPL işlevi tipik olarak, heparinin endotelden LPL'yi yerinden çıkarabileceği ve salabileceği göz önüne alındığında, heparinle tedavi edilen doku veya plazmadaki enzimatik aktivitesinin ölçülmesiyle değerlendirilir. Daha önce bahsedildiği gibi, trigliseritten zengin lipoproteinlerin ApoCII içeriği, LPL'yi aktive ederek bu süreçte önemli bir rol oynar. Bu, LPL fonksiyonunu inhibe ettiği gösterilen apolipoprotein CIII'nin (ApoCIII) aksinedir. CKD'de azalmış LPL ekspresyonu ve aktivitesinin altında yatan moleküler mekanizmalar birkaç kattır. İlk olarak, KBH'li hastalarda ApoCIII'in ApoCII'ye oranı önemli ölçüde artar ve bu da LPL aktivitesi üzerinde genel bir inhibitör etkiye yol açar (9, 30). Ayrıca, KBH'de yaygın olarak ortaya çıkan ve ilerleyen böbrek hastalığı ile giderek daha şiddetli hale gelen sekonder hiperparatiroidizmin, deneysel CKD'li hayvanlarda LPL mRNA ekspresyonunu ve protein bolluğunu aşağı regüle ettiği gösterilmiştir (31-35). Hiperparatiroidizmin LPL düzeyi üzerindeki zararlı etkisi, paratiroidektomi yapılan KBH hayvanlarda heparin sonrası plazma lipolitik aktivitesinin önemli ölçüde iyileştiğini gösteren çalışmalarda daha da doğrulanmıştır (36). KBH'de LPL işlev bozukluğundan sorumlu olan bir diğer önemli mekanizma GPIHBP1 eksikliğidir. Daha önce bahsedildiği gibi, GPIHBP1, LPL'yi endotelyuma sabitleyerek ve şilomikronlar gibi trigliserit açısından zengin lipoproteinlerle etkileşimini artırarak LPL işlevinde ve metabolizmasında önemli bir rol oynar. Deneysel CKD'li hayvanların, normal kontrollerle karşılaştırıldığında, iskelet kası, miyokard ve yağ dokusunda mRNA ekspresyonunda ve GPIHBP1'in protein bolluğunda önemli bir azalma olduğu gösterilmiştir (37). ESRD hastalarında idame hemodiyalizinde yapılan çalışmalar da plazma sonrası heparin lipolitik aktivitesinde belirgin azalma olduğunu doğrulamıştır (38-40). Hemodiyaliz devresinde pıhtılaşmayı önlemek için kullanılan heparin antikoagülasyonunun endotelyuma bağlı LPL'nin salınmasına ve bozulmasına neden olduğu ve sonuçta LPL eksikliğine yol açtığı düşünülmektedir (41). Ek olarak, hemodiyalizdeki hastaların heparinizasyonu, anjiyopoietin benzeri proteinlerin (ANGPTL) 3 ve 4 salınımına yol açar ve bu da hipertrigliseridemiye neden olur. ANGPTL4, karaciğer, ince bağırsak, iskelet kası, miyokard ve yağ dokusunda eksprese edilen bir glikoproteindir (42, 43). ANGPTL4'ün LPL'ye bağlanması, LPL'nin aktif dimerden aktif olmayan monomere dönüştürülmesine ve dolayısıyla LPL inhibisyonuna yol açar. Sonuç olarak, ANGPTL4'ün yukarı regülasyonu, VLDL ve şilomikron metabolizmasının bozulmasına neden olur ve LPL'nin inaktivasyonu yoluyla hipertrigliseridemiyi destekler. İdame hemodiyalizinde ESRD'li hastalarda plazma ANGPTL4 seviyelerinin kontrol deneklerinden birkaç kat daha yüksek olduğu ve serumsuz yağ asidi seviyeleri ile pozitif korelasyon gösterdiği gösterilmiştir (44). ANGPTL4'ün hepatik lipazı inhibe ettiğini ve böylece HDL ve IDL trigliserit içeriğinin karaciğer tarafından uzaklaştırılmasını sınırladığını ve bu da trigliseritlerin plazma konsantrasyonunu daha da artırabileceğini belirtmek önemlidir (45). ANGPTL4 ve ANGPTL3'ün LPL üzerindeki zararlı etkileri, bu enzimi stabilize eden ve inhibisyonunu önleyen GPIHBP1 tarafından hafifletilir (46). Bu nedenle, artan GPIHBP1 protein bolluğu ile birlikte artan ANGPTL4 ve 3 serum konsantrasyonları, CKD ve ESRD'de önemli LPL işlev bozukluğuna neden olmak için birlikte çalışır (47). Ayrıca, insülin direnci, azalmış fiziksel aktivite ve azalmış tiroksin (T4) ila triiyodotironin (T3) dönüşümü gibi LPL ekspresyonunu ve aktivitesini azaltan diğer faktörlerin, ileri KBH'de yaygın olarak meydana geldiği ve bu nedenle LPL eksikliğine katkıda bulunabileceği belirtilmelidir (48). -51). KBH'de anormal trigliserit metabolizmasından sorumlu olan bir diğer önemli mekanizma, LDL reseptörü ile ilişkili protein (LRP) eksikliğidir. Hepatik LRP gen ekspresyonu ve protein bolluğu, deneysel CKD'li hayvanlarda kontrollere kıyasla önemli ölçüde azalır (52).

Hücre içi enzim, 11beta hidroksisteroid dehidrojenaz (11beta-HSD), inert kortizonun aktif kortizol ve kortikosterona dönüşümünü katalize eder. Çoğu hücrede 11beta-HSD'nin baskın bir versiyonu olan 11beta-HSD tip 1, aktif glukokortikoidlerin rejenerasyonunu katalize eder ve böylece glukokortikoidlerin hücresel hareketlerini güçlendirir. 11beta-HSD1 karaciğerde, yağ dokusunda, kasta, pankreas adacıklarında, yetişkin beyninde, inflamatuar hücrelerde ve gonadlarda yaygın olarak eksprese edilir (53). CKD'nin hayvan modellerinin son in vitro deneyleri ve in vivo çalışmaları, CKD'nin, hücre içi glukokortikoid sinyalini güçlendirerek lipojenik genlerin düzenlenmesine, hücre içi lipidlerin birikmesine ve serum glikozunun yükselmesine katkıda bulunan hepatik 11beta-HSD1'in yükselmesine neden olduğunu göstermiştir. yağ asitleri ve trigliseritler (54, 55).

Birlikte ele alındığında, CKD'nin hipertrigliseridemisine, LPL ve LRP eksikliği ve işlev bozukluğu, VLDL reseptör eksikliği ve hepatik 11beta-HSD tip 1'in yukarı regülasyonu dahil bir dizi mekanizma neden olur (bakınız şekil 2).

3.1.2. Kolesterol ve düşük yoğunluklu lipoprotein metabolizmasındaki değişiklikler

Kolesterolün iki kaynağı diyetle emilim ve endojen üretimdir. Endojen kolesterol üretimi, tipik olarak, safra asitlerine dönüşüm yoluyla katabolizması ile dengelenir. Kolesterol biyosentezinde hız sınırlayıcı enzim HMG-CoA redüktaz, kolesterol katabolizmasında hız sınırlayıcı enzim ise kolesterol 7alfa hidroksilazdır. Karaciğer veya diğer periferik dokular tarafından üretilen kolesterol esterleri, serumda kolesterol esterden zengin lipoproteinler, özellikle LDL yoluyla taşınır. Normal koşullar altında, IDL partiküllerinin büyük çoğunluğu, LPL, CETP ve hepatik lipaz gibi enzimlerin etkisiyle LDL'ye dönüştürülür. Bu işlem, kolesterolün zenginleşmesine ve IDL'nin artık trigliserit içeriğinin ekstraksiyonuna ve dolayısıyla onu LDL'ye dönüştürmeye yol açar. LDL partikülleri, karaciğerde ve makrofajlar ve mezangial hücreler de dahil olmak üzere periferik dokularda eksprese edilen LDL reseptörü aracılığıyla dolaşımdan uzaklaştırılır. Karaciğerde, yeni sentezlenen veya ithal edilen kolesterol, sitoplazmik veziküllerde hücre içi depolanmasına veya VLDL'de paketlenmesine ve salgılanmasına izin veren açil-CoA kolesterol açiltransferaz (ACAT) tarafından esterleştirilir. Periferik dokularda kolesterolün esterleşmesini ve hücre içi tutulmasını teşvik ederek, artan ACAT aktivitesi lipid toksisitesini ve köpük hücre oluşumunu teşvik edebilir. Ek olarak, hücre içi serbest kolesterolü azaltarak, ACAT hücresel kolesterol üretim makinelerinin transkripsiyonel ve translasyon sonrası düzenlenmesinde önemli bir rol oynar. Ağır proteinüri yokluğunda kronik böbrek hastalığı, HMG CoA redüktaz veya kolesterol 7alfa-hidroksilazın ekspresyonunu veya aktivitelerini önemli ölçüde değiştirmez (56). Bu, HMG-CoA redüktaz gen ekspresyonunun, protein bolluğunun ve enzimatik aktivitenin önemli ölçüde yukarı regülasyonuna yol açan nefrotik aralıklı proteinüriye sahip CKD'nin aksinedir (57). Ayrıca, kronik periton diyalizinde devam eden ESRD'li hastalar, periton diyalizatı atık suyundaki önemli protein kaybının ağır proteinüriyi taklit edebileceği göz önüne alındığında, benzer bir serum lipid profili gösterirler (15). Önemli proteinüri olmaksızın deneysel CKD modellerinde hepatik LDL reseptör ekspresyonunun değişmediği gösterilmiştir (56). Ancak belirgin glomerüloskleroz ve ağır proteinüri varlığında hepatik LDL reseptör eksikliği gelişerek hiperkolesterolemiye yol açar (16). Bu arada, CKD'nin karaciğer, böbrek ve vasküler dokularda ACAT gen ekspresyonu, protein bolluğu ve enzimatik aktivitenin önemli ölçüde yukarı regülasyonu ile ilişkili olduğu gösterilmiştir (58-60). Artan ACAT aktivitesi, lipotoksisite ve ateroskleroza neden olabilen hücre içi lipidlerin birikmesine yol açar. İkinci anormallikler, CKD'deki anormal kolesterol metabolizmasında bir rol oynayabilirken, CKD ile ilişkili dislipideminin daha nüanslı ve yine de kritik bir bileşeni, IDL'nin LDL'ye kusurlu dönüşümü olmaya devam etmektedir. Daha önce bahsedildiği gibi, CKD'deki hepatik lipaz ve iskelet kası ve yağ dokusu LPL eksiklikleri, trigliseritten zengin IDL'nin trigliseritten yoksun kolesterolden zengin LDL'ye dönüşümünün bozulmasına yol açar (22, 61). Bu nedenle, ilerlemiş KBH olan hastalarda LDL bileşimi, anormal derecede yüksek düzeyde rezidüel trigliserit içeren çoğunlukla küçük ve yoğun parçacıklardan (küçük yoğun LDL) oluşacak şekilde değiştirilir (26, 62). Bu LDL partikülleri oksidasyona çok daha yatkındır ve LDL reseptörleri tarafından temizlenmesi daha zordur. Bu bağlamda, ileri CKD'nin artan serum Lp(a) seviyeleri ile ilişkili olduğunu gösteren önemli kanıtlar da vardır. Lp(a), bir disülfid köprüsü ile ApoB-100'ye bağlı yüksek oranda glikosile edilmiş bir ApoA'ya sahip olan modifiye bir LDL partikülünden yapısal olarak oluşan aterojenik ve protrombotik bir lipoproteindir. Lp(a), aterojenik etkilerini LDL oksidasyonunu teşvik ederek, plazminojen bağlanma bölgeleriyle rekabet yoluyla fibrinolizi inhibe ederek ve monosit yapışmasını kolaylaştırarak gösterir (63-65). Küçük Lp(a) izoformlarının yüksek serum seviyeleri, CVD için bir risk faktörü olarak kabul edilir ve yüksek Lp(a) konsantrasyonları, HMG-CoA redüktaz inhibitörleri (statinler) gibi lipid düşürücü ilaçlara dirençlidir. Hemodiyalizde ESRD'li hastalarda serum Lp(a) düzeylerinin yükseldiği bulundu ve bu partiküllerin plazmada kalma süresinin CKD'si olmayan deneklere kıyasla iki katına çıktığı gösterildi(66). Bu hastalarda Lp(a) için sentez hızının kontrollerinkine benzer olduğu bulundu ve bu nedenle artan sentezin yüksek serum Lp(a) seviyelerinde bir faktör olması daha az olasıdır (67, 68). Öte yandan, CKD'de artan serum Lp(a) düzeylerinin bu lipoproteinin renal katabolizmasının eksikliğinden kaynaklanması muhtemeldir. Bu varsayım, böbrek fonksiyonunun transplantasyon ile restorasyonunun azalmış Lp(a) seviyeleri ile ilişkili olduğu gözlemiyle desteklenmektedir (13). Kolesterolü ölçmek için kullanılan rutin yöntemler, LDL ve Lp(a) türevi kolesterol arasında ayrım yapmadığından, serum LDL kolesterol ölçümü, her iki lipoproteinin kolesterol içeriğini yansıtır. Bu nedenle, ilerlemiş KBH olan hastalarda serum LDL kolesterol düzeyi normal aralıkta olabilirken, yüksek serum Lp(a) içeriği, ölçülen veya hesaplanan toplam LDL kolesterol düzeylerine önemli ölçüde katkıda bulunabilir. Bu nedenle, çoğunluğunun geleneksel olarak daha kötü KV sonuçlarla ilişkilendirilen hiperkolesterolemi ve yüksek LDL kolesterol düzeylerinden yoksun olmasına rağmen, ilerlemiş KBH ve SDBY olan hastaların önemli ölçüde artmış KV hastalık ve mortalite riskinden muzdarip olması şaşırtıcı değildir (69 ). Ayrıca, oksidatif strese ve KBH'nin iltihaplanmasına katkıda bulunabilen proaterojenik Lp(a) ve oksitlenmiş küçük yoğun LDL birikiminin, bu hasta popülasyonunda serum total ve LDL kolesterol düzeylerinden bağımsız olarak aterojenik diyatezi üzerinde önemli bir etki yapması da düşünülebilir.

cistanche'nin faydası: anti-inflamatuar

3.1.3. Yüksek yoğunluklu lipoprotein metabolizmasındaki değişiklikler

Genel popülasyonda serum HDL kolesterol konsantrasyonlarının artmasının KV hastalık ve mortalite riskinin azalması ve sonuçların iyileşmesi ile ilişkili olduğunu gösteren çok sayıda çalışma vardır (70, 71). Gerçekten de HDL, sadece fazla kolesterolün periferik dokudan atılmasında (ters kolesterol taşınması) anahtar bir rol oynamakla kalmayıp, aynı zamanda, genel olarak çok önemli bir rol oynayan anahtar antioksidan, anti-inflamatuar ve antitrombotik özelliklere de sahip olan çok yönlü bir lipoproteindir. koruyucu etki. Bu nedenle serum HDL kolesterol konsantrasyonlarından daha önemli olan fonksiyonel özellikleridir. Bu noktanın önemi, ilerlemiş KBH olan hastalardaki kronik inflamasyon gibi belirli koşullar altında HDL'nin KV hastalığında nedensel bir rol oynayabilen proinflamatuar bir partiküle dönüşebileceğine dair ortaya çıkan kanıtlar göz önüne alındığında daha belirgin hale gelmektedir (72). HDL'nin işlevsiz hale gelebileceği moleküler süreçleri anlamak için, önce normal koşullar altında HDL metabolizmasında ve bununla ilişkili işlevlerde yer alan süreçlere kısa bir genel bakış sunuyoruz.

HDL'nin üretilmesindeki ilk adım, çoğunlukla ApoAI'den ve küçük ölçüde apolipoprotein AII'den (ApoAII) oluşan protein omurgasının bir sentezidir. Karaciğer ve bağırsaklarda üretildikten sonra, bu apolipoproteinler, karaciğer ve bağırsak ATP bağlayıcı kaset taşıyıcısı A1'i (ABCA-1) bağladıkları ve fosfolipidleri ve kolesterolü alarak dolaşıma salınır ve yeni oluşan (lipid-zayıf) proteini oluşturur. HDL partikülü (73-75). Ayrıca, gelişmekte olan HDL'nin periferik dokuda (makrofajlar gibi) ABCA-1 ve ATP-bağlayıcı kaset taşıyıcı G1'e (ABCG-1) bağlanması, kolesterol ester hidrolazın (CEH) aktivasyonuna ve fazlalığın mobilizasyonuna yol açar. serbest kolesterol formunda hücre içi kolesterol ve lipidden fakir HDL partikülünün yüzeyine akışı (73-77). Ek olarak, HDL dolaşımdaki ApoB içeren lipoproteinlerden (şilomikronlar ve VLDL ve IDL gibi) önemli miktarda lipid ve fosfolipid alır. Serbest kolesterol daha sonra lesitin-kolesterol açiltransferaz (LCAT) tarafından yeniden esterleştirilir ve bu dönüşüm, lipidden fakir diskoid HDL partikülünün çekirdeğine gömülü hale gelen hidrofobik kolesterol esterleri üretir; bu, HDL'nin "yüklenmesi" olarak tanımlanabilecek bir eylemdir. parçacık. Bu işlem, diskoid lipidden fakir HDL3'ün, olgun HDL olarak da bilinen kolesterol esterden zengin küresel HDL2'ye dönüşümü ile sonuçlanır (78). Lipidden fakir HDL'nin dolaşımdan uzaklaştırılabileceği ve hepatik beta zinciri ATP sentazı tarafından bozunabileceği göz önüne alındığında, HDL'nin olgunlaşması önemlidir. HDL ayrıca CETP'nin etkisiyle kolesterol esterleri karşılığında IDL ve LDL'den trigliseritleri alır. Daha sonra, fazla lipidler ve diğer kargolar karaciğere geri taşınır. Bu noktada HDL, çöpçü reseptör-B1 (SR-B1) dahil olmak üzere hepatik reseptörlerine bağlanabilir. HDL'nin SR-B1'e bağlanması, onun içselleştirilmesiyle sonuçlanmaz; daha ziyade lipoprotein ve hepatik lipazın eylemleri yoluyla lipit içeriğini yerleştirir ve boşaltır. HDL'nin kenetlenmesi, bu döngüyü tekrarlamak için daha sonra lipid ve trigliseritten yoksun formda dolaşıma geri salınmasına izin verir (73-76). Karaciğerde metabolize edilmek üzere periferik dokudan (lipid yüklü makrofajlar gibi) fazla lipidlerin ve trigliseritlerin çıkarılmasını içeren bu sürece ters kolesterol taşınması denir ve HDL fonksiyonunun kritik bir yönüdür. Ek olarak, kolesterol taşınmasını tersine çevirmek için HDL, bir dizi hayati anti-inflamatuar, antioksidan ve antitrombotik özelliklere sahiptir (79). HDL kompleksi, reaktif oksijen türlerinin (ROS) neden olduğu oksidatif hasarı önleyebilen/ters çevirebilen paraoksonaz-1 ve glutatyon peroksidaz gibi antioksidan enzimler dahil olmak üzere çok sayıda protein içerir (78). HDL ayrıca trombosit aktive edici faktör (PAF) asetilhidrolaz (80) ile ilişkisi yoluyla antitrombotik aktiviteye sahiptir. Ayrıca, çeşitli mekanizmalar yoluyla HDL'nin önemli anti-inflamatuar aktiviteye sahip olduğunu gösteren artan sayıda kanıt vardır (81). Örneğin, HDL tek başına LDL'yi veya monosit kemoatraktan proteini-1 (MCP-1) gibi proinflamatuar sitokinlerin sitokin kaynaklı üretimini önleyebilir (82, 83). Ek olarak, HDL ve ApoAI, vasküler hücre adezyon molekülü-1 ve hücreler arası adezyon molekülü-1 gibi adezyon moleküllerinin endotel hücrelerinde LDL ile indüklenen ekspresyonunu azaltarak monositlerin endotel hücrelerine adezyonunu önleyebilir ve monositlerde CD 11b (84, 85). Aslında, ApoAI'nin önemli anti-inflamatuar özellikleri, çeşitli inflamatuar durumların tedavisinde terapötik bir araç olarak ApoAI mimetik peptitlerinin potansiyel kullanımına yol açmıştır (86, 87). HDL'nin anti-inflamatuar fonksiyonunun sağlık yararları, kardiyoprotektif rolünün ötesine geçer, çünkü HDL'nin diğer lipoproteinlerden oksitlenmiş fosfolipidleri ve yağ asitlerini uzaklaştırarak ve pro-inflamatuarı ortadan kaldırarak kronik sistemik inflamasyonun önlenmesinde/geri çevrilmesinde rol oynayabileceğine dair kanıtlar vardır. endotoksinler ve serum amiloid-A (SAA) (88-90) gibi moleküller. Sonuç olarak, HDL, ters kolesterol taşınmasındaki rolünün ötesine geçen ve genel koruyucu etkilerine önemli katkılar sağlayan bir dizi fonksiyonel özelliğe sahiptir.

cistanche'nin faydası: böbrek hastalığını tedavi edin ve böbrek fonksiyonunu iyileştirin

Anormal CKD ile ilişkili HDL metabolizması ve işlevinde üç bileşen vardır. Birincisi, CKD, önemli ApoAI ve HDL eksikliği ile ilişkilidir ve bu, ters kolesterol taşınmasının azalmasına ve HDL fonksiyonunun azalmasına yol açabilir. İkincisi, CKD, kusurlu HDL olgunlaşması ve esas olarak bozulmuş ApoAI aracılı kolesterol akışı, LCAT eksikliği ve ACAT aşırı ekspresyonu tarafından yönlendirilen bozulmuş ters kolesterol taşınması ile ilişkilidir. Son olarak, CKD, ESRD hastalarında gösterildiği gibi HDL'nin oksidatif modifikasyonunun bir nedeni ve sonucu olabilen HDL antitrombotik, antioksidan ve anti-inflamatuar aktivitede önemli bir azalma ile ilişkilidir (91). Sonuç olarak, HDL eksikliği, bozulmuş matürasyon ve HDL disfonksiyonu, oksidatif stresin yoğunlaşmasına, inflamasyona ve okside LDL ve fosfolipidlerin birikmesine yol açarak proaterojenik ve inflamatuar bir ortam oluşturarak olumsuz sonuçlara yol açabilir (92).

KBH ve ESRD'ye ilerlemesi HDL boyutu, içeriği ve metabolizmasında önemli anormalliklerle sonuçlanır (79). Gelişmiş CKD, azalmış serum HDL kolesterol seviyeleri ve HDL'nin diskoid kolesterol esterden fakir HDL'den küresel kolesterol esterden zengin HDL'ye olgunlaşmasının bozulmasıyla ilişkilidir (8, 17, 93, 94). CKD'de HDL eksikliğinin altında yatan mekanizmalardan biri, bir dizi in vivo ve in vitro çalışmada gösterildiği gibi, ApoAI RNA'nın instabilitesinden ve onun hepatik biyosentezinin aşağı regülasyonundan kaynaklanan azalmış plazma ApoAI seviyeleridir (95, 96). Ek olarak, idame hemodiyalizinde KBH ve ESRD'li hastaların, azaltılmış üretimini birleştiren ApoAI katabolizmasının arttığı gösterilmiştir (97, 98). Ayrıca, SDBY'li hastalarda, fonksiyonel ApoAI eksikliği ve işlev bozukluğuna neden olabilen yüksek bir anti ApoAI otoantikor prevalansına sahip olduğu bulunmuştur (99). CKD'de HDL işlev bozukluğuna katkıda bulunan bir diğer önemli faktör, HDL'nin ABCA'ya bağlanma yeteneğini sınırlayarak, CKD'de ters kolesterol taşınmasını bozan oksidatif ve miyeloperoksidaz kaynaklı ApoAI modifikasyonlarıdır (100) (101). CKD'de HDL'nin olgunlaşmasının bozulmasından sorumlu olan ana mekanizma, hepatik LCAT mRNA ekspresyonunun önemli ölçüde aşağı regülasyonu ve serbest kolesterolün kolesterol esterlerine dönüşümünü sınırlayarak kolesterolün HDL tarafından alınmasını sınırlayan plazma LCAT seviyesi ve aktivitesinin azalmasıdır (102-106) (107 ). Ayrıca, büyük olasılıkla azalmış LPL ve hepatik lipaz aktivitesine bağlı olarak SDBY'li hastalarda artmış HDL trigliserit içeriği vardır ve bu hastalarda serum CETP düzeyleri ve aktivitesi normaldir (35, 108, 109). Ek olarak, CKD, kolesterol esterleri formunda hücre içi lipidlerin depolanmasını destekleyen böbrek ve arteriyel ACAT1'in belirgin bir şekilde düzenlenmesine yol açar, bu nedenle HDL tarafından alım için serbest kolesterol mevcudiyetini azaltır (58-60).

CKD'nin HDL antioksidan ve antiinflamatuar özelliklerde önemli bozulma ile ilişkili olduğuna dair birikmiş kanıtlar vardır (79, 110). SDBY hastalarında HDL antioksidan aktivitesinin bozulması, HDL ile ilişkili antioksidan enzimler olan paraoksonaz1 ve glutatyon peroksidazda önemli bir azalma ile ilişkilidir (107, 111). Ayrıca, yaş, cinsiyet, KBH evresi, komorbiditeler veya renal replasman modalitelerine bakılmaksızın KBH hastalarında azalmış HDL antioksidan ve antiinflamatuar özellikler gösterilmiştir (112-114) (115). Ayrıca, ilerlemiş CKD ve ESRD'nin sadece önemli ölçüde azalmış HDL anti-inflamatuar aktivite ile ilişkili olmadığını, aynı zamanda bir hasta alt grubunda HDL'nin paradoksal olarak pro-inflamatuar hale geldiğine dair ortaya çıkan kanıtlar vardır (116, 117). Bu, hemodiyaliz hastalarından alınan HDL'nin anti kemotaktik aktiviteyi azalttığını ve immün hücreler tarafından paradoksal olarak inflamatuar sitokin üretimini uyardığını gösteren bir dizi çalışmada gösterilmiştir (113, 118). ESRD hastalarının HDL'sinin proinflamatuar özelliklerinin, proinflamatuar etkileri in vitro deneylerle gösterilen serum amiloid A ile zenginleştirilmiş lipoprotein dahil olmak üzere aterojenik protein içeriğinin varlığı ile ilişkili olduğu bulundu (119). HDL'nin proinflamatuar doğası, SDBY hastalarında yaygın oksidatif stresi ve inflamasyonu yoğunlaştırabilir. Aslında, hemodiyaliz hastalarında artan okside ApoAI düzeylerinin yüksek kardiyovasküler mortalite riski ile ilişkili olduğuna dair kanıtlar vardır (120). Yukarıda bahsedilen anormalliklerin klinik önemi, yüksek serum HDL kolesterol düzeyleri ile gelişmiş KV mortalite arasındaki ilişkinin, tahmini GFR'si düşük olan hastalarda önemli ölçüde azaldığını gösteren son çalışmalarda vurgulanmıştır (121). Ek olarak, idame hemodiyalizinde ESRD'li hastalarda serum trigliseridinin HDL'ye oranının azalması ve serum HDL kolesterol düzeylerinin yükselmesinin paradoksal olarak artmış KV ve tüm nedenlere bağlı mortalite ile ilişkili olduğunu gösterdik (122). ABD gazilerinden oluşan geniş bir kohortta yakın zamanda yapılan bir çalışma, serum HDL kolesterol düzeylerinin en düşük ve en yüksek ondalıklık değerlerinin, CKD'nin insidansı ve ilerlemesi risklerinin önemli ölçüde artmasıyla ilişkili olduğunu bulmuştur (123). Bu nedenle, yüksek serum HDL kolesterol konsantrasyonları, KBH'li hastalarda iyileştirilmiş sonuçlarla mutlaka ilişkili değildir (121). Bu, idame hemodiyalizinde KBH/ESRD hastalarından alınan HDL'nin, HDL işlev bozukluğuna yol açabilen ve epidemiyolojik çalışmalarda belirtilen sonuçlarla serum HDL seviyesinin paradoksal ilişkilerini açıklayan ters kolesterol taşıma yeteneklerinin bozulmuş olduğu gerçeğiyle birleştiğinde (124). , 125).

cistanche'nin faydası: böbrek hastalığını tedavi edin

4. ÖZET VE PERSPEKTİF

CKD, lipid metabolizmasında ve hipertrigliseridemi, yüksek trigliseritten zengin lipoproteinler, artan küçük yoğun LDL, yüksek Lp(a) ve düşük plazma seviyesi ile karakterize edilen plazma lipid profilinde derin değişikliklerle sonuçlanır, değişmiş

HDL'nin bileşimi ve bozulmuş fonksiyonu ve aterojenik ve proinflamatuar oksitlenmiş lipoproteinlerin birikimi. Lipid metabolizmasındaki anormallikler, bu popülasyonda hüküm süren sistemik inflamasyona, oksidatif strese ve yüksek kardiyovasküler ve genel morbidite ve mortalite insidansına katkıda bulunur. Ek olarak, hipertrigliseridemi ile sonuçlanan iskelet kası ve yağ dokularına lipid yakıtının bozulmuş iletimi, ileri evre KBH'li hastalarda yaygın olarak gözlenen zayıflama sendromu, zayıflık ve azalmış fiziksel kapasitenin patogenezinde önemli bir rol oynar. Genel popülasyonda dislipidemiyi tedavi etmek için kullanılan şu anda mevcut terapötik ajanlar, CKD ile ilişkili lipid bozukluklarının iyileştirilmesinde etkili değildir. Değişen lipid metabolizmasının KBH popülasyonundaki olumsuz sonuçların patogenezinde oynayabileceği zararlı rol göz önüne alındığında, bu hassas ve genişleyen popülasyonda sonuçları iyileştirmek için yeni ve etkili tanı ve tedavi stratejilerine acilen ihtiyaç duyulmaktadır. Bu bağlamda, CKD'deki lipidlerin/lipoproteinlerin kompozisyonunun ve fonksiyonel yönlerinin değerlendirilmesinin sadece KVH ve ölüm riski ile ilgili değerli bilgiler sağlamakla kalmayıp, aynı zamanda potansiyel terapötik hedeflerin belirlenmesinde de kullanılabileceğini belirtmek önemlidir. Örneğin, CKD olmayan hastalarda yapılan son klinik çalışmalar, in vitro HDL kolesterol dışa akış kapasitesi ile CVD126 insidansı/prevalansı arasında güçlü bir ilişki olduğunu göstermiştir. KBH'li hastalarda HDL kolesterol dışa akış kapasitesinin aynı prognostik değere sahip olmadığı bulunmamakla birlikte, lipoprotein fonksiyonunun bu yönlerinin (HDL antioksidan ve anti-inflamatuar özellikler gibi) daha ayrıntılı değerlendirmeleri, önemli olabilecek önemli bilgileri ortaya çıkarabilir. CKD127-129 hastalarının bakımı. Bu gelişen lipid ve lipoprotein araştırma alanlarının, KBH ile ilişkili KVH'nin patogenezi, ilerlemesi ve mortalitesindeki rolünü daha fazla betimlemek için gelecekteki çalışmalara ihtiyaç vardır.

5. TEŞEKKÜRLER

HM, Gazi İşleri Bakanlığı Araştırma ve Geliştirme Ofisi tarafından verilen bir kariyer geliştirme ödülü ile desteklenmektedir (1 IK CX 001043- 01A2). Dr. Vaziri ve Dr. Moradi bu makaleye eşit katkıda bulunmuştur.

6. REFERANSLAR

1. USRDS. USRDS, Yıllık Veri Raporu: Amerika Birleşik Devletleri'nde Son Aşama Böbrek Hastalığı Atlası. Ulusal Sağlık Enstitüleri NIDDK. (2016)

2. CP Kovesdy ve K. Kalantar-Zadeh: Ejderha girin: Çin'de kronik böbrek hastalığı salgını mı? Lancet. 379, 783–5 (2012) DOI: 10.1016/S0140-6736(12)60115-9

3. L. Zhang, F. Wang, L. Wang, W. Wang, B. Liu, J. Liu, M. Chen, Q. He, Y. Liao, X. Yu, N. Chen, JE Zhang, Z Hu, F. Liu, D. Hong, L. Ma, H. Liu, X. Zhou, J. Chen, L. Pan, W. Chen, W. Wang, X. Li ve H. Wang: Prevalence of Çin'de kronik böbrek hastalığı: kesitsel bir araştırma. Lancet. 379, 815–22 (2012) DOI: 10.1016/S0140-6736(12)60033-6

4. RT Gansevoort, R. Correa-Rotter, BR Hemmelgarn, TH Jafar, HJ Heerspink, JF Mann, K. Matsushita ve CP Wen: Kronik böbrek hastalığı ve kardiyovasküler risk: epidemiyoloji, mekanizmalar ve korunma. Lancet. 382, 339–52 (2013)

DOI: 10.1016/S0140-6736(13)60595-4

5. R. Segura ve AM Gotto, Jr.: Böbrek hastalığında lipid ve lipoprotein anormallikleri. Perspect Nefrol Hipertens. 3, 159–200 (1976)

6. PO Attman ve P. Alaupovic: Nefrotik sendromda hiperlipidemi patogenezi. J Nephrol'um. 10, 69–75 (1990) DOI: 10.1159/000168197

7. JH Baxter, HC Goodman ve RJ Havel: Nefrozda serum lipid ve lipoprotein değişiklikleri. J Clin Invest. 39, 455–65 (1960) DOI: 10.1172/JCI104058

8. ND Vaziri: Kronik böbrek yetmezliğinin dislipidemisi: doğası, mekanizmaları ve olası sonuçları.Am J Physiol Renal Physiol. 290, F262–72 (2006)

DOI: 10.1152/ajprenal.00099.2005

9. ND Vaziri, H. Moradi: Kronik böbrek yetmezliğinin dislipidemi mekanizmaları. Hemodiyal İnt. 10, 1–7 (2006) DOI: 10.1111/j.1542-4758.2006.01168.x

10. GA Kaysen: Kronik böbrek hastalığında lipid metabolizmasına ilişkin yeni görüşler. J Ren Nutr. 21, 120–3 (2011) DOI: 10.1053/j.jrn.2010.10.017

11. D. O'Neal, P. Lee, B. Murphy ve J. Best: Hemodiyaliz veya periton diyalizi ile tedavi edilen son evre böbrek hastalığında düşük yoğunluklu lipoprotein partikül boyutu dağılımı. J Böbrek Dis. 27,84–91 (1996) DOI: 10.1016/S0272-6386(96)90034-7

12. I. Rajman, L. Harper, D. McPake, MJ Kendall ve DC Wheeler: Kronik böbrek yetmezliğinde düşük yoğunluklu lipoprotein alt fraksiyon profilleri. Nefrol Kadran Nakli. 13, 2281–7 (1998)

DOI: 10.1093/ndt/13.9.2281

13. F. Kronenberg, E. Kuen, E. Ritz, R. Junker,P. Konig, G. Kraatz, K. Lhotta, JF Mann, GA Muller, U. Neyer, W. Riegel, P. Reigler, V. Schwenger ve A. Von Eckardstein: Lipoprotein(a) serum konsantrasyonları ve apolipoprotein(a) fenotipleri hafif ve orta derecede böbrek yetmezliğinde. J Am Soc Nephrol. 11, 105–15 (2000)