Laboratuvardan Kliniğe, IgAN'ın Patolojik Mekanizması Bir Çığır Açtı

İmmünoglobulin A nefropatisi (IgAN), yaygın bir primer glomerüler hastalıktır. Şu anda en çok kabul edilen patolojik mekanizmanın çoklu vuruş teorisi veya 4-hit teorisi olmasına rağmen, komplemanın anormal aktivasyonu, olası kombine otoinflamatuar hastalıklar ve genetik faktörler gibi açıklanamayan bazı klinik fenomenler vardır. etki vb. Ek olarak, şu anda IgAN tedavisine yönelik az sayıda ilaç bulunmaktadır; bu, IgAN'ın ortaya çıkışının ve gelişiminin patolojik mekanizmasını tam olarak anlamamamızla ilgili olabilir.

Böbrek hastalığı için Cistanche'ye tıklayın

13-16 Nisan 2024 tarihleri ​​arasında ülkemize en uzak ülke olan Arjantin'de 2024 Dünya Nefroloji Kongresi (WCN) açıldı. Bu konferansta toplamda 1,000'den fazla özet sergilendi; bunlardan 5'i Bu özet, IgAN'ın ortaya çıkışı ve gelişmesindeki patolojik mekanizmalardaki yeni ilerlemeleri açıklığa kavuşturuyor. Bu 5 özetin 4'ü klinik vaka veya klinik çalışma, 1'i ise hayvan/laboratuvar modeli çalışmasıdır. Bazı biyobelirteçlerin ve böbrek biyopsisi durumlarının IgAN'ın ortaya çıkışı ve gelişimi ile ilişkili olabileceğini ortaya çıkardılar ve ayrıca bazı yeni terapötik hedefler önerdiler.

Önemli bilgi

① Vaka raporları, IgAN, renal kortikal nekroz ve sistemik otoinflamatuar hastalık (SAID) arasında nedensel bir ilişki olabileceğini düşündürmektedir.

② IgAN hastalarında podosit patolojisi/yaralanmasının varlığı hastalığın ciddiyeti ile ilişkilidir.

③ Orta ila şiddetli renal arterioskleroz ve dolaşımdaki GDF-15 seviyeleri, IgAN hastalarının kardiyorenal prognozunu etkileyebilir.

④ JAK/STAT sinyali IgAN hastalarında aktive edilir ve IgAN için potansiyel bir terapötik hedeftir.

⑤ T hücresi infiltrasyonu böbrekte IgA birikiminin anahtar mekanizması olabilir.

Vaka Sunumu: Tesadüf veya Nedensellik, IgAN ve SAID1

Vaka Geçmişi: Sistemik otoinflamatuar hastalık (SAID), vücutta birden fazla hastalıkla karakterize genetik bir hastalıktır, ancak böbrek tutulumu nadiren rapor edilir.

Vaka raporu: 38 yaşındaki erkek hastada ayda bir kez 3 ila 7 gün süren ateş yakınması vardı; buna yorgunluk, makülopapüler döküntü, aftöz ülser/stomatit, servikal lenfadenopati, splenomegali, epizodik ishal ve karın ağrısı eşlik ediyordu. , eklem ağrısı. 2011'de, ateş sırasında az miktarda proteinürinin eşlik ettiği büyük hematüri nedeniyle hastaneye gitti. Biyokimyasal analizde serum kreatinin değeri 0,6 mg/dl, idrarda hemoglobin++ mevcuttu ve idrar protein/kreatinin oranı (UPCR) 0,5 g/g olarak belirlendi. IgA düzeyi 397 mg/dl idi (normal referans değeri)<350). Renal biopsy (RBx) showed IgAN without inflammatory activity and no histological chronicity, so a low-sodium diet and ramipril treatment were given. As systemic symptoms persisted, the patient was treated with prednisone, azathioprine, and tocilizumab. During the follow-up period, the patient developed persistent hematuria, 3 times of RBx monitoring confirmed IgAN, and the level of chronic inflammation increased significantly. During this period, methylprednisolone (MP), cyclophosphamide, rituximab, and mycophenolate mofetil were given. In 2018, he started taking canakinumab 150 mg once a month, and his systemic symptoms completely disappeared.

Hasta 2022 yılında paravertebral kas apsesi nedeniyle hastaneye başvurdu. Kısa renal replasman tedavisi gerektiren Evre III akut böbrek hasarı (AKI) eşzamanlı olarak meydana geldi, ancak sepsis veya hipotansiyon olmadan. İmmünolojik, serolojik ve protrombotik özellikler normaldi. Faz III karın BT'sinde iki taraflı diffüz renal kortikal hipoperfüzyon görüldü (Şekil 1-A). İskemik nekroz ve interstisyel kanama ile enfarktüs, fibrositik hilaller ile IgA-GN, fibrozis ve orta derecede kronik interstisyel inflamasyon gösteren beşinci bir RBx gerçekleştirdik. Tekrar MP tedavisi verilen hastanın böbrek fonksiyonları düzelmeye başladı.

2023 yılında yapılan bir genetik çalışma, mevalonat kinaz eksikliği (MKD) ile ilişkili iki genetik varyantı (p.Val377IIe ve p.Pro11Leu) tanımladı. Sistemik semptomların tekrarlaması nedeniyle hastaya iyi klinik yanıtla canakinumab tedavisine yeniden başlandı. Hasta şu anda asemptomatiktir; kreatinin düzeyi 1,46 mg/dl'dir ve kalıcı mikroskobik hematüri ve proteinürisi yaklaşık 1 g/gün'dür.

Vaka Tartışması ve Özeti: Bu hastada iki hastalık bir araya geldi; yani tekrarlayan enfeksiyonlar ve IgA'da niceliksel artışlara ve niteliksel kusurlara yol açan inflamatuar ataklar (bu, MDR ile IgAN arasındaki patojenik ilişkiyi açıklayabilir) ve belirgin histolojik hasar Progresyonu (yanıtsızlık) farklı immünsüpresif rejimlere göre).

Öte yandan SAID hastaları trombotik olaylara yatkındır. Schwartzman fenomeni, devam eden inflamasyon ve enfeksiyon bağlamında renal kortikal nekrozun (RCN) gelişiminde rol oynayabilir. MKD'de, canakinumab ile tedavi edilen RCN'de glomerüler tutuluma ilişkin herhangi bir rapor bulunmamaktadır. Tanımlanan patojenik mekanizmalar, MKD'nin böbrek belirtilerinin gelişiminde ikincil bir etiyoloji olduğunu varsaymamıza olanak sağlar.

Sitopati hastalığın ciddiyeti ile ilişkilidir2

Araştırma geçmişi: 2017'den bu yana insanlar IgAN'daki podosit hasarının klinik değerini araştırmaya başladı. Podosit hipertrofisi ve uç lezyonlarının ortaya çıkması podosit hasarının bir işaretidir. Bu histolojik belirtilerin, immünsüpresif tedavi ile daha iyi bir renal prognoza sahip olma eğiliminde olduğu, ancak immünosupresyon almayan hastaların daha kötü bir prognoza sahip olduğu gözlenmiştir. Latin Amerika'da bu lezyonların klinik seyrini değerlendiren bir kohort bulunmamaktadır.

Araştırma Yöntemleri: Vaka ve Kontrol Çalışması

Araştırma sonuçları: Ortalama (41±32) ay takip süresine sahip toplam 37 IgAN hastası dahil edildi. Bunların arasında %27'sinde podosit lezyonları (IgAN-p) görüldü ve %72,9'unda podosit lezyonlarının histolojik belirtileri olmadan (IgAN-np) IgAN gösterildi. ). Klinik olarak, IgAN-P hastalarındaki proteinüri, IgAN-np grubundakilerden daha yüksekti; özellikle 3,9±3,0g/g'ye karşılık 1,6±1,5g/g, istatistiksel olarak anlamlı değildi (p{{19} }.54). IgAN-p grubunun böbrek fonksiyonu biraz daha düşüktü; ortalama eGFR 65,9±45ml/dak/1,73㎡'ye karşılık 80,2±36,4 ml/dak/1,73㎡ (p=0,23). IgAN-p grubunda daha fazla granüler döküm nefropatisi vardı. (%92 vs %80 p=0.02), bu da buna akut tübüler yaralanmanın eşlik edebileceğini gösteriyor. Histolojik olarak IgAN-p hastalarının %80'inde podosit hipertrofisi, %2'sinde ise tip tipi fokal segmental glomerüloskleroz (FSGS) görülür. MST-C skoru sonuçları, podositozlu hastaların %96,3'ünde, podositozsuz hastaların ise %70'inde mesangial hiperplazi görülmesi dışında iki grup arasında farklılık göstermedi (p=0,02). Uluslararası SCORE skoruna dayalı prognoz gruplar arasında istatistiksel olarak anlamlı değildi (p=0.59). Podositozlu hastalar biyopsi öncesinde immünsüpresif tedavi alma eğilimindeydi (%50 vs %37, p=0.01) ve histolojik tanı alındıktan sonra immünsüpresif tedaviye devam etme kararı podositoz ajanı olan hastalarda daha yaygındı (%90) vs %63, p=0.11). Son olarak, uzun vadeli sonuçlar renal replasman tedavisi ihtiyacında hiçbir fark olmadığını gösterdi. Son dönem böbrek hastalığı, eGFR'de %40'lık azalma ve renal replasman tedavisi ihtiyacı açısından iki grup arasında fark yoktu.

Çalışma sonucu: Önceki raporlarda IgAN hastalarının %16'sında podosit hipertrofisi ve uç lezyonları vardı. Bu çalışmada bu fenomen daha yaygındı (%27). IgAN-np hastalarıyla karşılaştırıldığında, IgAN-p hastalarının daha fazla proteinüri ve daha zayıf böbrek fonksiyonuna sahip olduğunu, dolayısıyla daha yüksek sıklıkta immünosüpresif tedavi gerektirdiğini, ancak böbrek sonuçlarını podositozu olmayan hastalarınkine benzer şekilde etkilediğini gözlemledik. Aynı. Sonuçlar önceki kohortlarda gözlemlenenlere benzerdi.

Orta-şiddetli renal arterioskleroz ve dolaşımdaki GDF-15 düzeyleri, IgAN3 hastalarında kardiyorenal prognozu etkileyebilir

Araştırma geçmişi: IgAN hastalarının kardiyovasküler riski giderek dikkat çekmeye başlamıştır. KDIGO kılavuzları, IgAN hastalarının tedavisinde kardiyovasküler riskin değerlendirilmesinin ve gerektiğinde uygun müdahalelerin uygulanmasının önemini açıkça vurgulamaktadır. Bu çalışma IgAN hastalarında kardiyorenal prognozu etkileyen risk faktörlerini araştırmayı amaçladı.

Araştırma tasarımı: Bu çalışma retrospektif bir çalışmaydı. Pekin Anzhen Hastanesinde en az 1 yıl düzenli olarak takip edilen toplam 353 IgAN hastası seçildi. Kardiyorenal bileşik son nokta olayının meydana gelip gelmediğine göre hastalar grup A (n=85, evet) ve grup B (n=268, hayır) olarak ikiye ayrıldı. İki hasta grubunun klinikopatolojik özellikleri karşılaştırıldı ve analiz edildi. IgAN hastalarında kardiyak ve renal prognozu etkileyen risk faktörlerini analiz etmek için tek faktörlü ve çok faktörlü Cox modelleri kullanıldı. IgAN hastalarının serum GDF-15 düzeyleri de tespit edildi.

Araştırma sonuçları: Böbrek biyopsisi sırasında IgAN hastalarının %14,7'sinde (52/353) kardiyovasküler hastalık mevcuttu. Hastaların %55,8'inde (197/353) hipertansiyon mevcuttu. Prognostik analiz, hipertansiyonun (HR=1.810; 95% CI, 1.073 ~ 3.053; P=0.026), 24 saatlik idrar protein miktarının ( 24hUTP) (HR=1.081; %95 GA, 1.006 ~ 1.162; P=0.033), eGFR (HR=0.980; %95 GA, 0.973~0.987; P<0.001), presence of intracapillary proliferation (E1) (HR=1.697; 95% CI, 1.079~2.669; P=0.022), tubular atrophy/interstitium Fibrosis (T2) (HR=3.757; 95% CI, 1.959~7.203; P<0.001) and moderate to severe intrarenal arteriosclerosis (HR=3.320; 95% CI, 1.289~8.548; P=0.013) are the most important factors affecting the heart disease of IgAN. independent risk factor for renal prognosis. In IgAN patients with moderate to severe intrarenal arteriosclerosis, 24h urine protein quantification (24hUTP) (HR=1.131; 95% CI, 1.014 ~ 1.261; P=0.028), eGFR (HR=0.982; 95% CI, 0.971 ~ 0.993; P=0.001) and E1 (HR=2.583; 95% CI, 1.379 ~ 4.841; P=0.003) are independent risk factors affecting the cardiorenal prognosis of IgAN patients. Serum GDF-15 levels were positively correlated with 24hUTP (r=0.405, P<0.001) and negatively correlated with eGFR (r= -0.606, P<0.001). The serum GDF-15 level in the group with poor cardio-renal composite outcome was significantly higher than that in the group with benign cardio-renal composite outcome [1591.69 (1001.65~2546.36) pg/ml vs 775.85 (546.82~1310.29) pg/ml, P<0.001].

Çalışma sonucu: IgAN hastalarında kardiyovasküler hastalık görülme sıklığı daha yüksektir. Hipertansiyon, başlangıçtaki proteinüri, eGFR, E1 ve T2 lezyonları gibi IgAN ile ilgili geleneksel risk faktörlerine ek olarak orta ila şiddetli intrarenal arterioskleroz da IgAN hastalarının kardiyorenal prognozunu etkiler. Orta ila şiddetli intrarenal arteriosklerozu olan IgAN hastaları arasında Oxford-E lezyonları, IgAN hastalarının kardiyorenal prognozunu etkileyen bağımsız bir risk faktörüdür. Bu çalışma endotel hücrelerine verilen hasarın kalp ve böbrek hastalığı arasında potansiyel bir bağlantı olabileceğini düşündürmektedir. Dolaşımdaki GDF-15 düzeyleri IgAN'nin kardiyorenal prognozu ile ilişkili olabilir.

JAK/STAT sinyal yolu, IgAN4 için potansiyel bir terapötik hedef

Araştırma geçmişi: Janus kinaz (JAK)-sinyal dönüştürücü ve transkripsiyon aktivatörü (STAT) yolu, hücre proliferasyonu, farklılaşması, apoptoz ve bağışıklık dahil olmak üzere çeşitli biyolojik süreçlerde yaygın olarak eksprese edilen ve yer alan bir hücre içi sinyal iletim yoludur. Sistem ayarı. Son yıllarda yapılan araştırmalar, IgAN patogenezinde reseptör tirozin kinazların anormal aktivasyonunun rolünü araştırdı.

Çalışma tasarımı: Bu, Ocak 2002'den Aralık 2016'ya kadar teşhis edilen 63 IgAN hastasının klinik verilerini içeren retrospektif bir analizdi. Klinik ve laboratuvar verileri başlangıçta ve takibin sonunda toplandı. Böbrek dokusu bölümleri JAK-STAT yolu bileşenlerine özgü antikorlarla boyandı. Diğer 6 renal tümör vakasının marjinal dokuları kontrol olarak kullanıldı.

Çalışma sonuçları: Çalışma popülasyonu ortalama 102 ay boyunca takip edildi. Hastaların yarısından fazlası remisyona ulaştı ve %31,1'i son dönem böbrek hastalığı (ESRD) veya başlangıçtaki kreatinin seviyesinin iki katına çıkması olarak tanımlanan birincil sonuca ulaştı. JAK3 esas olarak renal tübüllerde ve glomerüllerde eksprese edilir. Kontrollerle karşılaştırıldığında, IgAN hastalarında JAK3 boyaması gelişmişti.

Araştırma özeti: JAK/STAT sinyal yolu IgAN hastalarında aktive edilir ve IgAN için terapötik bir hedef olabilir.

IgAN farelerinin böbreklerinde büyük miktarda CD4+ T hücresi infiltrasyonu vardır5

Araştırma geçmişi: Mevcut patolojik modeller, IgA antikorlarının (Ab'ler) glomerüler mesangial alanda neden seçici olarak biriktiğini tam olarak açıklamamaktadır. Son zamanlarda bir hayvan modeli, mesanjiyal antijen IIspektrine karşı IgA otoantikorlarının yukarıdaki mekanizmayla ilişkili olabileceğini buldu. Ayrıca spontan IgAN model farelerin (gddY) farelerinin böbreklerinde çok sayıda IgA+ plazmablastın (PB'ler) biriktiğini ve bu PB'ler tarafından üretilen IgA otoantikorlarının II-membran kontraktil proteinlerine ve mezangial hücre yüzeylerine bağlandığını da bulduk. gddY fare böbreklerinden izole edilen IgA+ PB'lerin IgA ağır ve hafif zincirlerinin değişken bölgelerini sıraladılar ve çoğunun çok sayıda somatik mutasyon içerdiğini buldular; bu da bunların T hücresine bağımlı bir şekilde germinal merkezler aracılığıyla oluşturulduğunu öne sürdü. . Bununla birlikte, IgA otoantikor üretiminin ayrıntılı mekanizmaları, örneğin otoantikorların indüklenmesinden hangi tip T hücrelerinin sorumlu olduğu henüz açık değildir. Bu çalışmada gddY farelerinin böbreklerine sızan CD4+ T hücrelerini analiz ettik.

Araştırma tasarımı: Bu çalışmada araştırma konuları olarak spontan IgAN model fareler kullanılmıştır. Tüm gddY fareleri, 8 haftalıkken proteinüri ve glomerüler IgA birikimi gösterdi ve ardından insan IgAN'sine benzer patolojiyle birlikte bariz böbrek yetmezliği geliştirdi. Lökositler, 8-haftalık gddY veya BALB/c farelerinin böbreklerinden izole edilmiş, monensin, iyonolisin ve forbol ester (PMA) ile uyarılmış, yüzeyinde CD4 ve IFN- ve IL{{5 için boyanmıştır. }} hücre içi. Veya FoxP3. Akış sitometri analizi. Numuneler FACS Canto II (BD Biosciences) kullanılarak analiz edildi.

Araştırma sonuçları: BALB/c fareleriyle karşılaştırıldığında, gddY farelerinin böbreklerinde büyük miktarda CD4+ T hücresi birikimine sahip olduğunu bulduk. BALB/c, Th1 (CD4+ IFN- +), Th17 (CD4+ IL-17+), düzenleyici T (Treg, CD4+ Foxp ile karşılaştırıldığında 3+) ​​ve foliküler yardımcı T (Tfh, CD4+ CXCR5+ PD-1+) hücreleri önemli ölçüde arttı. Öte yandan gddY ve BALB/c farelerinin böbreklerindeki Th2 (CD4+ IL-4+) hücrelerinin sayısında anlamlı bir fark yoktu.

Araştırma sonucu: GddY farelerinin böbreklerinde Th1, Th17, Treg ve Tfh dahil olmak üzere çok sayıda CD4+ T hücresi bulunduğunu ancak Th2 hücrelerinin birikmediğini bulduk. Şu anda, bu sızan CD4+ T hücreleri ile IgA tipi otoantikorların üretimi arasındaki doğrudan bağlantı belirsizdir. Bu hücrelerin IgAN'da IgA otoantikorlarını indüklemedeki rolünü açıklamaya devam edeceğiz. Rolü netleştirildikten sonra IgAN için potansiyel terapötik hedeflerden biri olabilir.

Cistanche Böbrek Hastalığını Nasıl Tedavi Ediyor?

Cistancheyüzyıllardır böbrek hastalıkları da dahil olmak üzere çeşitli sağlık durumlarını tedavi etmek için kullanılan geleneksel bir Çin bitkisel ilacıdır. Kurutulmuş saplarından elde edilirCistancheDeserticolaÇin ve Moğolistan çöllerine özgü bir bitki. Cistanche'nin ana aktif bileşenleri şunlardır:feniletanoidglikozitler, ekinekozit, Veakteozitki üzerinde faydalı etkileri olduğu tespit edilmiştir.dneysağlık.

Böbrek hastalığı olarak da bilinen böbrek hastalığı, böbreklerin düzgün çalışmadığı bir durumu ifade eder. Bu, vücutta atık ürünlerin ve toksinlerin birikmesine neden olarak çeşitli semptomlara ve komplikasyonlara yol açabilir. Cistanche, çeşitli mekanizmalar yoluyla böbrek hastalığının tedavisine yardımcı olabilir.

İlk olarak, cistanche'nin idrar söktürücü özelliklere sahip olduğu, yani idrar üretimini artırabileceği ve atık ürünlerin vücuttan atılmasına yardımcı olabileceği bulunmuştur. Bu, böbrekler üzerindeki yükü hafifletmeye ve toksinlerin birikmesini önlemeye yardımcı olabilir. Cistanche, idrar söktürmeyi teşvik ederek, böbrek hastalığının yaygın bir komplikasyonu olan yüksek tansiyonun azaltılmasına da yardımcı olabilir.

Ayrıca cistanche'nin antioksidan etkilere sahip olduğu da gösterilmiştir. Serbest radikallerin üretimi ile vücudun antioksidan savunması arasındaki dengesizliğin neden olduğu oksidatif stres, böbrek hastalığının ilerlemesinde önemli bir rol oynar. Serbest radikalleri nötralize etmeye ve Oksidatif stresi azaltmaya yardımcı olur, böylece böbrekleri hasardan korur. Cistanche'de bulunan feniletanoid glikozitler, serbest radikalleri temizlemede ve lipit peroksidasyonunu engellemede özellikle etkili olmuştur.

Ek olarak cistanche'nin anti-inflamatuar etkilere sahip olduğu bulunmuştur. Enflamasyon, böbrek hastalığının gelişmesinde ve ilerlemesinde bir diğer önemli faktördür. Cistanche'nin antiinflamatuar özellikleri, proinflamatuar sitokinlerin üretimini azaltmaya yardımcı olur ve inflamasyonun zorunlu yollarının aktivasyonunu engeller, böylece böbreklerdeki inflamasyonu hafifletir.

Ayrıca cistanche'nin immünomodülatör etkilere sahip olduğu gösterilmiştir. Böbrek hastalığında bağışıklık sistemi düzensizleşebilir, bu da aşırı inflamasyona ve doku hasarına yol açabilir. Cistanche, T hücreleri ve makrofajlar gibi bağışıklık hücrelerinin üretimini ve aktivitesini modüle ederek bağışıklık tepkisinin düzenlenmesine yardımcı olur. Bu bağışıklık düzenlemesi iltihabın azaltılmasına ve böbreklerde daha fazla hasarın önlenmesine yardımcı olur.

Ayrıca cistanche'in böbrek tüplerinin hücrelerle yenilenmesini teşvik ederek böbrek fonksiyonunu iyileştirdiği bulunmuştur. Böbrek tübüler epitel hücreleri, atık ürünlerin ve elektrolitlerin filtrelenmesinde ve yeniden emilmesinde çok önemli bir rol oynar. Böbrek hastalığında bu hücreler hasar görebilir ve böbrek fonksiyonlarının zarar görmesine neden olabilir. Cistanche'nin bu hücrelerin yenilenmesini destekleme yeteneği, uygun böbrek fonksiyonunun yeniden sağlanmasına ve genel böbrek sağlığının iyileştirilmesine yardımcı olur.

Böbrekler üzerindeki bu doğrudan etkilerinin yanı sıra cistanche'nin vücuttaki diğer organ ve sistemler üzerinde de faydalı etkileri olduğu bulunmuştur. Sağlığa yönelik bu bütünsel yaklaşım, böbrek hastalığında özellikle önemlidir, çünkü bu durum genellikle birden fazla organı ve sistemi etkiler. Böbrek hastalığından yaygın olarak etkilenen karaciğer, kalp ve kan damarları üzerinde koruyucu etkileri olduğu gösterilmiştir. Cistanche, bu organların sağlığını geliştirerek genel böbrek fonksiyonunun iyileştirilmesine ve daha fazla komplikasyonun önlenmesine yardımcı olur.

Sonuç olarak cistanche, yüzyıllardır böbrek hastalığını tedavi etmek için kullanılan geleneksel bir Çin bitkisel ilacıdır. Aktif bileşenleri idrar söktürücü, antioksidan, antiinflamatuar, immünomodülatör ve rejeneratif etkilere sahiptir ve böbrek fonksiyonunu iyileştirmeye ve böbrekleri daha fazla hasardan korumaya yardımcı olur. Cistanche'nin diğer organlar ve sistemler üzerinde faydalı etkileri vardır, bu da onu böbrek hastalığının tedavisinde bütünsel bir yaklaşım haline getirir.