Furman-2021-Ön Dopamin Tonunu Artırma E.pdf Bölüm 2

Daha da önemlisi, bağlam-önce (CF) ve bağlam-son (CL) denemeler, seçici veya küresel olmalarına bakılmaksızın, yanıt seçimi sırasındaki çatışma gibi diğer faktörler tarafından ayırt edilmez.

Tepki seçim süresi, farklı seçimlerle karşı karşıya kaldığımızda ihtiyaç duyduğumuz düşünme ve karar verme süresini ifade eder. Bellek, beynimizin geçmiş deneyimlerden ve öğrenmelerden bilgileri saklama ve alma yeteneğidir. İkisinin çok fazla bağlantısı yokmuş gibi görünebilir, ancak yakından ilişkilidirler.

Birincisi, yanıt seçim süresinin kısa ya da uzun olması genellikle görevdeki yeterliliğimize ve sahip olduğumuz arka plan bilgisine bağlıdır. Belirli bir göreve daha aşina olduğumuzda, bu görevi gerçekleştirirken yanıt seçim süresinin daha kısa olduğunu göreceğiz. Bunun nedeni beynimizin ilgili bilgiyi zaten uzun süreli hafızada saklaması ve bu bilgiyi hızlı bir şekilde alıp uygulayabilmesidir. Tam tersine, yeni ve alışılmadık bir şeyle karşılaştığımızda karar vermek için daha uzun düşünme süresine ihtiyaç duyarız çünkü kısa süreli hafızada tekrar tekrar düşünmemiz ve karşılaştırma yapmamız gerekir. Bu aynı zamanda hafızamızı da etkiler çünkü yeni bilgileri kısa süreli hafızada saklamamız ve daha sonra onu daha uzun ve daha fazla enerji alabilen uzun vadeli hafızaya dönüştürmemiz gerekir.

İkincisi, hafızamızı geliştirmek için çok çalıştığımızda bu durum yanıt seçim sürecimizi de dolaylı olarak etkiliyor. Örneğin, kitap okuyarak, kurslara katılarak ve hafıza eğitimi vererek arka plan bilgimizi ve hafıza yeteneklerimizi aktif olarak arttırdığımızda, yeni görevlerle karşı karşıya kaldığımızda yanıt seçim süresinin daha kısa olduğunu, çünkü ilgili bilgiyi dışarıdan daha hızlı alabileceğimizi göreceğiz. uzun süreli hafıza. Bu aynı zamanda güvenimizi güçlendirir ve bilişsel ve duygusal durumlarımızı kontrol etme yeteneğimizi geliştirir.

Özetle yanıt seçim süresi ile bellek arasında yakın bir ilişki vardır. Yeni şeylerle karşılaştığımızda karar vermemiz daha uzun sürse de hafızamızı geliştirmeye çalışarak bilişsel verimliliğimizi ve doğruluğumuzu geliştirebilir, doğru seçimler yapmamızı kolaylaştırabiliriz. Bu nedenle, herkesi aktif olarak öğrenmeye, meraklı kalmaya ve daha fazla keşfetmeye teşvik ediyoruz; bu, yanıt seçme sürecimizi ve hafızamızı geliştirerek kendimizin daha iyi bir versiyonunu oluşturmamıza yardımcı olacaktır. Belleği geliştirmemiz gerektiği görülebilir ve Cistanche Deserticola hafızayı önemli ölçüde geliştirebilir, çünkü Cistanche Deserticola'nın antioksidan, antiinflamatuar ve yaşlanma karşıtı etkileri vardır, bu da beyindeki oksidasyonu ve inflamatuar reaksiyonları azaltmaya yardımcı olabilir, böylece beyni korur. sinir sisteminin sağlığı. Ek olarak, Cistanche Deserticola sinir hücrelerinin büyümesini ve onarımını da teşvik edebilir, böylece sinir ağlarının bağlantısını ve işlevini geliştirebilir. Bu etkiler hafızayı, öğrenmeyi ve düşünme hızını artırmaya yardımcı olabilir ve ayrıca bilişsel işlev bozukluklarının ve nörodejeneratif hastalıkların gelişimini de önleyebilir.

Kısa süreli hafızayı geliştirmek için Bil'e tıklayın

Örneğin, CF-G ve CL-G koşullarının her ikisi de deneme sırasında sunulan sembolü ve harfi içeren doğru yanıtı içerir. Ek olarak, daha önce de belirtildiği gibi, bazı küresel denemeler, deneklerin her iki öğeye değil de yalnızca birine odaklanamamalarını sağlamak için hem hedef hem de folyo yanıtlarında aynı öğeyi içerir. Davranış Analizi.

Önceki çalışmalara (Chatham ve Badre, 2013; Chatham ve diğerleri,2014) uygun olarak, doğruluktan ziyade öncelikle yanıt süresine (RT) odaklandık. İkili (doğru/yanlış) sonuç ölçüsü olarak doğruluk, görev verimliliğindeki değişikliklere nispeten duyarsızdır. Gerçek bakım ve geçit arızaları doğruluktaki değişikliklere yansıyabilirken, verimsizlikler yansımayacaktır; bunun yerine tepkiler basitçe yavaşlayacaktı.

Nihai olarak doğru denemelerin oranı değişmese bile, tolkaponun tercihen verimsiz denemelerin sayısını azaltması gerektiği hipotezini ele almak için, yanıtların denemeler arasındaki dağılımına ve özellikle de verimsiz (uzun RT) yanıtların sayısına duyarlı bir ölçüm kullandık. . Ofnote, RT erken görsel işleme ve motor hazırlığı gibi faktörlerin bir kombinasyonunu yansıtırken, erken görsel işleme talepleri görev genelinde eşleştirilir ve önceki çalışmamız tolcapone'un motor tepkilerini önemli ölçüde hızlandırmadığını doğrulamıştır (Furman ve diğerleri, 2020; Kayser ve diğerleri). ., 2012; Kayser ve diğerleri, 2015).

Bu nedenle, erken görsel işleme ve motor hazırlama talepleri, RT ile ilgili ölçümlere dayalı görev koşullarını ayırt etmemelidir. Tüm davranışsal veriler, analizden önce önceden işlenmiştir. Öncelikli odak noktası reaksiyon süreleri olduğundan, stabil RT ölçümlerini etkileyen veriler kaldırıldı. Daha önce belirtildiği gibi, hariç tutulan 11 denekten 3'ü, tüm denemelerde şanstan daha yüksek bir doğrulukla yanıt veremedikleri için elendi.

Tutulan 49 deneğin her biri için, her oturumun ilk 10 denemesi tüm analizlerden çıkarıldı; ek olarak, tüm yanlış denemeler ve o denek için ortalama RT'nin dışında 5 standart sapmadan daha büyük RT'leri olan tüm denemeler RT analizinin dışında tutuldu (Chatham ve Badre, 2013; Chatham ve diğerleri, 2014). Bu aykırı değer eşiği, iki kaygıyı dengelemek için seçilmiştir: verimsiz RT'lerin sansürlenmesini önleme isteği, ama aynı zamanda görevle ilgisi olmayan faktörler (örneğin bilgisayar ekranına bakmadaki başarısızlık nedeniyle) nedeniyle kafa karıştırıcı olan çok uzun RT'lerden kaçınma hedefi.

Tüm denekler arasında yalnızca 1 deneme, istenen RT aralığının dışına çıktığı için kaldırıldı. Ortalama RT'de tolkapona bağlı değişiklikleri ele almak için doğrusal bir karışık etki modeli kullanıldı. Model ayrıca, ortalama RT'nin ölçülmesi, deneysel manipülasyonlar boyunca RT'lerin dağılımındaki potansiyel olarak daha ince değişiklikleri ele almadığından, her görev koşulu için (Chatham ve diğerleri, 2014) RT dağılımı üzerindeki tolkaponla ilgili etkileri test etmek için oluşturulmuştur (aşağı bakınız). . Kavramsal olarak, bakım veya geçitlemenin verimliliğindeki değişiklikler, bu süreçlerin halihazırda optimize edildiği denemelere yansıtılmayabilir.

Örneğin, çok hızlı RT'lerle yapılan denemeler, herhangi bir manipülasyonun çok az gözlemlenebilir faydalı etkiye sahip olabileceği güçlü bakım ve geçiş süreçlerini yansıtabilir. Bunun aksine, çok yavaş RT'lerle yapılan denemeler, ilaçla iyileşebilecek verimsiz bakım ve geçiş süreçlerini yansıtabilir. Benzer şekilde, iftolkapon yolluk veya bakım verimliliğini kötüleştirdi; bu etkiler en çok RT dağıtımının hızlı ucunda görülebilir.

Bu tür etkileri ölçmek için, her katılımcı ve durum için RT verilerini RT'ye göre en hızlıdan en yavaşa doğru sıralanmış 10 desibele bölmek ve kişi başına ortalama RT değerlerini kullanmak için bu görevde daha önce kullanılan bir yaklaşımı kullandık (Chatham ve ark., 2014). analizimizde bağımlı değişken olarak ondalık bir dilim. Bu yaklaşım bize, RT'deki ortalama değişimin yanı sıra ondalık dilimlerdeki eğimdeki ilaca bağlı değişiklikleri ("RT eğimi") değerlendirmemize olanak sağladı.

Modelde faktörler arasında ilaç (tolkapon veya plasebo; tedavi kodlu), görev koşulu (CF-S, CF-G, CL-S veya CL-G; toplam kodlu) ve ondalık sayı (1-10; sıra) yer alıyordu. ve tüm etkileşimler. Tolkaponun RT dağılımı üzerindeki potansiyel doğrusal olmayan etkisini hesaba katmak için, ondalık2 ("ondalık kare") için karşılaştırılabilir bir etkileşim terimleri seti dahil edildi. Son olarak, ilaç seans sırası ile etkileşimler (ilk önce ilaç veya son ilaç; toplam kodlanmış) bir kontrol önlemi olarak dahil edildi. Başlangıçta Tip I hataları en aza indirmek için maksimum rastgele etki yapısı oluşturuldu (Barr, Levy, Scheepers ve Tily, 2013).

Rastgele etkiler, deneğin kesişmesinin yanı sıra ilacın eğimleri, görev koşulu ve ondalık/ondalık2 ve bunların etkileşimlerini ve rastgele eğimler ile denek kesişimi arasındaki korelasyonu içeriyordu. Bu model yakınsama konusunda başarısız oldu; böylece, (Bates, Kliegl, Vasishth ve Baayen, 2015)'te özetlenen protokol izlenerek rastgele eğimler ve kesişimler arasındaki korelasyon ortadan kaldırıldı. Serbestlik derecelerinin yaklaşık olarak belirlenmesi için Satterthwaite yöntemi kullanılarak sabit etkiler için F testleri hesaplandı. Analizler, R'deki (R Core Team, 2017) "lme4" (Bates ve diğerleri, 2015) ve "afex" (Singmann ve diğerleri, 2018) kütüphaneleri kullanılarak gerçekleştirildi.

Marjinal ortalamaların ve eğilimlerin tahmininin yanı sıra takip z testleri "araçlar" paketi kullanılarak gerçekleştirildi (Lenth, 2018). Tamlık sağlamak için deneme bazında doğruluk da analiz edildi.

Binom genelleştirilmiş karışık etkiler modeli, sabit faktörler olan ilacı, görev durumunu ve bunların etkileşimini içeriyordu. Yakınsamayı sağlamak ve tekil uyumu önlemek için terimler çıkarıldıktan sonra, nihai rastgele etki yapısı, denek için rastgele kesişimleri ve ilacın denek içindeki rastgele eğimlerini içeriyordu. Sabit etki terimlerinin anlamlılığını belirlemek için olasılık-oran testleri kullanıldı.

MRI Parametreleri. MRI taraması, Kaliforniya Üniversitesi, Berkeley'deki Henry H. Wheeler, Jr. Beyin Görüntüleme Merkezi'ndeki Siemens MAGNETOM Trio 3T MR Tarayıcıda gerçekleştirildi.

Anatomik görüntüler, bir T1-ağırlıklı MP-RAGE protokolü (TR= 2300 ms, TE=2,98 ms, FOV=256 kullanılarak elde edilen 160 dilimden oluşuyordu. mm, matris boyutu=256 x 256, voksel boyutu=1 mm3). Dinlenme durumu fonksiyonel görüntüleri, denekler gözleri açık, sessizce yatarken elde edildi ve gradyan ekoplanar görüntüleme protokolü (TR=1900 ms, TE =24 ms, FOV=225) ile elde edilen 35 dilimden oluşuyordu. mm, matris boyutu=96 x 96, voksel boyutu=3.0 mm x 3,0 mm x 3,5 mm).fMRI ön işleme. fMRI ön işlemesi, hem AFNI(http://afni.nimh.nih.gov) hem de FSL (http://www.fmrib.ox.ac.uk/fsl/) yazılım paketleri kullanılarak gerçekleştirildi. Dinlenme durumu fonksiyonel görüntüleri 4D NIfTI formatına dönüştürüldü ve dilim zamanlama sapmaları için düzeltildi.
Hareket düzeltmesi, AFNI programı 3dvolreg kullanılarak yapıldı ve referans hacmi ortalama görüntüye ayarlandı. Anatomik taramayla birlikte kayıt, AFNI programı 3dAllineate kullanılarak gerçekleştirildi ve anatomik görüntüler, önce FSL programı kullanılarak standart bir hacme (MNI_N27) normalleştirildi. Aynı normalleştirme parametreleri daha sonra grup istatistiksel haritaları oluşturmak için yerel alan istatistiksel haritalarına uygulandı.

Dinlenme durumu bağlantı analizi. Dinlenme durumu verileri, kalp ve solunum bozukluklarının etkisini azaltmak için 0.009 Hz ile 0,08 Hz arasında zamansal bant geçiş filtrelemesinden önce 5 mm'lik bir FWHMGaussian çekirdeği ile düzeltildi (Fox ve diğerleri, 2005). Hareket parametreleri ve beyaz madde ve ventriküler zaman serileri, sonraki bağlantı analizlerinden bağımsız olarak, ön işleme sırasında ilgilenilmeyen regresörler olarak dahil edildi, ancak küresel ortalama sinyal değil. Lateral prefrontal korteks içindeki ilgi bölgeleri (ROI'ler) daha sonra (a) artan aktivitelerine ve bu ve ilgili görevlerdeki merkezi rollerine dayanarak seçildi (Badre, Kayser, &D'Esposito, 2010; Chatham ve diğerleri, 2014), ve (b) tolkapon üzerinde bu bölgelerin, özellikle de motor tepkiye daha yakın olanların, arka korteksteki görsel alanlarla artan bağlantı sergileyeceği hipotezi.

Spesifik olarak, bu bölgeler sol ve sağ dorsal premotor kortekste (PMd, MNI ile, koordinatlar ±30, -12, 66) ve sol ve sağ pre-premotor kortekste (pPMd, MNI ile, koordinatlar ±36, 8, 66) yer alıyordu. 34) (Badre ve diğerleri, 2010;Chatham ve diğerleri, 2014).

Her ROI, 8 mm yarıçaplı bir kürenin merkezini oluşturan bir dizi MNI koordinatıyla tanımlandı. Bu bölgelerin her birindeki voksellerin ortalaması alınarak tanımlanan zaman süreçleri daha sonra beyindeki diğer tüm voksellerle ayrı ayrı ilişkilendirildi ve korelasyon katsayıları, parametrik istatistiksel testlerin uygulanmasına izin verecek şekilde Fisher'a dönüştürüldü.

Ortaya çıkan bireysel beyin haritaları, grup istatistiklerinin uygulanmasından önce MNI şablonuna normalleştirildi. Davranışsal performans üzerindeki ilaç etkileri ile fonksiyonel bağlantıdaki ilaca bağlı değişiklikler arasındaki ilişkiyi incelemek için, önce her katılımcı ve çekirdek bölge için plasebo ve tolkapon bağlantı haritaları arasındaki farkı hesapladık ve ardından bu fark haritaları ile konuya karşılık gelen rastgele etki değişkenleri arasındaki korelasyonu hesapladık. ilaç ondalık etkisi ("genel RT eğimi") ve ilaç x ondalık x CF-G × etki ("ilaç ondalık oranı" ve "ilaç ondalık oranı x CF-G"nin ilave etkisi olarak hesaplanır; × × bundan sonra "olarak anılacaktır) CF-G koşulu için RT eğimi") davranış modelimizde tahmin edilmiştir (bkz. Davranış Analizi).

Harita açısından anlamlılık (p < 0.001, çoklu karşılaştırmalar için düzeltildi), 3dFWHMx ve 3dClustSim AFNI programlarından elde edilen küme boyutunda bir düzeltmenin (20 voksel) başlangıçta eşik değeri alınan verilere uygulanmasıyla belirlendi. p < 0,0001 değeri, düzeltilmemiş.

Sonuçlar: 49 denek, deneme süresi boyunca sembolleri ve/veya harfleri hatırlamak için sayılarla gösterilen bağlam ipuçlarını kullanmalarının gerekli olduğu hiyerarşik bir çalışma belleği görevini tamamladı (Şekil 1A-E). Önceki çalışmalarla tutarlı olarak (Chatham ve diğerleri, 2014), dört görev koşulu değerlendirildi: önce bağlam, seçici (CF-S); önce bağlam, küresel (CF-G); bağlamsal, seçici (CL-S); ve son olarak bağlam, küresel (CL-G).

Özellikle, bu koşulların her biri giriş kapısı, çıkış kapısı ve bakım konusunda farklı stratejik talepler doğurur (Yöntemler ve Şekil 1F). Bu koşullar için, hem ortalama RT'leri hem de her görev koşulu için RT'lerin on sıralı ondalık dilimdeki dağılımındaki değişikliği değerlendirdik (Chatham ve diğerleri, 2014). Bu "RT eğimi" değeri, her koşul için reaksiyon sürelerinin dağılımını daha iyi yansıtır. özellikle, ortalama RT veya doğruluktan farklı olarak, kortikal dopamin tonunun arttırılmasının tüm denemelerde bakımı iyileştirmeyebileceği, bunun yerine deneme alt türleri arasında tercihen verimsiz bakımı iyileştirebileceği veya verimli bakımı bozabileceği olasılığını ele alır (bkz. Yöntemler).

Doğruluk görev koşuluna göre değişse de (2(3)=174.23, p<0.0001), there was no significant effect of drug (  2 (1)=0.03, p=0.87), nor interaction of drug and condition (  2 (3)=1.83, p=0.61), on task accuracy (see Table 1). Our analysis of RT revealed a significant main effect of task condition on RT (F[3,114.79]=420.87, p < 0.0001), consistent with previous work using this paradigm (Chatham et al., 2014). Interactions of condition x decile (F[3,80.1]=26.19, p < 0.0001) and of condition x decile 2 (F[3,57.87]=17.07, p < 0.0001), and the hypothesized 3-way interactions of condition x decile x drug (F[3,59.65]=3.50, p = 0.02), and of condition x decile 2 x drug (F[3,83.22]=3.05, p = 0.03) were also identified (see Table 1). 

Bu {{0}}yol etkileşimlerinin, koşul x ondalık x ilaç x seans sırası (F[3,59.65]=2.96, p{) arasındaki 4-yol etkileşimine rağmen devam ettiği dikkate değerdir. {7}}.04; karşılaştırılabilir terim "durum x ondalık sayı2 x ilaç x seans sırası" anlamlı değildi, F[3,83.22]=1.59, p=0.2 ). İlacın RT(F[1,49.68]=0.03, p=0.86) ve ilaç x ondalık kısmının (F[1,) etkileşimleri üzerinde basit bir etkisi yoktu. 47,36]=0,34, p=0,56), ilaçx ondalık2 (F[1,63,41]=1,36, p=0,25) ve ilaç x koşulunun (F[3,76.84]=0.76, p=0.52) hepsi önemsizdi. Beklendiği gibi, ondalık dilimin (F[1,58.43]=1078.76, p < 0.0001) ve ondalık2'nin (F[1,44.22]=485.78, p < 0.0001) basit etkileri anlamlıydı, ancak bu etkiler analiz tasarımının doğrudan bir sonucudur ve daha fazla araştırılmamıştır.

Hem plasebo hem de tolkapon seansları için durum için tahmini marjinal ortalamalar ve onda birlik ve ondalık dilimlerdeki2 duruma özgü eğilimler Tablo 1'de verilmektedir. Takip z testleri, ilgilenilen 3-yol etkileşiminin (ilaç x durum x) CF-G denemeleri için RT eğimi üzerindeki tolcapone'un (plaseboya kıyasla) en azından kısmen önemli etkisi (eğilim tahmini=-6.2, SE= 2.7, z { {11}}.3, p=0.02).

RT eğimi üzerindeki bu etki aynı zamanda ham verilerdeki CF-G durumunda da belirgindi (Şekil 2B) ve tolkaponun etkisinin bakım talepleri yüksek olduğunda ve (çıkış) geçit talepleri düşük olduğunda en belirgin olması gerektiği yönündeki hipotezimizle tutarlıydı(Şekil 1F) ).

Ek olarak, optimize edilmiş davranışsal tepkilerin daha kısa RT'lere sahip olması gerektiğinden, RT eğimindeki bu azalma, tolcapone'un bakım süreçlerinin verimliliğini arttırması gerektiği ve böylece daha uzun RT'lere sahip denemelerin oranının azalması gerektiği hipoteziyle tutarlıdır.

For more information:1950477648nn@gmail.com