İlaç Etkileşimlerinin Rolünü ve Etkisini Ölçmek ve Nörodejeneratif Bozukluklarda Yeniden Amaçlandırma Bölüm 4

5.1.1. AD'deki MTDL'ler

AD için mevcut FDA onaylı ilaç rejimi asetilkolinesteraz inhibitörlerinden veya NMDA antagonistlerinden oluşur. AD onlarca yıldır çok iyi bilinmesine rağmen, ilaç keşif döngüsü hala risklidir ve bu nedenle mevcut tedavi yalnızca sınırlı ve belirli bir ölçüde etkilidir.

AD ilaçları Alzheimer hastalığını tedavi etmek için yaygın olarak kullanılmaktadır ve bunların ana bileşenleri kolinesteraz inhibitörleridir. Araştırmaya göre AD ilaçları hastaların hafızasını ve bilişsel yeteneklerini önemli ölçüde geliştirebiliyor. Bu özellikle hafıza bozukluğu yaşayanlar için önemlidir.

AD ilaçlarının etki mekanizması, kolinesteraz aktivitesini inhibe etmek, böylece dopamin ve norepinefrin salınımını arttırmak, böylece nöronların aktivasyonunu ve beyin hücrelerinin yenilenmesini teşvik etmektir. Bu etkiler bilişsel işlevin ve hafızanın iyileştirilmesine yardımcı olarak hastaların bilgiyi daha iyi işlemesine ve geçmiş olayları hatırlamasına olanak tanır.

Ayrıca AD ilaçları beyindeki nöronların ölümünü ve dejenerasyonunu yavaşlatabilir, hastalığın ağırlaşmasını önleyebilir ve aynı zamanda beyinde oksidatif stres oluşumuyla mücadele ederek beyin hücrelerinin fonksiyon ve yapısını koruyabilir. .

Kısacası AD ilaçları, Alzheimer hastalığının tedavisinde en etkili ilaçlardan biridir ve hastaların hafızasını ve bilişsel yeteneklerini etkili bir şekilde geliştirebilir ve nörodejenerasyon sürecini yavaşlatabilir. Her ne kadar bazı çalışmalar AD ilaçlarının bazı yan etkileri olduğunu gösterse de genel olarak olumlu etkileri olumsuz etkilerinden daha önemlidir. Bu nedenle, hafıza bozukluğu olan kişilerin, doktorların tedavisiyle aktif olarak işbirliği yapmaları ve hafızayı etkili bir şekilde geri kazandırmak için Alzheimer ilaçlarını akılcı bir şekilde kullanmaları önerilir. Hafızayı geliştirmemiz gerektiği görülebilir ve Cistanche Deserticola hafızayı önemli ölçüde geliştirebilir çünkü Cistanche Deserticola, hafızayı geliştirmek de dahil olmak üzere birçok benzersiz etkiye sahip geleneksel bir Çin tıbbi malzemesidir. Cistanche Deserticola'nın etkinliği, tannik asit, polisakkaritler, flavonoid glikozitler vb. dahil olmak üzere içerdiği çok sayıda aktif bileşenden gelir. Bu bileşenler, çeşitli yollarla beyin sağlığını geliştirebilir.

Belleği geliştirmenin 10 yolunu bilin'e tıklayın

Zaten yerleşik ve onaylanmış ilaçlardan oluşturulan MTDL'ler, birçok araştırma firmasının etkili bir tedavi aramak için benimsediği bir sonraki stratejidir.

5.1.1.1. İbuprofen-lipoik asit eş ilacı.

NSAID'ler ve bunların kronik kullanımları, antiinflamatuar potansiyelleri ve BBB'yi geçme yetenekleri nedeniyle uzun süredir AD'de kullanılmak üzere ilişkilendirilmiştir (Imbimbo ve diğerleri, 2010; Van Dam ve diğerleri, 2010).

Benzer şekilde, piyasada günlük takviye olarak bulunan alfa-lipoik asit, BBB'ye nüfuz etme kabiliyetine sahip süper bir antioksidandır (Packer ve diğerleri, 1995). Alkildiamin grubu, bağlayıcı olarak kullanıldığında, iki bileşiği birbirine başarılı bir şekilde bağlayabilir. metabolik olarak parçalanabilen bir amid grubunun oluşumu.

Bu türden bir eş ilaç (İbuprofen-alfa lipoik asit), tek başına ana bileşiklere göre daha iyi bir in vitro antioksidan profilinin yanı sıra gelişmiş in vivo anti-amiloid toplanma özellikleri gösterdi. Ayrıca bileşiğin, polar karboksilik asit gruplarının maskelenmesi nedeniyle daha büyük bir BBB geçirgenliğine sahip olması gerekir (Sozio ve diğerleri, 2010).

5.1.1.2. Takrin bazlı eş ilaçlar ve melezler. Takrin, FDA tarafından AH için onaylanan ilk antikolinesteraz ilacıydı (Crismon, 1994). Ancak hepatotoksisite ile ilişkili yan etkilerin ortaya çıkması nedeniyle daha sonra piyasadan çekilmiştir.

Son araştırmalar, takrin içindeki serbest birincil amin grubunun modifikasyonunun hepatotoksik potansiyelini büyük ölçüde azalttığını göstermiştir. Sonuç olarak, takrin bazlı tüm ortak ilaçlar ve hibritler, hepatotoksisiteyi azaltmak amacıyla bir aralayıcı eklemek için birincil amin grubunu kullanır. Anti-amiloidojenik, anti-BACE1, antioksidan ve MAO inhibisyon özellikleri gösteren bileşiklerin büyük çoğunluğu Takrin ile ilişkilendirilmiştir (Gonzalez ve diğerleri, 2019; Wu ve diğerleri, 2017).

Ortaya çıkan MTDL'ler mükemmel bir in vitro veri profili gösterdi. Bahsedilen eş ilaçların detayları tam olarak Wu ve ark. incelemelerinde (Wu ve diğerleri, 2017).

5.1.1.3. İki veya daha fazla ilacın birleştirilmesiyle sentezlenen MTDL'ler. Memoquine, protaminden türetilen bir poliaminin ve coQ10'dan 1,4 benzokinonun hibridizasyonuyla yapılan bir MTDL'dir (Dias ve Viegas, 2014).

In vitro ve in vivo çalışmalar Memoquine'in mükemmel ağrı önleyici ve antioksidan potansiyelini ortaya koydu. Ayrıca anti-BACE1 aktivitesi ile birlikte A 42 yükünü de azalttığı bulunmuştur (Capurro ve ark., 2013). Son zamanlarda 5HT6 reseptörünün antagonizması da AD tedavisinde etkili bir hedef olarak ortaya çıkmıştır. 5HT6'nın antagonizmasının pro-kolinerjik olduğu kabul edilir, dolayısıyla bu özelliğin bir antikolinesteraz inhibitörü ile birleştirilmesi, AD ile mücadelede sinerjik olabilir.

Bunu göz önünde bulundurarak, 5HT6 reseptör antagonistine karşı yükseltilmiş triptamin farmakoforunun ve benzilaminin (ağrı inhibitörü) birleştirilmesiyle yapılan idalopirdin geliştirildi. İlaç halen araştırılmaktadır, ancak 2017 yılında Idalopirdine için gerçekleştirilen Klinik deney aşaması 3, bilişsel gerilemenin hafifletilmesinde istatistiksel olarak anlamlı herhangi bir sonuç gösterememiştir (Andrews ve diğerleri, 2018; Atri ve diğerleri, 2018).

5.1.2. PD'deki MTDL'ler

PD, AD gibi karmaşık, çok faktörlü bir ND'dir. Parkinson hastalığına yönelik FDA onaylı ilaçların listesi AH'ye göre daha fazla olmasına rağmen hastalığın seyrini değiştirebilecek tek bir hedef ilaç henüz bulunamamıştır.

Parkinson hastalığında polifarmakolojinin önemi, Amantadin'in (bir antiviral ajan) Parkinson hastalığının tedavisi için FDA tarafından onaylandığı 1970'lere kadar uzanabilir.

Amantadin, Parkinson hastalığının titreme ve sertlik semptomlarını hafifletmek için yaygın olarak kullanılıyor; bu klasik örnek, ilacın yeniden kullanılmasında polifarmakolojinin önemini vurguluyor. Stratejik olarak geliştirilen ve çeşitli in vitro ve in vivo çalışmalarda etkili olduğu tespit edilen çoklu ilaçlar aşağıda tartışılmaktadır.

5.1.2.1. L-dopa bazlı MTDL'ler. Sabit doz kombinasyonundaki karbidopa ile birlikte L-dopa, PH tedavisinde altın standarttır. L-dopa, nigrostriatal dopaminerjik seviyeleri arttırır ancak aynı zamanda ilaç bir pro-oksidandır ve beynin zaten hassas olan bölgelerinde oksidatif stresi artırabilir.

Sonuç olarak, L-dopa'yı Kafeik asit, alfa-lipoik asit ve Karnosin gibi diğer serbest radikal temizleyici veya antioksidan maddelerle birleştiren MTDL'leri sentezlemek için birçok girişimde bulunulmuştur (Sozio ve diğerleri, 2008; Di Stefano ve diğerleri, 2006). .

Kafeik asit ve karnosin-konjuge L-dopa, önemli bir antioksidan özellik göstermede başarısız oldu ancak lipoikasit-L-dopa konjuge ilaç için orta düzeyde bir antioksidan özellik bulundu.

Ayrıca adı geçen üç ajanın tümü iyi stabilite gösterdi ve beyinde LD ve DA salınımını arttırdı. Yakın zamanda Franceschelli ve ark. LD-GSH ortak ilacının antioksidan ve anti-apoptotik potansiyelini in vitro modelde gösterdi (Franceschelli ve diğerleri, 2019). Çalışma, GSH-LD eş ilacının bcl-2 gibi anti-apoptotik proteinlerin ekspresyonunu arttırdığını ve aynı anda PI3K/AKT yolunu tetikleyerek Bax ve kaspaz-3 gibi pro-apoptotik proteinleri azalttığını gösterdi.

L-dopa bazlı MTDL'lere ilişkin mevcut literatür kendilerinin potansiyel bir terapötik ajan olduğunu göstermektedir ancak sonuçları doğrulamak için daha fazla in vivo çalışma yapılması gerekmektedir.

5.1.2.2. İki veya daha fazla ilacın birleştirilmesiyle sentezlenen MTDL'ler. M30 yeni bir MTDL, FDA onaylı Rasajilinde bulunan propilgilamin kısmının bir antioksidan/demir şelatör kısmına stratejik olarak birleştirilmesiyle oluşturulur. 8-hidroksi kinolin. M30'un in vitro ve in vivo çalışmaları, beyin seçici MAO-A ve MAO-B'nin inhibisyonu ile birlikte güçlü serbest radikal temizleyici aktiviteyi göstermektedir.

Ayrıca, MPTP'nin MPTP ile indüklenen PD modelinde opaminerjik nöronları onarma ve mitokondriyal membran potansiyelini stabilize etme in vivo yeteneği, m30'u PD'de kullanılabilecek potansiyel bir terapötik ajan haline getirir (Youdim ve Oh, 2013; Youdim ve diğerleri, 2014).

5.1.3. MSMS'deki MTDL'ler, demiyelinizan lezyonlar ve nöroinflamasyonla karakterize, kronik ilerleyici bir otoimmün bozukluktur. MS'te ortaya çıkan komplikasyonlar, beyin parankimine infiltre olan lenfositlerin salgıladığı çeşitli inflamatuar sitokinlere bağlanabilir.

Ayrıca mikroglia ve astrositlerin, Mikrogliosis/Astrogliosis adı verilen bir süreçle reaktif fenotiplerine dönüşümü, Proinflamatuar ve inflamatuar aracıların oluşumuna daha da katkıda bulunur. MS için şu anda mevcut olan tedavi seçenekleri yalnızca nöroenflamasyonu hedef almakta ve diğer komplikasyonları gözden kaçırmaktadır.

Sonuç olarak, demiyelinizasyonu, mikroglia polarizasyonunu, nöroinflamasyon boyunca nörodejenerasyonu hedef alabilecek alternatif bir terapötik yaklaşıma ihtiyaç vardır. Bahsedilen patomekanizmaların aynı anda hedeflenmesi ancak polifarmakolojik bir yaklaşımla mümkün olabilecektir ve bu nedenle son zamanlarda bu alanda pek çok araştırma yürütülmektedir (Ghasemi ve ark., 2017; Dobson ve Giovannoni, 2019).

Çok yakın bir zamanda Rossi ve meslektaşları, alfa-linolenik asidi (ALA) Valproik asit'e bir alkil diamin bağlantısıyla bağlayarak MS için yeni bir ilaç geliştirdiler (Rossi ve diğerleri, 2020).

Daha önce tartışıldığı gibi bu tür bağlantılar, ana bileşikteki serbest asit gruplarıyla reaksiyona girerek stratejik olarak amid grupları oluşturur. Ortaya çıkan eş ilaç stabildir ve hidrolize edici enzimlerin yardımıyla nöronların/mikrogliaların/astrositlerin içine girdiğinde ayrı ayrı ilaca ayrışır.

ALA-VA ortak ilacı üzerinde gerçekleştirilen ayrıntılı bir in vitro çalışma, ilacın mikroglia'nın M1 fenotipine polarizasyonunu etkili bir şekilde bloke ettiğini ve aynı zamanda oligodendrosit öncü hücrelerinin oligodendrositlere farklılaşmasını desteklediğini gösterdi.

Ek olarak, yardımcı ilacın yüksek BBB geçirgenliği ile birlikte nöroprotektif özelliği, onu MS için umut verici bir ajan haline getirmektedir. Umarım gelecekte in vitro sonuçları doğrulamak için in vivo çalışmalar yapılabilir.

5.2. Çoklu ilaç – çoklu hedefe yönelik polifarmakolojik yaklaşım (polifarmasi)

ND ile ilişkili çoklu patojenik mekanizmalar, birden fazla hedefe yönelik farmakolojik tedavi gerektirir. MTDL'ler farmakokinetik olarak daha etkilidir ve hastayla uyumludur ancak her ilaç MTDL'ye dönüştürülemez.

Bu nedenle, çoğunlukla bir tedavi stratejisi olarak bir kokteyl terapisi veya sabit dozlu ilaç kombinasyonu kullanılır. Kokteyl terapisi, farklı API'ler içeren çoklu dozaj formlarının bir kombinasyonu iken, sabit doz kombinasyonu, birden fazla API içeren tek bir dozaj formudur. İlaç keşfi açısından bakıldığında kombinasyon yaklaşımı, MTDL'lere kıyasla klinik geçişler açısından daha az riskli ve daha başarılıdır.

Bununla birlikte, "çoklu ilaç-çoklu hedef" polifarmakolojik yaklaşımın en büyük dezavantajı, ilaç-ilaç etkileşimlerine ve olumsuz yan etkilere neden olma potansiyelidir. Çeşitli nörodejeneratif durumlarda faydalı olabilecek birkaç sabit doz kombinasyonu aşağıda tartışılmaktadır.

5.2.1. AD'de sabit doz kombinasyonu

Galantamin ve donepezil gibi asetilkolinesteraz inhibitörleri AD'de en yaygın kullanılan tedavi edici ilaçlardır. Bu ajanlar asetilkolinesteraz enzimini geri dönüşümlü olarak inhibe ederek beyin bölgesinde daha fazla asetilkolinin kullanılabilir olmasını sağlar.

Beyin sinapslarındaki asetilkolindeki böyle bir artışın, bilişsel gerilemenin hafifletilmesinden sorumlu olduğu düşünülmektedir (Annicchiarico ve diğerleri, 2007; Takeda ve diğerleri, 2006; Wilkinson ve diğerleri, 2004). Memantin ise bir NMDA reseptör antagonistidir.

NMDA reseptörlerini bloke ederek nöron ölümüyle ilişkili eksitotoksisiteyi önlediği düşünülmektedir (Kutzing ve diğerleri, 2012; Molinuevo ve diğerleri, 2005). Memantin ile yapılan klinik öncesi çalışmalar, Memantin'in BACE1, Amiloid-B, BDNF ve NMDA reseptörleri gibi birden fazla hedefe etki ettiğini göstermiştir. Bu nedenle AD tedavisinde gişe rekorları kıran bir ürün olarak kabul edildi, ancak klinik çalışmalar bunun bilişsel semptomları hafifletmede AChE inhibitörleriyle karşılaştırıldığında daha az etkili olduğunu gösterdi.

Ancak yapılan daha ileri klinik araştırmalar, Memantin'in AChE inhibitörü Donepezil ile kombine edildiğinde bilişsel bozuklukları azaltmada etkili olduğunu göstermiştir (Deardorff ve Grossberg, 2016). Hem kolinerjik hem de glutamaterjik dengesizlik, AD'de uzun süredir majör patofizyolojik mekanizmalar olarak ilişkilendirilmiştir. Memantin ve Donepezil'in FDC'si hem patolojik hedefi etkili bir şekilde hedef alır hem de orta ila şiddetli AD'de tek başına kullanıldığında her iki ilaca göre daha fazla terapötik fayda sağladığı bulunmuştur.

Başka bir kombinasyon stratejisi, Rasajilin gibi MAO-B inhibitörlerinin yanı sıra Rivastigmin gibi asetilkolinesteraz inhibitörleridir. MAO-B, dopamin gibi nörotransmitterlerin metabolizmasının artmasına neden olan ND'de yukarı doğru düzenlenir, bu da oksidatif strese ve nörodejenerasyona neden olan reaktif oksijen türlerinin üretiminde artışa yol açar (Saura ve ark. 1994).

Son zamanlarda MAO-B düzenlemesinin amiloid beta düzeylerini de arttırdığı ileri sürülmüştür (Schedin-Weisset ark., 2017). Rasagilin ve Rivastigmin'in böyle bir kombinasyonu, böyle bir senaryoda çok faydalıdır çünkü bilişi geliştirir ve oksidatif stresi azaltır. Bahsedilen faydalara dayanarak Ladostigil adı verilen hibrit bir bileşik geliştirildi (Weinstock ve diğerleri, 2000).

İlaç, klinik öncesi çalışmalarda iyi nöroprotektif ve AChE inhibisyon aktivitesi göstermiştir ve şu anda hala klinik deneme altındadır (Bar-Am ve diğerleri, 2009).

5.2.2. Parkinson hastalığında sabit doz kombinasyonları

PH tedavisi için çeşitli kombinasyon tedavileri uygulanmıştır. FDA tarafından onaylanan bazı ilaç kombinasyonları levodopa-karbidopa, levodopa-benserazid ve levodopa-karbidopaşentakapondur.

Levodopa monoterapisinin de çok etkili olduğu bilinmektedir (Poewe ve diğerleri, 2010) ancak beyne iletimi sınırlayan önemli yan etkiler ve periferik metabolizma rapor edilmiştir.

Karbidopa veya benserazid gibi DOPA dekarboksilaz inhibitörleriyle birlikte verilen levodopa, beyindeki L-DOPA ve ardından dopamin düzeylerini önemli ölçüde artırarak büyük avantaj sağlar. DOPAdekarboksilaz inhibitörleri, kan-beyin bariyerini (BBB) ​​geçmedikleri için özellikle Parkinson hastalığını tedavi edecek veya hatta hastalığın semptomlarını azaltacak şekilde etki etmezler, ancak levodopanın periferik olarak dopamine dönüşümünü seçici olarak durdururlar, dolayısıyla yan etkileri azaltırlar.

Ayrıca levodopa monoterapisine kıyasla kronik motor dalgalanmaları azaltmada etkili olarak da avantaj sunmaktadırlar (Celesia ve Wanamaker, 1976; Ellis ve Fell, 2017). MAO-B inhibitörlerinin levodopa ile birlikte başka bir kombinasyonu, levodopa dozunda teknik olarak hedef dışı kalmayı azaltan bir azalmaya izin vererek bir avantaj sunar.

COMT ve MAO inhibitörleri olarak adlandırılan bir ilaç sınıfı, endojen olarak üretilen dopamin seviyelerini koruyarak Parkinson tedavisi sunmaktadır (Salamon ve diğerleri, 2020; Muller, 2009). Bunlar levodopa ile birlikte uygulandığında etki süresini uzatır ve ayrıca ilacın t1/2'sini (yarı ömrünü) artırır. Böyle bir kombinasyonun aynı zamanda PH ile ilişkili motor semptomları azaltmada da avantajlı olduğu görülmektedir. Ayrıca kombinasyon, levodopa vakalarında da bir avantaj sunmaktadır (Muller, 2009).

Parkinsonizm ile ilişkili dopaminerjik ve kolinerjik dengesizliğin üstesinden gelmek için antikolinerjik ilaçlar ve levodopa da kombinasyon halinde verilmektedir. Ancak bu tür kombinasyonların, kafa karışıklığı benzeri durumlar yaratabileceği ve bilişsel yetenekleri bozabileceği için yaşlı hastalarda kullanılması önerilmemektedir (Deardorff ve Grossberg, 2016).

For more information:1950477648nn@gmail.com