Alzheimer Hastalığında Kök Hücre Tedavisi: Deneysel Modellere ve Gerçeğe Genel Bakış Bölüm 3

2.3.6|Yeni denge teorisi

AD için kök hücre tedavisi; inflamasyon, immünregülasyon, oksidatif stres, apoptoz, otofaji ve anjiyogenez gibi farklı mekanizmaların bütünleştirici etkisiyle ilişkilidir (Şekil 3).11

Bağışıklık düzenlemesi ve hafıza arasındaki ilişki büyük ilgi gören bir konudur. Araştırmalar bağışıklık sistemi ile hafıza sistemi arasında yakın bir bağlantı olduğunu gösteriyor.

Bağışıklık sistemi vücudumuzda patojenlerin istilasına ve saldırısına direnen savunma gücüdür. Ancak bağışıklık sisteminin bozulması birçok hastalığın ortaya çıkmasına neden olabiliyor. Bağışıklık sistemi ile hafıza sistemi arasında önemli bir bağlantı olduğunu kanıtlayan birçok çalışma yapılmıştır.

Bağışıklık sistemi, bağışıklık düzenlemesinde rol oynayarak vücudun sağlığını koruyabilir. Bağışıklık düzenlemesi hastalıklarla savaşmamıza yardımcı olurken aynı zamanda beyin sağlığını da destekler. Beyin, bağışıklık düzenlemesine karşı çok hassastır ve bağışıklık sistemi çöktüğünde beyin sağlığı da etkilenir. Ancak vücudumuzu sağlıklı tutmak için bağışıklık sistemimizi düzenlediğimizde beynimizin hafızası üzerinde de olumlu bir etki yaratırız.

Bağışıklık düzenlemesi ve hafıza arasındaki ilişki karşılıklı olarak güçlenmektedir. Bağışıklık sistemini aktif olarak düzenleyerek hastalıkların oluşumunu azaltırken aynı zamanda hafızayı da geliştirebiliriz. Öte yandan egzersiz yapmak ve sağlıklı beslenmek gibi şeylerle hafızamızı geliştirdiğimizde bağışıklık sistemimiz üzerinde de olumlu bir etki yaratırız. Dolayısıyla immün düzenleme ile hafıza arasındaki ilişkinin birbirine bağlı olduğunu söyleyebiliriz.

Kısacası sağlıklı bir yaşam tarzı sürdürmek ve hayatta bağışıklık sistemini aktif olarak düzenlemek hafızanın gelişimini desteklemek için çok önemlidir. Sağlığımıza ve bağışıklık sistemimizin durumuna her zaman dikkat etmeli, egzersiz yaparak ve sağlıklı beslenerek kendimizi sağlıklı tutmalıyız. Bu şekilde sadece vücudumuzun sağlığını korumakla kalmayıp aynı zamanda beynimizin sağlığını da geliştirebilir ve hafızamızı geliştirebiliriz. Belleği geliştirmemiz gerektiği görülebilir ve Cistanche Deserticola hafızayı önemli ölçüde geliştirebilir, çünkü Cistanche Deserticola aynı zamanda asetilkolin ve büyüme faktörlerinin seviyelerini arttırmak gibi nörotransmitterlerin dengesini de düzenleyebilir. Bu maddeler hafıza ve öğrenme için çok önemlidir. Ek olarak, Cistanche Deserticola kan akışını iyileştirebilir ve oksijen dağıtımını destekleyebilir, bu da beynin yeterli besin ve enerji almasını sağlayarak beyin canlılığını ve dayanıklılığını artırır.

Belleği geliştirmek için ekleri bil'e tıklayın

Bu mekanizmalar hipokampustaki bölgesel homeostazı değiştirir ve yeni bir denge kurarak fonksiyonel yeniden yapılanmaya aracılık eder.34 Yeni denge teorisi, kök hücre heterojenliği ve terapötik etkisi, kök hücre kaynaklı hücre dışı keseciklerin veya eksozomların rolü ve sinaptik esneklik gibi birçok ileri konuyu içerir. T hücreleri ve mikroglia arasındaki çapraz etkileşim aracılık eder.

3|KÖK HÜCRELERİN TERAPÖTİK ETKİNLİĞİ VE ETKİLEYEN FAKTÖRLER

3.1|Terapötik etkinin değerlendirilmesi

NSC'ler, BM-MSC'ler, hUCB-MSC'ler, ESC'ler ve iPSC'ler gibi kök hücreler, farklı AD benzeri hayvan modellerinde araştırılmıştır. Ayrıca, hUCB-MSC'ler, hPD-MSC'ler, hBM-MSC'ler ve hADSVF, farklı kliniklerde test edilmektedir. denemeler.

Terapötik etkinliğin değerlendirilmesi (i) hayvan modellerinde davranışsal performans testlerini ve (ii) biyokimyasal ve patohistolojik göstergeleri içerir. Davranışsal performans testlerinin örnekleri arasında Morris su labirenti, Barnes labirenti, Y-labirent, T-labirent, sıfır-labirent, {{3 }}kol labirenti, artı labirent ayrımcı kaçınma görevi, mekik kutusu testi, adım aşağı testi, açık alan testi ve karanlıktan kaçınma.59,81 Klinik çalışmalarda, tüm deneklerin hastalıkla ilişkili ciddiyeti semptomlara, bilişsel işlevlere, hafızaya, ve yaşam kalitesi.

A PP/PS/tau üçlü transgenik modelindeki biyokimyasal ve patohistolojik değişiklikler, Alzheimer hastalığının patomekanizması ile ilişkili olan, birlikte gelişen amiloid ve tau patolojilerinin değerlendirilmesinde bilgilendiricidir.82

İnsan beynindeki A ve tau'nun patofizyolojik değişiklikleri AD semptomlarının başlangıcından önce meydana gelir. Periferik nörojenik eksozomlarda ve beyin omurilik sıvısında yüksek düzeyde A 42, t-tau ve p-tau vardır ve bu, AD tanısı için güçlü bir kanıttır.83,84.

3.2|Hayvan modellerinin seçimi

Alzheimer hastalığı olan birçok hayvan modeli, A proteinlerinin enjeksiyonu (örneğin, A 1-42, A 1-40, A 25-35) ve transgenik modeller gibi amiloidozun patolojik özelliklerini taklit eder.85– 88

Enjeksiyon yönteminin avantajları arasında yüksek başarı oranı, iyi stabilite, hızlılık ve farklı hayvan türlerini kullanma yeteneği yer almaktadır. Ancak bu yöntem kaçınılmaz olarak enjeksiyon işlemi sırasında beyin dokusunda mekanik hasara neden olur ve öngörülemeyen yaralanmalarla sonuçlanır. APP, PS1, PS2 ve APOE4'ün genetik modifikasyonu kullanılarak aşırı üretilen A proteinleri beyinde birikerek bilişsel işlev bozukluğuna neden olur.

Dikkat çekici bir şekilde, 3x transgenik AD farelerindeki son aşama amiloid ve tau patolojileri, sporadik AD'dekilere benzer, ancak A PP, amiloid- ve tau'nun kapsamlı araştırması, biyokimyasal ve patolojik karakterizasyondaki temel farklılıkları ortaya koymaktadır.82 Hiperfosforile tau, A ile birlikte ifade edilir. PP/A erken yaşlardan itibaren görülürken, geç dönemde bol miktarda hücre dışı amiloid plaklar ve çift sarmal filamanlar gözlenir.82

Transgenik modeller, A proteopatisinin değerlendirilmesinde faydalıdır, ancak sporadik AD modelleri, insan hastalığının patogenezini zayıf bir şekilde yansıttığından faydalı değildir. Ayrıca AD benzeri hayvan modelleri, intraperitoneal d-galaktoz enjeksiyonu, kolinerjik nöronları bozmak için skopolaminin doğrudan enjeksiyonu, gama bıçağı aracılı hipokampal hasar vb. gibi başka yöntemlerle de oluşturulabilir.89-92

İlginç bir şekilde, karaciğerde üretilen A, Alzheimer hastalığının bir başka potansiyel nedeni olan nörodejenerasyonu da tetikleyebilir.93 Bu nedenle, AD benzeri modellerin avantajlarını ve sınırlamalarını anlamak, insan sporadik AD'sine daha iyi yaklaşan uygun bir modelin seçilmesine yardımcı olacaktır.82 Oldukça başarılı sonuçlar elde edildiğinden

hayvan modelleri insan AD patolojisinin yalnızca sınırlı yönlerini yansıtabilir, ancak AD klinik deneylerindeki başarı geçmişi çok zayıftır.88,94.

3.3|Kök hücre türlerini optimize etmek için

Kök hücre tedavisi, Alzheimer benzeri farklı hayvan modellerinde gösterildiği gibi bilişsel eksiklikleri iyileştirebilir.11,42 Şu ana kadar, farklı kök hücrelerin kullanıldığı terapötik etkinliğin karşılaştırılması ile ilgili bir sonuca varılamamıştır. Her hücre tipinin zayıf yönleri veya sınırlamaları vardır. Örneğin, ESC'ler ve hUCB-MSC'lerin etik ve immünojenik sorunları vardır. Beyin biyopsisinden elde edilen otolog NSC'ler kabul edilemez tutumlar ve teknik zorluklarla karşı karşıya kalabilir.

Göreceli olarak, BM-MSC'lerin belirli avantajları var gibi görünmektedir, ancak heterojenlik, düşük canlılık ve zayıf hedef belirleme alanı gibi çeşitli problemler nedeniyle hala karmaşıktırlar. Mevcut verilere göre, kök hücrelerin terapötik etkinliği (i) canlılık ve heterojenlik, (ii) ön koşullandırma ve (iii) gen manipülasyonu nedeniyle değişmektedir. Kültürlenmiş MSC'lerin geçiş sayısının pluripotens üzerinde önemli bir etkisi vardır. 

Fare BM-MSC'leri, 4. nesilde fonksiyonel morfolojiyi ve multipotent durumu koruyabilir.95,96 Fare BM-MSC'lerinin zarı üzerindeki CD29, CD44 ve CD90'ın ifadesi, geçiş sayılarıyla birlikte giderek artar ve {{8} sonrasında zirveye ulaşır. } nesiller.97,98 Genel olarak, pasajlardan önceki BM-MSC'lerin7 yüksek canlılığa sahip olduğuna ve kök hücre tedavisi için uygun olduğuna inanılmaktadır.

MSC'lerin yaşayabilirliği, ön koşullandırma, genetik modifikasyon ve bir kültür sistemi yoluyla artırılabilir. Dimetiloksalilglisin ile önceden koşullandırılmış kök hücreler, A kaynaklı hayvan modellerinin terapötik etkinliğini artırabilir.73 Hipoksi, lipopolisakkarit (LPS), inflamatuar sitokinler, E vitamini, elektromanyetik uyarım ve düşük seviyeli lazerler gibi diğer ön koşullandırma yöntemleri de canlılığı ve immünomodülatör etkisini artırabilir. kök hücreler.79,99Mezenkimal kök hücreler, terapötik etkinliği artırmak için gen manipülasyonu yoluyla değiştirilebilir.

VEGF'yi aşırı eksprese eden BM-MSC'ler, APP/PS1 farelerine nakledildiğinde, amiloid birikintilerinin birikimi azalır ve bu, farelerde AD'nin orta ve geç aşamalarında AD bilişsel bozukluğunu önemli ölçüde iyileştirebilir.70 AntisnesemiR-937 eksprese eden MSC'lerin transplantasyonu, amiloid birikintilerinin birikimini azaltır. A proteinlerinin birikmesi, BDNF salgılanmasını uyarır ve APP/PS1 farelerinde sosyal tanıma testi ve artı labirent ayrımcı kaçınma görevi ile gösterildiği gibi davranış bozukluklarını iyileştirir.74

3.4|Teslimat yöntemlerini optimize etmek için

Yukarıda bahsedildiği gibi kök hücre dağıtımına yönelik yaygın yöntemler arasında intravenöz, intrahipokampal, intraserebroventriküler ve intranazal yöntemler yer alır. Her yöntemin farklı avantajları ve zayıflıkları vardır. Bazen nakil yöntemi, nakledilen kök hücrelerin terapötik etkinliğinin belirlenmesinde önemli bir faktördür. Örneğin tatmin edici bir sonuç elde etmek için kök hücrelerin tekrar tekrar nakledilmesi gerekir.

Tekrarlanan transplantasyonun, sıçan modelinde tek bir tedavi rejiminden daha etkili olduğu gösterilmiştir.81,100 NCT03117738 klinik deneyinde, otolog yağ dokusundan türetilen MSC'ler (AdMSC'ler), 2-hafta aralıklarla 9 kez intravenöz olarak transfüze edilecektir. Klinik uygulamada, hastaların intrahipokampal veya intraserebroventriküler yöntemle birden fazla enjeksiyon alması pratik değildir.

4|PROSPEKTİF VE ZORLUK

4.1|Kök hücrelerin biyogüvenliği

Nakledilen kök hücreler, farklı dokulara nakledildikten sonra fenotiplerini ve işlevlerini değiştirebilir. İlk çalışmalar, ESC transplantasyonunun in vivo teratom oluşumunu tetikleyebileceğini keşfetti.

Ayrıca tümör oluşumunun otolog olarak etkinliğinin de önemli olduğu rapor edilmiştir. İlginç bir şekilde, kök hücreden türetilen eksozomlar (SC-Exos), hücreler arası bilgi alışverişinde hücre içermeyen aracılar olarak görev yapar.29,76,101 SC-Exos'un intraserebroventriküler enjeksiyonu, transgenik APP/PS1 farelerinde bilişsel işlevi iyileştirmek için A plaklarını ve tau düğümlerini azaltabilir. 101 Kök hücrelerin ve SC-Exo'ların tedavi edici avantajları gelecekte paralel karşılaştırmalı çalışmalarla belirlenecektir.

4.2|Kök hücre kültürünün standardizasyonu

Kök hücrelerin doku kökeni ne olursa olsun, geçiş numaralarının belirlenmesi, kök hücrelerin avantajlarından daha fazla güvenlikle yararlanılabilmesi için önemli bir parametreyi temsil eder. Şu ana kadar kök hücre kültürü için standartlaştırılmış bir protokol bulunmamaktadır. Örneğin, bazı çalışmalar BM-MSC'leri 1-2 pasajlarına nakletmiştir, ancak diğer çalışmalar BM-MSC'leri 4-6 veya pasajlarda 7-10 kullanmıştır.63,102 Bu, terapötik etkilerin neden bu kadar tutarsız olduğunu açıklayabilir. Kök hücrelerin türüne ek olarak terapötik etkinlik, hücre konsantrasyonu, alıcı türü ve dağıtım yöntemleri gibi diğer faktörlerden de etkilenir. Bu nedenle kök hücre tedavisine yönelik protokolün standartlaştırılması zorunludur.

4.3|Kök hücre dağıtımının daha ileri değerlendirilmesi

Klinik öncesi çalışmalarda yaygın olarak kullanılan dağıtım yöntemleri arasında beyine stereotaktik enjeksiyon ve periferik damara intravenöz enjeksiyon yer alır. Beyne stereotaktik enjeksiyon travmatik bir işlemdir ve genellikle tek tedavi yöntemidir. Bu nedenle klinik uygulaması ve terapötik etkisi sınırlıdır. Periferik damar taraması yoluyla yapılan çoklu enjeksiyonlar, AD benzeri modellerin bilişsel yeteneklerini de belirli bir dereceye kadar geliştirebilir, ancak bu yöntemin optimizasyonu daha fazla değerlendirme gerektirir. Son zamanlarda, Alzheimer benzeri farelerde kognitif bozukluğu hafifletebilen kök hücrelerin verilmesi için nazal uygulamadan yararlanılmaktadır.58 Ancak bu, etkinliği ve stabilitesinin gelecekteki çalışmalarla belirlenmesi gereken yeni bir alternatif yöntemdir.

4.4|Kök hücre tedavisinin umutları

Otolog kök hücreler, kolay izolasyonu ve intravenöz transplantasyonu nedeniyle immünojenik ve etik sorunlar olmaksızın en çok kullanılan hücre türüdür.103 Yine de uzun vadeli güvenlik, optimum hücre kaynağı ve dağıtım prosedürü, donörün tepkisi gibi bazı sorunların çözülmesi gerekmektedir. hücrelerin AD-patojenik mikroortama dönüşümü ve etki mekanizmaları (Şekil 3). Bununla birlikte, kök hücreler AD benzeri hayvan modellerinin tedavisinde onlarca yıldır kullanılmaktadır ve büyük miktarda araştırma verisinin birikmesi, bu yaklaşımın temelini oluşturmuştur. AD'nin klinik denemesi. Tahmin edilebileceği gibi kök hücre tedavisi Alzheimer ve diğer nörolojik hastalıkların tedavisi için iyi bir aday olacaktır.

5|ÖZET

AD için kök hücre tedavisi çok büyük umutlar vaat ediyor, ancak geliştirme aşamasındadır. Artık klinik öncesi çalışmalar kavramın kanıtını ortaya koyuyor ve altta yatan terapötik mekanizmaları ortaya çıkarıyor. Kök hücre tedavisi klinik çalışmalarda test edilmiştir. Araştırma verilerinin birikmesi, Alzheimer hastalarının gelecekteki klinik tedavisinin temelini attı. Belki farklı yöntemlerin sinerjisi, hücre modifikasyonunu, gen manipülasyonunu ve farmakolojik müdahaleyi içeren terapötik stratejide kullanılabilir. Alzheimer hastalarında kök hücre tedavisinin etkinliği konusunda sonuca varmak için daha fazla zamana ihtiyaç olacak.

TEŞEKKÜRLER

Bu çalışma Çin Ulusal Doğa Bilimleri Vakfı Hibe (81941012), Çin Yenilikçi Tıp için CAMS girişimi (2021-I2 M-1-034) ve Ulusal Anahtar Araştırma ve Geliştirme Projesi (2017YFA0105200) tarafından desteklenmiştir.

ÇIKAR ÇATIŞMASI

Bu incelemenin yazarları AMEM'in yayın kurulu üyeleridir ancak hakem sürecinden ve bu makalenin yayınlanmasıyla ilgili tüm editöryel kararlardan hariç tutulmuştur.

REFERANSLAR

1. Jia L, Du Y, Chu L, ve diğerleri. Çin'de 60 yaş ve üzeri yetişkinlerde demans ve hafif bilişsel bozukluğun yaygınlığı, risk faktörleri ve yönetimi: kesitsel bir çalışma. Lancet Halk Sağlığı.2020;5(12):e661-e671. doi:10.1016/S2468-2667(20)30185-7

2. Masters CL, Bateman R, Blennow K, Rowe CC, Sperling RA,Cummings JL. Alzheimer hastalığı. Nat Rev Dis Prim. 2015;1:15056.doi:10.1038/nrdp.2015.56

3. Lane CA, Hardy J, Schott JM. Alzheimer hastalığı. Eur J Neurol.2018;25(1):59-70. doi:10.1111/ene.13439

4. Larson EB, Shadlen MF, Wang L, ve diğerleri. Alzheimer hastalığının ilk tanısı sonrasında hayatta kalma. Ann Stajyer Med. 2004;140(7):501-509.doi:10.7326/0003-4819-140-7-200404060-00008

5. Boche D, Nicoll JAR. Davetli İnceleme - Alzheimer patofizyolojisinde neden ve etkiyi anlamak: klinik araştırmalar için çıkarımlar. Neuropathol Uygulaması Neurobiol. 2020;46(7):623-640. doi:10.1111/nan.12642

6. Sheppard O, Coleman M. Alzheimer hastalığı: etiyoloji, nöropatoloji ve patogenez. İçinde: Huang X, ed. Alzheimer Hastalığı: İlaç Keşfi [İnternet]. Exon Yayınları; 2020:1-21.doi:10.36255/exon yayınları. Alzheimer hastalığı.2020.ch1

7. Ghai R, Nagarajan K, Arora M, Grover P, Ali N, Kapoor G. Alzheimer hastalığı için güncel stratejiler ve yeni ilaç yaklaşımları. CNS Nörol Bozukluğu İlaç Hedefleri. 2020;19(9):676-690.doi:10.2174/1871527319666200717091513

8. Alexander GC, Emerson S, Kesselheim AS. Alzheimer hastalığı için Aducanumab'ın değerlendirilmesi: etkinlik, güvenlik ve yararsızlığı içeren bilimsel kanıt ve düzenleyici inceleme. JAMA.2021;325(17):1717-1718. doi:10.1001/jama.2021.3854

9. Uzun JM, Holtzman DM. Alzheimer hastalığı: Patobiyoloji ve tedavi stratejileri üzerine bir güncelleme. Hücre. 2019;179(2):312-339.doi:10.1016/j.cell.2019.09.001

For more information:1950477648nn@gmail.com