GluN2B AndGluN2A içeren NMDAR, Yeniden Konsolidasyon Sırasında Tükenme Belleğinin Kararsızlaştırılması ve Yeniden Dengelenmesine Farklı Şekilde Katılıyor

İletişim: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 E-posta:audrey.hu@wecistanche.com

Andressa Radiske1, Maria CarolinaGonzalez1,2, DianaA. Noga1, Janine I. Rossato1,3, Lia RM Bevilaqua1 ve Martín Cammarota1*

1Bellek Araştırma Laboratuvarı, Beyin Enstitüsü, Federal Rio Grande Üniversitesi do Norte, Av. Nascimento de Castro 2155, Natal, RN 59056‑450, Brezilya.

2Edmond ve Lily Safra Uluslararası Sinirbilim Enstitüsü, Av. Alberto Santos Dumont 1560, Macaiba, RN 59280-000, Brezilya.

3Fizyoloji Bölümü, Federal Rio Grande do Norte Üniversitesi, Av. Sen. Salgado Filho 3000, Natal, RN 59064-741, Brezilya.

Geri çağırma ile istikrarsızlaştırılan tükenme belleği, hipokampusta mTOR'a bağlı yeniden konsolidasyon yoluyla yeniden dengelenir, ancak bu süreçleri kontrol eden yukarı akış yolları bilinmemektedir. Hipokampal NMDAR'lar, mTOR sinyali yoluyla yerel protein sentezini yönlendirir ve aktif bellek bakımını kontrol edebilir. Yetişkin erkek Wistar sıçanlarında, alt birim olmayan seçici NMDAR antagonisti AP5'in veya GluN2A alt birimi içeren NMDAR antagonisti TCN201'in intradorsal-CA1 uygulamasının, kademeli olarak inhibe edici kaçınma (SDIA) yok olma hafızasının geri çağrılmasının ardından neslinin tükenme hafızasının tutulmasında bozulmaya neden olduğunu bulduk. SDIA bellek kurtarma. Aksine, AP5'in veya GluN2B alt birimini içeren NMDAR antagonisti RO25-6981'nun ön-hatırlama uygulaması, kendi başına yok olma hafızasının geri çağrılması veya alıkonması üzerinde herhangi bir etkiye sahip değildi, ancak, geri çağırma sonrası intra tarafından indüklenen kaçınma tepkisinin geri kazanılmasını engelledi. -mTOR inhibitörü rapamisinin CA1 infüzyonu. Sonuçlarımız, GluN2B içeren NMDAR'ların neslinin tükenme hafızasının istikrarsızlaştırılması için gerekli olduğunu gösterirken, GluN2A içeren NMDAR'ların yeniden dengelenmesinde rol oynadığını ve bu reseptör alt tiplerinin nispi aktivasyon durumunun farmakolojik modülasyonunun neslinin tükenme anı etrafındaki hafızanın geri çağrılmasını düzenleyebileceğini göstermektedir. orijinal bellek izi üzerinden yok olma belleğinin

cistanche faydası: hafızayı geliştirmek

Geri çağırma, uykuda kalan ve güçlerini ve dayanıklılıklarını etkileyebilecek anıları yeniden etkinleştirir. Koşulsuz uyarıcının yokluğunda koşullu uyarıcının tek bir kısa yeniden sunumu ile tetiklendiğinde, hatırlama, iyi birleştirilmiş anıları istikrarsızlaştırabilir ve daha sonra devam etmek için protein sentezine bağlı yeniden konsolidasyona tabi tutulmalıdır. Tersine, tekrarlayan güçlendirilmemiş hatırlama olayları, orijinalin kontrol davranışını sürdürmesini engelleyen yeni bir bellek oluşturan protein sentezine bağlı bir süreç olan neslinin tükenmesine neden olabilir. Özellikle, yok olma belleği, geri çağırma üzerine yeniden bir istikrarsızlık aşamasına girebilir ve sönmüş orijinal iz üzerindeki hakimiyetini sürdürmek için yeniden konsolide edilmelidir1,2. Korku güdümlü kaçınma durumunda, nesli tükenme belleğinin yeniden birleştirilmesi, dorsal hipokampusta3,4 mTOR'a bağlı BDNF ekspresyonu gerektirir, ancak bu süreci kontrol eden yukarı akış yolları büyük ölçüde bilinmemektedir.

N-metil-D-aspartik asit reseptörleri (NMDAR'lar), glutamaterjik nörotransmisyonun Ca2 artı geçirgen bir bileşenine aracılık eden yedi alt birimin (GluN1, GluN2A-D ve GluN3A-B) birlikte montajıyla oluşturulan heterotetramerik iyonotropik reseptörlerdir. Çoğu doğal NMDAR, NMDAR alt tiplerine ayırt edici kanal, ligand bağlama ve sinyal özellikleri veren ve bunların belirli fizyolojik işlevleri yerine getirmelerini sağlayan iki zorunlu GluN1 alt birimi ve iki GluN2 alt birimi içerir. Özellikle, GluN2A- ve GluN2B içeren NMDAR'lar çift yönlü sinaptik plastisiteyi5 kontrol eder, bellek konsolidasyonu ve neslinin tükenmesinde kilit rol oynar6,7 ve yeniden konsolidasyon sırasında farklı bellek türlerinin istikrarsızlaştırılmasının ve yeniden dengelenmesinin temelini oluşturur8–13. Burada, alt birime özgü olmayan ve alt birime özgü NMDAR antagonistlerinin intra-dorsal CA1 uygulamasının, aşağı inme önleyici kaçınma anı etrafındaki farklı zaman noktalarında etkisini değerlendirerek, hipokampal NMDAR'ların yok olma belleği yeniden konsolidasyonu için gerekli olup olmadığını analiz ettik ( SDIA) yok olma hafızasının geri çağrılması.

Şekil 1. Geri çağırma sonrası NMDAR blokajı, SDIA yok olma belleğini engeller ve SDIA bellek kurtarmaya neden olur. (a) Hayvanlar, SDIA'da (TR; 0.4 mA/2 s) eğitildi ve 24 saat sonra başlayarak, art arda 5 gün boyunca bir günlük yok olma eğitim denemesine tabi tutuldular. Son yok olma eğitim denemesinden yirmi dört saat sonra, SDIA yok olma belleği yeniden etkinleştirildi (RA) ve bundan 5 dakika sonra hayvanlara iki taraflı dorsal CA1 infüzyonları (VEH; salin içinde yüzde 1 DMSO) veya NMDAR antagonisti AP5 verildi. (5 µg/yan). Tutma 1 gün ve 7 gün sonra değerlendirildi (Test). (b) Hayvanlar, RA'dan 5 6 saat sonra VEH veya AP'nin CA1 içi infüzyonlarını almaları dışında A'daki gibi tedavi edildi. (c) Hayvanlar, RA'nın ihmal edilmesi (RA yok) dışında A'daki gibi tedavi edildi. (d) Hayvanlara A'daki gibi muamele edildi, ancak bir grup, önleyici olmayacak şekilde modifiye edilmiş bir SDIA eğitim kutusunda (NA) gerçekleştirilen bir sahte yeniden etkinleştirme yok olma oturumundan (pRA) sonra VEH veya AP5 5 dakika aldı. ) SDIA tarafından eğitilmiş hayvanlar için (SDIA'da test gecikmesi: Medyan=162 s; IQR=74–244.5 s; NA'da test gecikmesi: Medyan: 10 s; IQR=7.5–17.5 s; U=3.00, p=0.0003, Mann–Whitney testinde SDIA ve NA). Rahatsız edici olmayan kutunun boyutları SDIA eğitim aparatına benzerdi ancak griye boyanmıştı ve yükseltilmiş platform ahşap yerine şeffaf pleksiglastan yapılmıştır. Veriler medyan±IQR olarak ifade edilir. (***) p<0.001 versus="" veh="" in="" mann–whitney="" test;="" n="10–12" animals="" per="">

cistanche tubulosa faydası: hafızayı geliştirmek

Sonuçlar

Alt birime özgü olmayan NMDAR antagonisti AP5'in geri çağırma sonrası CA1 içi uygulaması, SDIA sönme belleğini engeller ve SDIA belleğinin yenilenmesini indükler.

Yok olma belleğinin yeniden konsolidasyonunda hipokampal NMDAR'ların rolünü incelemek için, önce yetişkin erkek Wistar sıçanlarını bir denemede aşağı inen inhibitör kaçınma (SDIA; 0.4 mA/2 s ayak şoku) konusunda eğittik. uzun süreli hipokampusa bağlı korku güdümlü kaçınma hafızasını indükleyen görev14,15 ve daha sonra, eğitimden bir gün sonra başlayarak, günde bir kez ayak şoku olmadan hayvanları SDIA eğitim aparatına yeniden maruz bıraktık. ardışık günler. Bu prosedür, spontan iyileşmeye, yenilenmeye ve eski haline döndürmeye dirençli, hipokampusa bağlı bir SDIA sönme belleği16-18 oluşturur1,3. Son nesli tükenme eğitim denemesinden yirmi dört saat sonra, hayvanları bir nesli tükenme belleği yeniden etkinleştirme oturumuna (RA) sunduk ve 5 dakika veya 6 saat sonra iki taraflı intradorsal CA1 araç infüzyonları aldılar (VEH; tuzlu su içinde yüzde 1 DMSO) veya alt birime özgü olmayan NMDAR antagonisti D(-)-2-Amino-5-fosfonopentanoik asit (AP5; 5 ug/yan). Retansiyon, RA'dan 1 gün ve 7 gün sonra olmak üzere iki kez değerlendirildi. AP5'in SDIA yok olma hafızasının tutulmasını bozduğunu ve RA'dan 6 saat sonra değil de 5 dakika sonra enjekte edildiğinde SDIA yanıtını geri kazandığını bulduk (Şekil 1a,b, RA'dan 1 gün sonra: U=1, p<0.0001, veh="" vs="" ap5;="" 7="" days="" after="" ra:="" u="0,"><0.0001, veh="" vs="" ap5="" 5="" min="" after="" ra="" in="" mann–whitney="" test).="" ap5="" did="" not="" affect="" sdia="" extinction="" memory="" when="" given="" 24="" h="" after="" the="" last="" extinction="" training="" trial="" in="" the="" absence="" of="" ra="" (fig.="" 1c)="" or="" when="" administered="" 5="" min="" after="" a="" pseudo-ra="" session="" carried="" out="" in="" a="" non-aversive="" training="" box="" (fig.="" 1d,="" ra:="" u="0,"><0.0001, veh="" vs="" ap5;="" pra:="" u="42.50," p="0.5875," veh="" vs="" ap5="" in="" mann–whitney="">

Alt birime özgü olmayan NMDAR antagonisti AP5'in CA1 içi önceden geri çağırma uygulaması, SDIA sönme belleği ifadesini veya alıkonmasını etkilemez, ancak yeniden konsolidasyon blokerlerinin amnezik etkisini engeller.

Ön hatırlama hipokampal NMDAR inhibisyonunun SDIA neslinin tükenme belleği üzerindeki etkisini değerlendirmek için, SDIA tarafından eğitilmiş hayvanları yukarıda açıklanan nesli tükenme protokolüne sunduk. Son yok olma eğitim denemesinden yirmi dört saat sonra hayvanlara ikili VEH veya AP5 intradorsal CA1 infüzyonları verildi ve 20 dakika sonra RA'ya gönderildi. RA AP5 öncesi AP5'in SDIA yok olma hafızasının geri çağrılmasını veya tutulmasını etkilemediğini (Şekil 2a) ancak bir inhibitör olan rapamisinin RA sonrası CA1 içi uygulanması (RAP; 0.02 µg/yan) tarafından indüklenen kaçınmanın iyileşmesini engellediğini bulduk. ökaryotik başlatma faktörü 4E-bağlayıcı protein 1 ve p70 ribozomal S6 kinaz19'un fosforilasyonu yoluyla sinaptik protein sentezini düzenleyen ve hipokampusta 4 SDIA yok olma hafızasının yeniden konsolidasyonu için gerekli olan bir kinaz olan RAP (mTOR) memeli hedefi (Şekil 2b, 1 gün) RA'dan sonra: U=0, p<0.0001, veh="" vs="" rap;="" 7="" days="" after="" ra:="" u="0,"><0.0001, veh="" vs="" rap="" in="" mann–="" whitney="" test;="" fig.="" 2c,="" 1="" day="" after="" ra:="" h="17.73," p="0.0005;"><0.01 for="" veh+veh="" vs="" veh+rap,=""><0.01 for="" veh+rap="" vs="" ap5+veh,=""><0.05 for="" veh+rap="" vs="" ap5+rap;="" 7="" days="" after="" ra:="" h="17.74," p="0.0005;"><0.01 for="" veh+veh="" vs="" veh+rap,=""><0.01 for="" veh+rap="" vs="" ap5+veh,=""><0.05 for="" veh+rap="" vs="" ap5+rap="" in="" dunn's="" multiple="" comparisons="" after="" kruskal–wallis="" test).="" at="" the="" dose="" used="" in="" our="" experiments,="" ap5="" did="" not="" affect="" sdia="" memory="" recall="" (fig.="">

cistanche takviyesinin faydası:hafıza geliştirmek

Şekil 2. Ön hatırlama NMDAR blokajı, SDIA yok olma belleğini etkilemez, ancak yeniden konsolidasyon inhibisyonunun amnezik etkisini engeller. (a) Hayvanlar, SDIA'da (TR; 0.4 mA/2 s) eğitildi ve 24 saat sonra başlayarak, art arda 5 gün boyunca bir günlük yok olma eğitim denemesine tabi tutuldular. Son nesli tükenme eğitim denemesinden bir gün sonra, hayvanlara iki taraflı CA1 içi araç infüzyonları (VEH; salin içinde yüzde 1 DMSO) veya NMDAR antagonisti AP5 (5 µg/yan) ve ardından 20 dakika sonra SDIA verildi. yok olma belleği yeniden etkinleştirildi (RA). Tutma 1 gün ve 7 gün sonra değerlendirildi (Test). (b) Hayvanlar, RA'dan 5 dakika sonra RAP (mTOR) memeli hedefinin bir inhibitörü olan VEH veya rapamisinin (RAP; 0.02 ug/yan) CA1 içi infüzyonlarını almaları dışında A'daki gibi tedavi edildi. (c) Hayvanlar, A'daki gibi tedavi edildi ve RA'dan 5 dakika sonra, VEH veya RAP'ın iki taraflı intra-dorsal CA1 infüzyonlarını aldılar. (d) SDIA'da eğitilen hayvanlar, eğitimden bir gün sonra VEH veya AP5'in iki taraflı CA1 içi infüzyonlarını aldı ve 20 dakika sonra bir SDIA bellek tutma testine tabi tutuldu. Veriler medyan±IQR olarak ifade edilir. (**) p<0.01, (***)=""><0.001 versus="" veh="" in="" dunn's="" multiple="" comparisons="" after="" kruskal–wallis="" test;="" n="9–12" animals="" per="">

Hipokampal GluN2B içeren NMDAR'lar, geri çağırma sırasında SDIA yok olma bellek istikrarsızlaştırmasına aracılık ederken, GluN2A içeren NMDAR'lar, SDIA yok olma bellek konsolidasyonu için gereklidir.

GluN2A içeren ve GluN2B içeren NMDAR, korku hafızasının yeniden konsolidasyonu sırasında amigdaladaki farklı hücresel olayları düzenler, sırasıyla yeniden stabilizasyon ve istikrarsızlaştırma aşamalarını kontrol eder13,20. Bu nedenle, AP5 ile elde ettiğimiz sonuçların nesli tükenme belleğinin yeniden birleştirilmesinde hipokampal NMDAR'ın ikili rolü ile tutarlı olması nedeniyle, GluN2A içeren NMDAR ve GluN2B içeren NMDAR'ın ayrıca SDIA tükenme belleğinin yeniden dengelenmesine ve dengesizleşmesine farklı şekilde aracılık edip etmediğini analiz ettik. Bu iki NMDAR alt tipinin neslinin tükenme hafızasının yeniden dengelenmesine katılımını değerlendirmek için, yukarıda açıklandığı gibi SDIA tarafından eğitilmiş hayvanları SDIA nesli tükenme protokolüne sunduk. Son yok olma eğitim oturumundan bir gün sonra, SDIA yok olma belleği yeniden etkinleştirildi ve 5 dakika sonra hayvanlar, GluN2B içeren NMDAR antagonisti RO25-6981 (RO; 2.5 µg/yan) olan VEH'nin iki taraflı intraoral CA1 infüzyonlarını aldı veya GluN2A içeren NMDAR antagonisti TCN201 (TCN; 0.05 ug/yan). Şekil 3'te görülebileceği gibi, TCN, ancak RO değil, yok olma bellek tutma bozukluğu ve RA'dan 1 gün ve 7 gün sonra indüklenmiş SDIA bellek kurtarma (Şekil 3a, RA'dan 1 gün sonra: H=20.10) , p<0.0001;><0.001 for="" veh="" vs="" tcn,=""><0.01 for="" ro="" vs="" tcn;="" 7="" days="" after="" ra:="" h="21.51,"><0.0001;><0.001 for="" veh="" vs="" tcn,=""><0.001 for="" ro="" vs="" tcn="" in="" dunn's="" multiple="" comparisons="" after="" kruskal–wallis="">

SDIA tarafından eğitilmiş hayvanlar. Rahatsız edici olmayan kutunun boyutları SDIA eğitim aparatına benzerdi ancak griye boyanmıştı ve yükseltilmiş platform ahşap yerine şeffaf pleksiglastan yapılmıştır. Veriler medyan±IQR olarak ifade edilir. (***) p<0.001 versus="" veh="" in="" dunn's="" multiple="" comparisons="" after="" kruskal–wallis="" test;="" n="10–12" animals="" per="">

Ne RO ne de TCN, son nesli tükenme eğitim denemesinden 24 saat sonra RA yokluğunda uygulandığında (Şekil 3b) veya önleyici olmayan bir eğitim kutusunda gerçekleştirilen bir sahte RA oturumundan 5 dakika sonra verildiğinde nesli tükenme hafızasının tutulmasını etkilemedi (Şekil 3b). .3c, RA: H=19.30, p<0.0001;><0.001 for="" veh="" vs="" tcn,=""><0.01 for="" ro="" vs="" tcn;="" pra:="" h="2.006," p="0.3667" in="" dunn's="" multiple="" comparisons="" after="" kruskal–wallis="" test).="" we="" next="" evaluated="" whether="" glun2b="" and="" glun2a-containing="" nmdar="" mediate="" sdia="" extinction="" memory="" destabilization.="" to="" that="" end,="" sdia-trained="" animals="" were="" submitted="" to="" the="" sdia="" extinction="" protocol,="" and="" 24="" h="" after="" the="" last="" extinction="" training="" trial="" received="" bilateral="" intra-dorsal="" ca1="" infusions="" of="" veh,="" ro,="" or="" tcn.="" sdia="" extinction="" memory="" was="" reactivated="" 20="" min="" after="" the="" injections="" and="" 5="" min="" thereafter="" the="" animals="" received="" veh="" or="" rap="" in="" dorsal="" ca1.="" retention="" was="" assessed="" 24="" h="" post-ra.="" tcn="" did="" not="" affect="" extinction="" memory="" recall="" 20="" min="" post-injection="" but="" tcn,="" rap,="" and="" tcn+rap="" impaired="" sdia="" extinction="" memory="" retention="" 1="" day="" and="" 7="" days="" after="" ra,="" causing="" the="" reappearance="" of="" the="" sdia="" response="" (fig.="" 4a,="" 1="" day="" after="" ra:="" h="20.65," p="0.0001;"><0.001 for="" veh+veh="" vs="" veh+rap,=""><0.001 for="" veh+veh="" vs="" tcn+veh,=""><0.05 for="" veh+veh="" vs="" tcn+rap;="" 7="" days="" after="" ra:="" h="19.96," p="0.0002;"><0.001 for="" veh+veh="" vs="" veh+rap,=""><0.01 for="" veh+veh="" vs="" tcn+veh,=""><0.01 for="" veh+veh="" vs="" tcn+rap="" in="" dunn's="" multiple="" comparisons="" after="" kruskal–wallis="">

RO, enjeksiyondan 20 dakika sonra nesli tükenme hafızasının geri çağrılmasını da etkilemedi, ancak kendi başına tutma üzerinde hiçbir etkisi olmadı ve RA sonrası RAP uygulamasının neden olduğu kaçınmanın iyileşmesini engelledi (Şekil 4b, RA'dan 1 gün sonra: H=21 .18, s<0.0001;><0.001 for="" veh+veh="" vs="" veh+rap,=""><0.01 for="" veh+rap="" vs="" ro+veh,=""><0.05 for="" veh+rap="" vs="" ro+rap;="" 7="" days="" after="" ra:="" h="22.77,"><0.0001;><0.001 for="" veh+veh="" vs="" veh+rap,=""><0.01 for="" veh+rap="" vs="" ro+veh,=""><0.05 for="" veh+rap="" vs="" ro+rap="" in="" dunn's="" multiple="" comparisons="" after="" kruskal–wallis="" test).="" neither="" ro="" nor="" tcn="" affected="" sdia="" memory="" recall="" or="" locomotor="" activity="" when="" given="" in="" dorsal="" ca1="" 20="" min="" before="" an="" sdia="" memory="" retention="" test="" (fig.="" 4c)="" or="" a="" 5="" min-long="" free-exploration="" session="" in="" an="" open-field="" arena,="" respectively="" (fig.="" 4d;="" f(8,="" 92)="1.710," p="0.1065" for="" interaction;="" f(2,="" 23)="0.02170," p="0.9786" for="" treatment="" effect;="" f(4,="" 92)="50.11,"><0.0001 for="" time="" effect="" in="" two-way="" rm="">

bellek cistanche özü geliştirmek

Tartışma

Bulgularımız, yok olma öğreniminin SDIA belleğini silmediğini, ancak davranışı kontrol etmek için onunla rekabet eden yeni bir iz oluşturduğunu ve SDIA tükenme belleğinin geri çağrıldığında bir kararsızlık aşamasına girdiğini ve öğrenilmiş kaçınma tepkisinin engellenmesini sürdürmek için yeniden konsolidasyon yoluyla yeniden stabilize edilmesi gerektiğini doğrular. Önemli olarak, verilerimiz SDIA neslinin tükenme hafızasının istikrarsızlaştırılmasının ve yeniden dengelenmesinin hipokampal NMDAR aktivasyonunu gerektirdiğini ve sırasıyla GluN2B- ve GluN2A içeren NMDAR alt tiplerinin bu süreçlerde farklı şekilde yer aldığını göstermektedir.

Şekil 4. GluN2B-NMDAR'lar, SDIA yok olma bellek istikrarsızlaştırması için gereklidir. (a) Hayvanlar SDIA'da (TR; 0.4 mA/2 s) eğitildi ve 24 saat sonra başlayarak, art arda 5 gün boyunca bir günlük yok olma eğitim denemesine tabi tutuldular. Son nesli tükenme eğitim denemesinden bir gün sonra, hayvanlara iki taraflı CA1 içi araç infüzyonları (VEH; {{1{15}}}}, tuzlu su içinde yüzde 0.1 DMSO) veya GluN2A içeren NMDAR antagonisti TCN2{{20} verildi. }1 (TCN; 0.05 ug/yan) ve 20 dakika sonra SDIA sönme belleği yeniden etkinleştirildi (RA). RA'dan beş dakika sonra, sıçanlara, RAP (mTOR) memeli hedefinin bir inhibitörü olan VEH veya rapamisinin (RAP; 0.02 ug/yan) iki taraflı intradorsal CA1 infüzyonları verildi. Tutma 1 gün ve 7 gün sonra değerlendirildi (Test). (b) Hayvanlar, RA'dan 20 dakika önce VEH veya GluN2B içeren NMDAR antagonisti RO25-6981 (RO; 2.5 ug/yan)'nin iki taraflı CA1 içi infüzyonlarını almaları dışında A'daki gibi tedavi edildi. (c) SDIA'da eğitilen hayvanlar, eğitimden bir gün sonra VEH, RO veya TCN'nin iki taraflı CA1 içi infüzyonlarını aldı ve 20 dakika sonra bir SDIA hafıza tutma testine tabi tutuldu. (d) Hayvanlar, VEH, TCN veya RO'nun iki taraflı intra-dorsal CA1 infüzyonlarını aldı ve 20 dakika sonra lokomotor aktivitesini belirlemek için 5 dakikalık bir açık alan arena keşif oturumuna tabi tutuldu. Temsili izler VEH, TCN veya RO alan sıçanlardan lokomotor aktivitesini gösterir. Veriler medyan±IQR veya ortalama±SEM olarak ifade edilir. (*) p<0.05, (**)=""><0.01, (***)=""><0.001 versus="" veh="" in="" dunn'multiple="" comparisons="" after="" kruskal–wallis="" test;="" n="9–13" animals="" per="">

Bu iddia, AP5 ve TCN'nin geri çağırma sonrası infüzyonunun, ancak RO'nun değil, neslinin tükenme hafızasının kalıcı olarak tutulmasını kalıcı olarak bozduğunu ve AP5 ve RO'nun geri çağırma öncesi uygulanmasına karşın, zamana bağlı bir şekilde kaçınmanın iyileşmesini indüklediğini gösteren deneylere dayanmaktadır. TCN'den değil, yeniden etkinleştirilmiş sönme hafıza izini mTOR inhibisyonunun neden olduğu amneziye karşı dirençli hale getirdi. Sonuçlarımız, yeniden etkinleştirilmesi atlandığında veya caydırıcı olmayan bir ortamın araştırılmasından sonra verildiğinde ne AP5'in ne de TCN'nin yok olma belleğini etkilemediği gerçeğiyle ve ayrıca AP5, TCN'nin geri çağırma öncesi infüzyonunu gösteren sonuçlarla desteklenmektedir. , ve RO'nun SDIA bellek ifadesi üzerinde hiçbir etkisi olmadı.

Ayrıca, verilerimiz, alt birim seçici olmayan veya GluN2B-seçici NMDAR antagonistlerinin ön-hatırlama uygulamasının bağlamsal korku belleği güncellemesini önlediğine dair raporlarla aynı fikirdedir10,21 ve diğerleri, istikrarsızlaştırılmış anıların, stabiliteyi yeniden kazanmak ve kalıcı olmak için GluN2A içeren NMDAR düzenlemesini gerektirdiğini gösterir13,22, 23. Milton ve iş arkadaşları13, GluN2B ve GluN2A içeren NMDAR'ların, yeniden konsolidasyona uğrayan anıların istikrarsızlaştırılması ve yeniden dengelenmesine farklı katılımını, GluN2B-NMDAR'ların bellek kararsızlığını modüle eden protein bozunma sisteminin aktivasyon durumunu düzenlemesine, oysa GluN2A-NMDAR'ların CREB fosforilasyonunu desteklemesine bağladılar. bellek yeniden kodlama ve bakım27-29 ile ilişkili uzun vadeli güçlendirme26.

Hafızanın yok olmasına dayalı psikoterapötik müdahaleler, başlangıçta travma sonrası stres bozukluğu (TSSB) hastalarını etkileyen travmatik olayların şiddetli şekilde hatırlanmasını azaltmada etkilidir. Bununla birlikte, TSSB semptomları psikoterapinin bitiminden sonra genellikle kendiliğinden veya beklenmedik tetikleyiciler nedeniyle geri döner. Bu nedenle, neslinin tükenmesinin psikofarmakolojisi üzerine yapılan araştırmaların çoğu, korkunun iyileşmesini önleyebileceği öncülüne dayanarak, nesli tükenme öğrenimini iyileştirecek araçların araştırılması etrafında dönmüştür. NMDAR ablukasının neslinin tükenmesinin korunmasını bozduğu, buna karşın NMDAR işlevi geliştirmesinin deney hayvanlarında korkunun yok olmasını kolaylaştırdığı defalarca gösterildiği için, NMDAR'lar bu girişimde merkezi bir aşamaya geçmiştir. Bu bağlamda, NMDAR kısmi agonisti d-sikloserinin (DCS) maruz kalma tedavisi etkilerini arttırdığı bildirilmiştir34-36, ancak mevcut veriler yetersizdir37,38 ve deney hayvanlarının yanı sıra nesli tükenme öğrenmesi sırasında DCS ile tedavi edilen insanlar, göstermektedir. öğrenilmiş korkunun önemli ölçüde iyileşmesi, DCS'nin TSSB nüksünü önlemeyebileceğini düşündürür39-42. Bu çalışmalar, birkaç başka çalışmayla birlikte, yok oluşun gerçekten de ilaçlar tarafından modüle edilebileceğini, ancak kalıcı olarak olmayacağını öne sürüyor43-45.

SDIA belleğinin, kendiliğinden iyileşmeye, yenilemeye ve eski haline getirmeye dirençli, ancak geri çağırma kaynaklı GluN2B içeren NMDAR'a bağlı istikrarsızlaştırmaya duyarlı bir sönme belleği üreten bir yok olma prosedüründen geçtikten sonra hala davranışın kontrolünü üstlenebildiğine dair bulgularımız, bunun böyle olduğunu göstermektedir. Kaçınmanın yeniden ortaya çıkmasını sağlayan istikrarsızlaştırma ve bu reseptörlerin blokerlerinin TSSB nüksetmesini önlemek için uygun araçlar olabileceğini önermemize yol açar. Burada, hafızanın istikrarsızlaşmasının yalnızca açık hatırlamadan değil, aynı zamanda fark edilebilir davranışsal tepkileri ortaya çıkaramayan ince sinyallere ve ipuçlarına maruz kalmaktan da kaynaklanabileceğini vurgulamak çok önemlidir46. Ek olarak, yerel hayvan barınma düzenlemeleri ve tesis kısıtlamaları nedeniyle, deneylerimizin yalnızca yetişkin erkek sıçanlar üzerinde gerçekleştirildiğini dikkate almak önemlidir, ancak NMDAR endojen modülasyonu ve alt birim bileşiminde cinsiyet ve yaşa bağlı farklılıklar bildirilmiş47-49, kadınlar TSSB geliştirme olasılığı erkeklere göre iki kat daha fazladır50,51 ve çocuklarda TSSB yönetimi farklı bir terapötik yaklaşım gerektirebilir52,53.

cistanche takviyesi: hafızayı geliştirin

Referanslar

1. Rossato, JI, Bevilaqua, LR, Izquierdo, I., Medina, JH & Cammarota, M. Retrieval, korku tükenme hafızasının yeniden konsolidasyonunu indükler. Proc. Natl. Acad. bilim ABD 107, 21801–21805 (2010).

2. Garcia-Delatorre, P., Rodríguez-Ortiz, CJ, Balderas, I. & Bermúdez-Rattoni, F. Tattan kaçınma yok oluşunun konsolidasyonu ve yeniden konsolidasyonunda zamansal yapıların farklı katılımı. Avro. J. Neurosci. 32, 1018–1023 (2010).

3. Radiske, A. ve ark. Korkunun yok olmasının yeniden konsolidasyonunda BDNF gereksinimi. J. Neurosci. 35, 657 –6574 (2015).

4. Radiske, A. ve ark. mTOR inhibisyonu, nesli tükenme belleğinin yeniden konsolidasyonunu bozar. Öğrenmek. Mem. 28, 1–6 (2021).

5. Rebola, N., Srikumar, BN & Mulle, C. NMDA reseptörlerinin aktiviteye bağlı sinaptik plastisitesi. J. Physiol. 588, 93-99 (2010).

6. Morris, RG NMDA reseptörleri ve bellek kodlaması. Nörofarmakoloji 74, 32-40 (2013).

7. Raduloviç, J., Ren, LY & Gao, C. N-metil D-aspartat reseptör alt birimi, korku yok oluşunda sinyal veriyor. Psikofarmakoloji 236, 239-250 (2019).

8. Przybyslawski, J. & Sara, SJ Yeniden etkinleştirildikten sonra belleğin yeniden konsolidasyonu. Davran. Beyin Araş. 84, 241–246 (1997).

9. Sadler, R., Herzig, V. & Schmidt, WJ NMDA antagonisti MK-801 ile tekrarlanan tedavi, amfetaminle koşullandırılmış yer tercihi için belleğin yeniden konsolidasyonunu bozar. Davran. Farmakol. 18, 699–703 (2007).

10. Ben Mamou, C., Gamache, K. & Nader, K. NMDA reseptörleri, konsolide işitsel korku anılarını serbest bırakmak için kritik öneme sahiptir. Nat. Nörobilim. 9, 1237–1239 (2006).

11. Lopez, J., Gamache, K., Schneider, R. & Nader, K. Hafıza alımı, devam eden protein sentezini ve NMDA reseptör aktivitesi aracılı AMPA reseptörü kaçakçılığını gerektirir. J. Neurosci. 35, 2465–2475 (2015).

12. Finnie, PS & Nader, K. Metaplastisite mekanizmalarının belleğin istikrarsızlaştırılmasını ve yeniden birleştirilmesini düzenlemedeki rolü. Nörobilim. Biyolojik davranış. Rev. 36, 1667-1707 (2012).

13. Milton, AL ve ark. Yeniden birleştirilen bir belleğin istikrarsızlaştırılması ve yeniden dengelenmesinde GluN2B- ve GluN2A-içeren NMDA reseptörleri gereksiniminin çifte ayrılması. J. Neurosci. 33, 1109-1115 (2013).

14. Bernabeu, R. ve ark. Sıçan beyninin seçilmiş bölgelerinde protein kinaz C'ye bağlanan [3H]forbol bütiratta öğrenmeye özgü, zamana bağlı artış. Beyin Araş. 685, 163–168 (1995).

15. Paratcha, G. ve ark. Hipokampal PKCbetaI izoformunun, önleyici bir kaçınma öğrenmesinin bellek oluşumunun erken evresine dahil edilmesi. Beyin Araş. 855, 199–205 (2000).

16. Cammarota, M. ve ark. Kısa ve uzun süreli bellek ile kısa ve uzun süreli yok olma arasındaki ilişki. Nörobiyol. Öğrenmek. Mem. 84, 25–32 (2005).

17. Rossato, JI ve ark. Hipokampal p38 mitojenle aktive olan protein kinazın, inhibitör kaçınma hafızasının neslinin tükenmesine ve yeniden kazanılmasına katılımı üzerine. Sinirbilim 143, 15–23 (2006).

18. Bonini, JS ve diğerleri. Histamin, korku tükenmesinin konsolidasyonunu kolaylaştırır. Int. J. Nöropsikofarmakol. 14, 1209–1217 (2011).

19. Hay, N. & Sonenberg, N. mTOR'un yukarı ve aşağı akışı. Genler Dev. 18, 1926–1945 (2004).

20. Holehonnur, R. et al. Fare bazal ve lateral amigdala nöronlarında GluN2A/GluN2B oranının arttırılması, mevcut bir korku hafızası izinin modifikasyonunu engeller. J. Neurosci. 36, 9490–9504 (2016).

21. Haubrich, J. ve ark. Yeniden konsolidasyon, iştah açıcı bilgilerin dahil edilmesi yoluyla korku hafızasının daha az caydırıcı bir seviyeye güncellenmesine izin verir. Nöropsikofarmakoloji 40, 315–326 (2015).

22. Wells, AM ve ark. Dorsal hipokampusta SFK aracılı bir sinyal yolunun sıçanlarda kokain-hafıza yeniden konsolidasyonuna katkısı. Nöropsikofarmakoloji 41, 675–685 (2016).

23. Hafenbreidel, M., Rafa Todd, C. & Mueller, D. Infralimbic GluN2A içeren NMDA reseptörleri, kokain kendi kendine uygulama hafızasının yeniden konsolidasyonunu modüle eder. Nöropsikofarmakoloji 42, 1113–1125 (2017).

24. Lee, JL Belleği yeniden birleştirme, ek öğrenme yoluyla anıların güçlendirilmesine aracılık eder. Nat. Nörobilim. 11, 1264–1266 (2008).

25. Hardingham, GE & Bading, H. Ekstrasinaptik NMDA reseptörlerinin bir CREB kapatma yoluna bağlanması gelişimsel olarak düzenlenir. Biyokimya. Biyofiz. Açta 1600, 148–153 (2002).

26. Liu, L. et al. NMDA reseptör alt tiplerinin hipokampal sinaptik plastisite yönünü yönetmedeki rolü. Bilim 304, 1021–1024 (2004).

27. Mamiya, N. et al. Bağlamsal korku hafızasının yeniden konsolidasyonu ve yok olması için gerekli beyin bölgesine özgü gen ekspresyonu aktivasyonu. J. Neurosci. 29, 402–413 (2009).

28. Clarke, JR, Cammarota, M., Gruart, A., Izquierdo, I. & Delgado-Garcia, JM Nesne tanıma belleği işleme ile indüklenen plastik modifikasyonlar. Proc. Natl. Acad. bilim ABD 107, 2652–2657 (2010).

29. Okubo-Suzuki, R. et al. Frekansa özgü stimülasyonlar, serbestçe hareket eden sıçanlarda uzun vadeli güçlenmenin yeniden konsolidasyonunu indükler. Mol. Beyin 9, 36 (2016).

30. Falls, WA, Miserendino, MJ & Davis, M. Korkuyla güçlendirilen irkilmenin yok olması: bir NMDA antagonistinin amigdalaya infüzyonu ile blokaj. J. Neurosci. 12, 854–863 (1992).

31. Burgos-Robles, A., Vidal-Gonzalez, I., Santini, E. & Quirk, GJ Korku tükenmesinin konsolidasyonu, ventromedial prefrontal kortekste NMDA reseptörüne bağlı patlamayı gerektirir. Nöron 53, 871-880 (2007).

32. Lee, JL, Milton, AL & Everitt, BJ Koşullu korkunun yeniden konsolidasyonu ve yok edilmesi: ketlenme ve güçlenme. J. Neurosci. 26, 10051–10056 (2006).

33. Walker, DL, Ressler, KJ, Lu, KT & Davis, M. Sıçanlarda korku-güçlendirilmiş irkilme ile değerlendirildiği gibi, sistemik uygulama veya intra amigdala D-sikloserin infüzyonları ile koşullu korku tükenmesinin kolaylaştırılması. J. Neurosci. 22, 2343–2351 (2002).

34. Heresco-Levy, U. et al. Şizofrenide geleneksel nöroleptiklere, olanzapin veya risperidon'a eklenen D-sikloserinin plasebo kontrollü denemesi. Ben. J. Psych. 159, 480-482 (2002).

35. Difede, J. et al. Travma sonrası stres bozukluğu için maruz kalma tedavisinin D-sikloserin ile güçlendirilmesi: bir pilot randomize klinik çalışma. Nöropsikofarmakoloji 39, 1052-1058 (2014).

36. Rodrigues, H. ve diğerleri. D-sikloserin, insanlarda anksiyete bozuklukları için maruz kalma tedavisini geliştirir mi? Bir meta-analiz. PLoS ONE 9, e93519 (2014).

37. Davis, M. NMDA receptors and fear extinction: implications for cognitive behavioral therapy. Dialogues Clin. Neurosci. 13, 463–474 (2011).

38. Tart, CD ve ark. D-sikloserin seans sonrası uygulaması ile maruz kalma tedavisinin arttırılması. J. Psikiyatr. Araş. 47, 168-174 (2013).

39. Woods, AM & Bouton, ME D-sikloserin yok olmayı kolaylaştırır ancak koşullu duygusal tepkinin yenilenmesini ortadan kaldırmaz. Davran. Nörobilim. 120, 1159-1162 (2006).

40. Guastella, AJ, Lovibond, PF, Dadds, MR, Mitchell, P. & Richardson, RA, D-sikloserinin insanlarda neslinin tükenmesi ve korku koşullanması üzerindeki etkisinin randomize kontrollü denemesi. Davran. Araş. Ter. 45, 663–672 (2007).

41. Mickley, GA ve ark. Akut fakat kronik olmayan d-sikloserine maruz kalma, neslinin tükenmesini kolaylaştırır ve koşullu bir tat isteksizliğinin kendiliğinden iyileşmesini modüle eder. Fizol. Davran. 105, 417–427 (2012).

42. Hofmann, SG ve ark. Sosyal anksiyete bozukluğu olan erişkinlerde d-sikloserinin korku yok etme eğitimi üzerine etkisi. PLoS ONE 14, e0223729 (2019).

43. Fitzgerald, PJ, Seemann, JR & Maren, S. Yok olma korkusu arttırılabilir mi? Farmakolojik ve davranışsal bulguların gözden geçirilmesi. Beyin Araş. Boğa. 105, 46-60 (2014).

44. Goode, TD, Holloway-Erickson, CM & Maren, S. Korku hafızasının yeniden etkinleştirilmesinden sonra yok olma, farelerde yenilenmeyi ortadan kaldırmada başarısız olur. Nörobiyol. Öğrenmek. Mem. 142, 41–47 (2017).

45. Chalkia, A. ve ark. İnsanlarda korku anılarında kalıcı bir zayıflama yok: Yeniden etkinleştirme-yok olma etkisinin tescilli bir kopyası. Korteks 129, 496–509 (2020).

46. ​​Gisquet-Verrier, P. & Riccio, DC Bellek yeniden etkinleştirme etkileri, yeniden birleştirmeden bağımsızdır. Öğrenmek. Mem. 19, 401–409 (2012).

47. Hönack, D. & Löscher, W. Sıçanlarda NMDA reseptör aracılı tepkilerde cinsiyet farklılıkları. Beyin Araş. 620, 167-170 (1993).

48. Zhao, X. ve ark. Yaşlanmanın sinaptik zardaki N-metil-D-aspartat reseptör alt birimleri üzerindeki etkileri ve uzun süreli uzamsal bellekle ilişkileri. Sinirbilim 162, 933-945 (2009).

49. Magnusson, KR Farklı alt birimlerin mRNA ifadesindeki düşüşler, yaşlanmanın agonist ve antagonistin NMDA reseptörüne bağlanması üzerindeki farklı etkilerini açıklayabilir. J. Neurosci. 20, 1666-1674 (2000).

50. Tolin, DF & Foa, EB Travma ve travma sonrası stres bozukluğunda cinsiyet farklılıkları: 25 yıllık araştırmanın nicel bir incelemesi. Psikol. Boğa. 132, 959-992 (2006).

51. Velasco, ER, Florido, A., Milad, MR & Andero, R. Korku yok oluşunda cinsiyet farklılıkları. Nörobilim. Biyolojik davranış. Rev. 103, 81–108 (2019).