Nörodejeneratif Hastalıklara Yönelik İlaç Keşfinde Protein Yanlış Katlanmasını Hedefleyen Yeşil Çay Epigallokateşin-3-gallat (EGCG) Bölüm 1

Soyut:

Yeşil çayın ana biyoaktif bileşiği olan epigallokateşin-3-gallatın (EGCG) nörodejeneratif hastalıkları (ND'ler) tedavi etme potansiyeli iyi belgelenmiştir. Artık çok sayıda bulgu, EGCG'nin birçok ND'de ortak bir neden ve patolojik mekanizma olan protein yanlış katlanmasını ve toplanmasını hedeflediğini göstermektedir.

Bu sayede, Hedefleme Proteini çok daha iyi bir ürün haline geldi. Hedefleme Proteini, sinirsel sinir sistemi ve sinir sistemi için yararlı olan işlevsellik açısından en önemli proteinlerden biridir. Bu, Proteinen ve Gedächtnis von großer Bedeutung für die eingehende Forschung zur Bildung des Gedächtnisses ve zur Verbesserung des Gedächtnisses'in gezielten Verständnis der Beziehung zwischen ist.

Böyle bir durumda, proteinlerdeki anormallikler, Gedächtnisstörungen ve bilişsel Verfall ile ilgili problemlere neden olabilir. Beispielsweise, Alzheimer Hastaları için Gehirn'deki Proteinlerin Gezilmesine, Verilerin ve Übertragung Zwischen Nöronların ve Bilgilerin ve Bilgilerin Bilişsel Bilgilerine göre sich wahrscheinlich idi. Andere Studien haben gezeigt, dass mäßig aktif Hedefleme-Protein dabei helfen, empfindliche nöronal Verbindungen zu fördern ve das Gedächtnis ve die bilişsel Fähigkeiten zu fiiller.

Ayrıca, daha önce de belirtildiği gibi, çok sayıda malzeme, bir Spiegel ve protein içeren bir gezi programı da vardır. Daha fazla bilgi edinin ve daha fazlasını etkinleştirin, daha fazla bilgi edinmek ve daha sonra daha iyi bilgi edinmek için bir Eğitim sırasında daha fazlasını yapın. Bu yöntem, proteinleri daha verimli hale getirerek daha kolay bir şekilde yardımcı olabilir ve böylece daha az bilgi ve daha fazla bilişsel bilgi elde edebilirsiniz.

Kurz gesagt, die Beziehung zwischen gezielten Proteinen ve onların Gedächtnis'i, daha iyi bir Verständnis ve daha az Erforschung'a karar verdi. Çok yönlü olarak, daha iyi bilgiler ve daha fazla bilgi sahibi olmak için daha iyi bilgi edinebilir ve daha fazla bilgi edinebilirsiniz, bu da bir kez daha, daha iyi ve daha eğlenceli hale geldi. Bu çok eski bir şey, aynı zamanda Gedächtnis'in çok daha fazlası ve Cistanche Deserticola'nın das Gedächtnis erheblich fiili, das Cistanche Deserticola ve geleneksel Çin Arzneimittel ist, das viele einzigartige Wirkungen şapka, darunter die Verbesserung des Gedächtnisses. Die Wirksamkeit von Cistanche Deserticola, Gerbsäure, Polysaccharide, Flavonoidglikoside gibi entaltenen Wirkstoffen'in içeriğine sahiptir. Diese Inhaltsstoffe, daha fazla ücret karşılığında Gesundheit des Gehirns'i kullanabilir.

Kısa Süreli Belleği Nasıl Geliştireceğinizi Bilin'e tıklayın

Birçok çalışma, EGCG'nin, Alzheimer hastalığına (AD) bağlı amiloid beta-peptit (A) ve Parkinson hastalığına (PD) bağlı -sinüklein gibi yanlış katlanmış proteinlerle etkileşime girdiğini göstermiştir.

Bugüne kadar ND'ler ciddi bir halk sağlığı sorunu teşkil etmekte ve dünya çapında sağlık sistemlerine mali yük getirmektedir. Mevcut tedaviler semptomatik rahatlama sağlasa da, bu yıkıcı bozuklukların ilerlemesini durdurmamakta, hatta yavaşlatmamaktadır. Bu nedenle tedavisi mümkün olmayan bu hastalıklara karşı etkili ilaçların geliştirilmesine acil ihtiyaç vardır.

Protein yanlış katlanmasını hedeflemenin birçok ND için terapötik bir strateji olarak hizmet edebilmesi beklenmektedir, çünkü protein yanlış katlanması nörodejenerasyonun yaygın bir nedenidir. Bu bağlamda EGCG, ND'lere yönelik ilaç keşfinde büyük potansiyel fırsatlar sunabilir.

Bu nedenle, bu derleme EGCG'nin ND ilaç keşfindeki rolünü eleştirel bir şekilde tartışıyor ve EGCG'nin bu ölümcül beyin bozukluklarının çoğunu tedavi etmek için potansiyel olarak kullanılabileceğine dair bilimsel kanıtlar hakkında güncel bilgiler sağlıyor.

Anahtar Kelimeler: doğal ürünler; epigallokateşin-3-gallat; kateşinler; nöroprotektif; anti-nörodejeneratif; anti-amiloidojenik; yanlış katlanmış proteinler; amiloid-; -sinüklein; Alzheimer hastalığı; Parkinson hastalığı.

1. Giriş

Nörodejeneratif hastalıklar (ND'ler), küresel bir halk sağlığı tehdididir ve sağlık sistemleri için büyük bir mali yüktür; toplum ve aileler için büyük bir zorluktan bahsetmeye bile gerek yok [1-3].

ND'ler için şu anda etkili bir tedavi mevcut değildir ve mevcut tedaviler yalnızca semptomları hafifletmektedir. Bu nedenle yeni, daha güvenli ve daha etkili ilaçlara acil ihtiyaç vardır [4,5]. Doğal ürünler (NP'ler) ve bunların benzersiz polifarmakolojisi, özellikle çok faktörlü ve karmaşık ND'lerin tedavisinde ilaç keşfi için önemli avantajlar sağlar [6-9].

Doğal bileşik epigallokateşin-3-gallat (EGCG), ND'lere yönelik terapötik potansiyeli açısından kapsamlı bir şekilde araştırılmış ve incelenmiştir [10,11]. EGCG, yeşil çayda bulunan, güçlü antioksidan ve antiinflamatuar etkileri olan ve kanser, kardiyovasküler hastalıklar, diyabet ve ND'ler de dahil olmak üzere birçok kronik hastalığın patogenezinde yer alan birden fazla hedefi modüle etme yeteneğine sahip bir diyet polifenolüdür [12].

EGCG'nin nöroprotektif etkileri, en yaygın iki ND olan Alzheimer hastalığı (AD) ve Parkinson hastalığı (PD) dahil olmak üzere çeşitli ND'ler için rapor edilmiştir [10,13].

ND'lerin patogenezi, protein yanlış katlanması, oksidatif stres, apoptoz ve nöroinflamasyon gibi ilerleyici nöronal işlev bozukluğu ve ölümle ilişkili birçok temel süreci paylaşmaktadır [14,15].

Bu arada, EGCG'nin çok hedefli bir etki şekli vardır (Şekil 1) ve proteinin yanlış katlanması, oksidatif stres, apoptoz ve nöroinflamasyona karşı sinerjistik olarak etki eder. Aslında, EGCG'nin ND yönetimindeki rolünün onun antioksidan, anti-inflamatuar, anti-apoptotik ve anti-amiloidojenik özelliklerine atfedilebileceği artık kabul edilmektedir [16].

Birçok ND'nin patolojik özelliği beyinde yanlış katlanmış protein agregatlarının birikmesidir [17,18]. Gittikçe artan sayıda kanıt, protein yanlış katlanmasını hedeflemenin ND'leri önlemek için umut verici bir strateji olduğunu ileri sürüyor. Protein yanlış katlanması ve toplanması, nörodejenerasyonun ana nedensel faktörleridir ve bunların modülasyonunu ND'nin önlenmesi için uygun bir hedef haline getirir [17,19,20].

Proteinin yanlış katlanması ve bunun sonucunda toksik oligomerler ve amiloid birikintileriyle kendi kendine birleşme, artık AD ve PH gibi oldukça yaygın olanların yanı sıra prion hastalıkları gibi daha nadir görülen bozukluklar da dahil olmak üzere çok çeşitli ND'lerin etiyolojisinin merkezi unsurları olarak kabul edilmektedir [21– 23].

Her ne kadar her ND farklı bir proteinin katlanmasında anormalliklerle ilişkili olsa da, yanlış katlanmaya ve agregasyona yol açan moleküler yolların benzer olduğu görülmektedir. Bu bulgular ND'ler için ortak bir tedavinin mümkün olabileceğini düşündürmektedir [24].

Çalışmalar, EGCG'nin A, tau, -synuclein (-syn), transthyretin (TTR) ve Huntingtin gibi protein yanlış katlanmasına bağlı çeşitli proteinlerle etkileşime girebileceğini ortaya çıkarmıştır [25-28].

Bu derleme, EGCG araştırmasının nörodejeneratif hastalık ilacı keşfindeki ilerlemelere yönelik katkısını ele almaktadır. EGCG'nin terapötik rolünü destekleyen hücre içi ve hayvan ND modellerinin mevcut verilerini özetleyerek başlıyoruz. Daha sonra EGCG kullanarak ND tedavisi için en umut verici hedeflerden biri olarak proteinin yanlış katlanmasına odaklanıyoruz.

2. Nörodejeneratif Hastalıklar

ND'ler dünya çapında milyonlarca insanı etkileyen en yaygın sağlık sorunları arasındadır [29]. Dahası, Alzheimer ve PDis gibi ND'lerle yaşayan bireylerin sayısı artmakta, bu da dünya çapında aileleri, toplulukları ve sağlık sistemlerini olumsuz etkilemektedir [1,2].

ND'ler yaşa bağlı bozukluklar olduğundan, kısmen insan yaşam beklentisindeki küresel artışlara bağlı olarak bu bozukluklar oldukça yaygın hale gelmektedir [30,31]. Aslında yaşlanma çoğu ND için birincil risk faktörüdür [32]. İnsanlar daha uzun yaşadıkça bu hastalıkların etkisi önümüzdeki yıllarda daha da artacaktır [31].

ND'ler tipik olarak beyindeki veya periferik sinir sistemindeki ilerleyici fonksiyon kaybı ve nöronların ölümü ile karakterize edilen yaygın kronik hastalıklardır [15]. ND'lerin klinik görünümleri farklılık gösterse de, çoklu hedeflerle karakterize edilen birkaç ortak patolojik mekanizmayı paylaşırlar. Altta yatan patobiyolojik süreçler büyük ölçüde paylaşılmaktadır; çoğu başlangıçta anormal protein birikintilerinin oluşumunu içerir ve hepsi anatomik veya fonksiyonel olarak ilişkili bölgelerde ortak ve karakteristik bir nöronal dejenerasyon modeli sergiler [14].

Çeşitli ND'lerin ortak bir nedeni ve patolojik mekanizması olduğu fikri, bu yıkıcı bozukluklar için ortak bir tedavi stratejisinin mümkün olabileceğini desteklemektedir [24]. AD, PD, amyotrofik lateral skleroz (ALS) ve Huntington hastalığı (HD), ND'lerin sadece birkaç örneğidir. nörodejenerasyona yol açan benzer biyokimyasal reaksiyonları paylaşırlar [17,29,33].

Kapsamlı kanıtlar, AD'de A ve tau, PD'de -syn ve ALS'de TAR DNA bağlayıcı protein 43 (TDP-43) gibi yanlış katlanmış proteinlerin toksik yanlış katlanmış agregatların oluşumuna, birikmesine ve birikmesine katıldığını göstermektedir [34 –36]. Ayrıca protein yanlış katlanması (Tablo 1), ND'lerin başlamasının ve ilerlemesinin temel nedenlerinden biridir [17,21].

Ayrıca reaktif oksijen türlerinin aşırı üretiminin hastalık gelişimini teşvik etmede karmaşık bir role sahip olabileceği öne sürülmüştür [38,39]. Bu gibi durumlarda nörodejenerasyon, mitokondrideki fonksiyonel değişiklikler, yetersiz enerji temini, inflamatuar medyatörlerin üretimi ve antioksidan savunmanın değişmesi nedeniyle çözünmeyen ve/veya aşırı üretilen yanlış katlanmış protein parçalarının neden olduğu serbest radikallerin aşırı üretiminden kaynaklanır. Bu nedenle oksidatif stresin, bu ND'lerin etiyolojisi ve ilerlemesinde ortak bir anahtar oyuncu olduğu düşünülmektedir [39,40].

Protein yanlış katlanma olayları, aynı zamanda ND'lerin ortak bir özelliği olan nöroinflamasyona neden olan aşırı bir bağışıklık tepkisini teşvik edebilir [41].

Nöronlardan protein agregatlarının salınmasının, mikroglia'yı aktive ederek, hastalığın ilerlemesine ve ciddiyetine katkıda bulunan, inflamatuar aracıların serbest bırakılmasıyla karakterize edilen bir inflamatuar yanıtı tetiklediği varsayılmaktadır.

Örneğin, AD'de glial aktivasyonu nükleer faktör NF-k aktivasyonu, sentezi ve tümör nekroz faktörü (TNF)-, interlökin (IL)-1, IL-6 dahil olmak üzere proinflamatuar sitokinlerin salınması takip eder. ve protein kinazların aşırı aktivasyonuyla nöronal reseptörleri etkileyen IL-12'dir [41].

Bu nedenle nörodejenerasyon, protein birikmesi, oksidatif stres ve nöroinflamasyon dahil olmak üzere, sonuçta nöronal fonksiyonların kaybına ve bilişsel bozukluklara yol açan çeşitli zararlı süreçlerin bir sonucu olarak görülebilir [17,39,41].

ND'ler, karmaşık patofizyolojik özellikler ve çok sayıda gen ve protein ile karmaşık etkileşimlerle ilişkili çok faktörlü hastalıklar olduğundan, bu durumlar için hala etkili bir ilaç tedavisi yoktur [42,43]. Tek bir değişikliği hedeflemenin nörodejenerasyonun tedavisinde etkili olması pek olası değildir. ND'lerin gelişiminde çeşitli değişiklikler meydana geldiğinden.

Bu çok faktörlü profil göz önüne alındığında, ND'ler çok hedefli bir terapötik yaklaşım gerektirir ve mevcut araştırmalar, aynı anda tek bir olaydan daha fazlasını ele alabilen çok hedefli ilaçları araştırmaktadır [44-47].

2.1. Alzheimer Hastalığı

AD dünya çapında en sık görülen ND'dir ve aynı zamanda yaşlı hastalarda demansın en sık nedenidir [2,3]. 2019 yılında Alzheimer ve diğer demans türleri, Dünya Sağlık Örgütü (WHO) tarafından dünyadaki en yaygın yedinci ölüm nedeni olarak sıralanmıştır [48].

Bugüne kadar yalnızca beş ilaç (takrin, donepezil, rivastigmin, galantamin ve memantin) AD'yi tedavi etmek için FDA tarafından onaylanmıştır. Mevcut ilaçların yalnızca semptomları yönetmesi ve ciddi yan etkiler sergilemesi nedeniyle hastalık şu anda tedavi edilemez [42,49,50].

Bu ilaçlar tek hedefli bir stratejiye dayanmaktadır ve nörotransmiter homeostazisinin yeniden sağlanmasına odaklanmaktadır. Hastalığı değiştiren AD tedavilerinin bulunması acil ve klinik olmayan bir ihtiyaç olmaya devam etmektedir [5,51].

2003 yılında memantinin onaylanmasından bu yana AD için onaylanan ilk ilaç, amarin türevi oligosakarit, sodyum oligomannattı. Bağırsak mikrobiyotası ve nöroinflamasyonla ilgili bir etki şekline sahip olan bu son bileşik, 2019 yılında Çin'de hafif ila orta dereceli Alzheimer'ı tedavi etmek ve biliş fonksiyonunu iyileştirmek için onaylandı [52,53].

AD, A fibrillerinin ve anormal tau proteinlerinin sırasıyla hücre dışı boşluklarda ve nöronlarda ilerleyici birikimi ile karakterize, özellikle frontalkorteks ve hipokampusta olmak üzere birçok beyin bölgesinde ilişkili nöron ve sinaps kaybı ile karakterize edilen çok faktörlü bir hastalıktır [54,55].

A (40 ve 42 amino asitli A 40 ve A 42) ve tau proteinleri (352 ila 421 amino asit), AD'de yanlış katlanmış anahtar proteinler olarak tanımlanmıştır [56,57]. Mikroskobik düzeyde, AD hastalarının beyinleri iki sınıf anormal yapının eşzamanlı varlığıyla karakterize edilir: hücre dışı amiloid plaklar ve intranöronal nörofibriler yumaklar (NFT'ler).

Her iki yapı da yüksek oranda çözünmeyen, yoğun şekilde paketlenmiş filamentlerden yapılmıştır. Farklı çözünebilir yapı taşları şu yapıları oluşturur: Plaklar için A peptidleri ve NFT'ler için tau [56].

Senil plaklar ve NFT'ler AD'nin iki ana nöropatolojik özelliği olarak kabul edilmektedir [58-60]. Senil plakların ana bileşeni olan A peptidinin, AD ilerlemesinde nöronal ve sinaptik fonksiyon bozukluğunun altında yatan çok önemli bir faktör olduğu düşünülmektedir [61].

Bu nedenle, amiloid hipotezi A'yı AD'nin temel nedeni olarak öne sürmekte, hafıza kaybı ve bilişsel gerileme gibi klinik semptomların yaşlılık plaklarında biriken hücre dışı A proteininin yanlış katlanmasından ve aynı zamanda yanlış katlanmış tau proteininin hücre içinde birikmesinden kaynaklandığını ileri sürmektedir [61-63] Bu bağlamda A, AD için hastalık değiştirici bir tedavi geliştirme girişimlerinde umut verici bir terapötik hedef olarak ortaya çıkmıştır.

Son 20 yılda AD için test edilen ilaçların çoğu, A monomerlerinin, oligomerlerinin, agregatlarının ve plaklarının seviyelerinin azaltılmasına odaklanarak A'nın üretimini azaltan, agregasyonu antagonize eden veya A'nın beyinden temizlenmesini artıran bileşikler kullanarak A'nın birikimini hedeflemiştir. -bölge amiloid öncü protein parçalayan enzim 1 (BACE-1) inhibitörleri ve anti-A antikorları [64-66].

Klinik gelişime giren çok sayıda anti-A ilacına ve büyük ve karmaşık deneylere yapılan muazzam harcamalara rağmen, bu ilaç adayları şu ana kadar AD için klinik faydalar göstermede başarısız oldular [65].

Bu nedenle AD'de ilaç keşfindeki başarısızlığın, hastalık mekanizmalarının tam olarak anlaşılmadığını yansıttığı ileri sürülmüştür. A'nın fizyolojik bir rolü olduğundan, sekretaz ve BACE inhibitörleri gibi 'yeni oluşan' A'nın üretimini engelleyen bazı anti-A ilaçların, muhtemelen hedef dışı etkiler nedeniyle bilişsel gerilemeyi hızlandırdığı bulunmuştur.

En nörotoksik moleküler tür olan A oligomerlerinin hedeflenmesiyle daha olumlu sonuçların elde edilebileceği ve bu oligomerlere karşı yönlendirilen monoklonal antikorlardan elde edilen cesaret verici sonuçların elde edilebileceği tahmin edilmektedir [66-69].

Dikkat çekici bir şekilde, başlangıçta amiloid plaklara odaklanmaktan, AH'deki hafıza başarısızlığının, sinaptotoksinler gibi davranan ve bilişsel bozukluğa yol açan küçük çözünebilir Aβ oligomerlerinden kaynaklandığı yönündeki daha çağdaş bir görüşe doğru bir kayma olmuştur [70].

Son bulgulara göre, A oligomerleri, mitokondriyal fisyon/füzyon proteinlerinin seviyelerindeki değişikliğe aracılık eden pro-inflamatuar interlökin-1 (IL-1) reseptörlerini aktive ederek AD beyin inflamasyonunda anahtar bir rol oynamaktadır. hafıza bozukluğu [71].

2.2. Parkinson Hastalığı

PH, dünyada AD'den sonra en sık görülen ikinci ND olarak kabul edilmektedir [1,72]. Yaşlanan nüfusun bir sonucu olarak PD'nin küresel yükünün 1990'dan 2015'e kadar küresel olarak iki katından fazla arttığı, daha uzun hastalık süresi ve çevresel faktörlerin potansiyel katkılarıyla birlikte tahmin edilmektedir [1]. Bölgedeki çalışmalar, PH'nin patogenezinde çevresel ve genetik risk faktörlerinin rol oynadığını göstermiştir [73].

Çevresel risk faktörleri arasında pestisitler ve ortam hava kirliliği yer alır [74-77].PD, beynin bazal gangliyonlarında yer alan substantia nigra pars kompaktadaki dopaminerjik nöronların seçici kaybıyla karakterize, bu bölgede dopamin eksikliğiyle sonuçlanan ilerleyici bir ND'dir. organ [78–80].

Dopaminerjik hücre kaybı, bradikinezi, sertlik, postüral instabilite ve titreme gibi klinik belirti ve semptomlara neden olur [73]. Şimdiye kadar, PH'yi tedavi etmek için hiçbir tedavi mevcut değildir; farmakolojik tedaviler çoğunlukla dopaminerjik ilaçlardan oluşur ve bunlar yalnızca semptomları azaltmaya yönelik tedavilerdir. hala çeşitli yan etkiler nedeniyle sınırlıdır [81].

Mevcut ilaçların çoğu yirminci yüzyılın ikinci yarısında klinik kullanım için onaylandı; yeni ilaçların gelişimi, 1970 yılında levodopanın FDA tarafından onaylanmasından bu yana yavaş ilerledi.

Levodopa, uzun vadeli komplikasyonlarına rağmen PH'nin motor semptomları için en etkili ilaç tedavisi olmaya devam etmektedir [82-84]. PH'nin patolojik özelliği, etkilenen hastaların beyinlerindeki dopaminerjik nöronlar içinde Lewy cisimciklerinin varlığıdır ve yanlış katlanmış -syn bilinmektedir. Lewy cisimlerinin temel bileşenidir [85-88].

Her ne kadar sinagregasyon yoluyla amiloid fibrillerinin oluşumu PD patogenezinde merkezi bir rol oynasa da, son zamanlarda fibrillerden ziyade Lewy cisimciklerinin oluşumunun, hücresel fonksiyonları bozarak ve sinaptik fonksiyon bozukluklarını indükleyerek nörodejenerasyonun ana itici güçlerinden biri olduğu gösterilmiştir. mitokondriyal hasar ve açıkların yanı sıra [89].

Çeşitli çalışmalar -syn oligomerlerinin nörotoksisitenin birincil nedeni olduğunu ve AH'deki A oligomerlerine benzer şekilde PD'de kritik bir rol oynadığını göstermiştir [90].

Ortaya çıkan kanıtlar, küçük çözünür -syn oligomerlerinin -syn agregatlarının formları arasında en toksik türler olduğunu ve boyut ve topolojik yapısal özelliklerin, nöronların orglial hücreleriyle etkileşimi içeren, oligomer aracılı toksisite için çok önemli faktörler olduğunu ileri sürmektedir [91].

2.3. Nörodejeneratif İlaç Keşfi

Alzheimer, Parkinson hastalığı, HD ve ALS de dahil olmak üzere ND'lerin çoğu, bugüne kadar temelde tedavi edilemez. Daha önce de belirtildiği gibi, mevcut tedavi yalnızca semptomları hafifletir ancak hastalığın ilerlemesini durduramaz; bu da daha etkili terapötik stratejilere olan acil ihtiyacın altını çizmektedir [4,5] .

ND'ler için yeni ilaçların geliştirilmesinin önündeki engeller arasında bu çok faktörlü bozuklukların biyolojisinin tam olarak anlaşılmaması, moleküllerin beyne akışını kısıtlayan bir kan-beyin bariyerinin (BBB) ​​varlığı ve bu ilaçların üzerinde çalışılacağı klinik açıdan anlamlı hayvan modellerinin eksikliği yer almaktadır. yeni ilaçları test etmek için [92]. ND'ler patolojik olarak hastalığa özgü yanlış katlanmış proteinlerin toplanması ve hücresel stres yanıtlarındaki değişikliklerle karakterize edilse de, araştırmacılar neredeyse yalnızca yanlış katlanmış protein yükünün (özellikle AD için ilaç geliştirmede A'nın) azaltılmasına odaklanmış durumda; ancak sonuçlar hayal kırıklığı yaratmıştır [50,93].

ND ilaç keşfinin düşük başarı oranı göz önüne alındığında, yenilikçi ilaç geliştirme stratejileri için bir paradigma değişikliği gerekliydi [94]. Çeşitli jenerik stres tepkilerini hedef alan tedaviler ve orijinal yanlış katlanmış protein tetikleyicilerini, bunların toksisitesini ve agregatların yayılmasını hedef alan önleyici tedbirleri içeren yeni tedaviler önerilmiştir; bunlar, bu hastalıkların gelecekteki yönetimi için umut verici olabilir [93].

Sonuçta, ND'lerin ilaç keşif paradigması, yavaş yavaş tek bir patofizyolojik yolu hedefleyen seçici ilaçların tasarımından, hastalıkların karmaşık patofizyolojik yollarına yönelik çok hedefli ajanların geliştirilmesine doğru kaymıştır [44-47].

Aslında ND'lerin karmaşıklığı ve çoklu etiyolojileri, tek hedefli ilaçlar kullanılarak arzu edilen terapötik etkilerin elde edilmesini zorlaştırmaktadır. Bu nedenle, son yıllarda çoklu hedefe yönelik ligandlar, ND'ler için potansiyel terapötiklerin geliştirilmesinde güçlü bir strateji olarak ortaya çıkmıştır [95-97].

Beyindeki ND gelişimine ve ilerlemesine katkıda bulunan patofizyolojik değişiklikleri etkileyebilen çoklu biyolojik aktivitelere sahip NP'ler, anti-nörodejeneratif ilaç keşfinde özellikle ilgi çekicidir [98].

2.4. Nörodejenerasyona Karşı Doğal Ürünler

Fitoterapötiklerin kullanımı dünya çapında genişlemeye devam ediyor ve birçok kişi artık çok çeşitli patolojileri tedavi etmek ve önlemek için fito-ilaçlara başvuruyor [99]. Birçok tıbbi bitkinin ve bunların NP'lerinin, AD dahil olmak üzere ND semptomlarını hafifletebildiği rapor edilmiştir. ve PD [100–105]. Tarihsel olarak, ilaçların en önemli kaynakları olan NP'ler aynı zamanda ND'lerin tedavisinde de ümit vaat edebilir [106,107].

Birçok şifalı bitki, antioksidan etkiye sahip olduğu bilinen aktif bileşenler içerir [108,109]. Literatürdeki çok sayıda veri, meyve ve sebzelerde bulunan diyetteki NP'lerin, Alzheimer dahil olmak üzere oksidatif stresin neden olduğu çeşitli ND'lere karşı sağlık açısından faydalar sunan güçlü antioksidanlar olduğunu ileri sürmektedir [110,111].

Bu NP'lerin çoğu dikkate değer antioksidan özelliklere sahiptir ve esas olarak serbest radikal türlerini temizleyerek etki gösterir [109,112]. Oksidatif stres uzun süredir nörodejenerasyonla ilişkilendirildiğinden, antioksidan ve antiinflamatuar etkilere sahip doğal ve sentetik bileşiklerin bulunmasına olan ilgide önemli bir artış olmuştur. ND'lerin tedavisi için umut verici ilaç adayları [113].

Son yıllarda, flavonoidler ve polifenoller de dahil olmak üzere oksidatif strese karşı gerçek veya varsayılan faydalı etkileri nedeniyle birçok doğal antioksidandan yararlanılmıştır [114,115]. Benzer şekilde bitki kaynaklı antioksidan polifenoller, oksidatif stresi önleme potansiyelleri nedeniyle araştırmaların odağına girmiştir [109,112] .

Kurkumin, resveratrol ve EGCG gibi yeşil çay kateşinleri dahil olmak üzere bilinen antioksidan özelliklere ve anti-amiloidojenik etkilere sahip çeşitli diyet fitokimyasalları potansiyel faydalı etkileri açısından araştırılmıştır [111].

Özellikle yeşil çay kateşinlerinin, güçlü antioksidan etkileri de içeren çeşitli fizyolojik etkileri nedeniyle ND'lere karşı potansiyel koruyucu etkilere sahip olduğu vurgulanmıştır [116,117].

Özellikle, geniş yelpazedeki farmakolojik ve biyolojik aktiviteleri nedeniyle, NP'ler, ND ilaç geliştirme ve keşfinde rol oynayabilecekleri için nörodejenerasyonun tedavisinde umut verici alternatifler olarak kabul edilmektedir [118-121].

NP'ler, yüksek yapısal çeşitliliğe ve çeşitli biyoaktivitelere sahip, doğrudan geliştirilebilen veya yeni ilaçlara optimizasyon için başlangıç ​​noktaları olarak kullanılabilen iskelelerin keşfedilmesi için umut verici bir havuz olmaya devam etmektedir [122].

Bu NP'lerin çoğu, moleküler düzeyde birden fazla yolu değiştirdikleri için çok hedefli bileşikler olarak bilinir ve bu da onları ND'ler gibi çok faktörlü ve karmaşık hastalıklar için ideal terapötik seçenekler haline getirir [7]. Bu nedenle MP'ler, ND'lerin tedavisi için potansiyel çok hedefli ajanlar olarak ortaya çıkmıştır. NP'lerin nöroprotektif etkilerini gösterdiği ana mekanizmalar arasında antioksidan, antiinflamatuar, antitrombotik, antiapoptotik ve nörotrofik aktivitelerin yanı sıra asetilkolinesteraz ve monoamin oksidaz inhibisyonu yer alır [123].

Nöroprotektif NP'ler arasında fenolik moleküller özellikle ilgi çekicidir çünkü çoğu, EGCG, kurkumin, resveratrol, kersetin ve oleuropein gibi fenolik bileşiklerle yapılan çok sayıda çalışmanın doğruladığı gibi, hem amiloid agregasyonunu hem de oksidatif stresi hedefleyebilir [123-126]. bu NP'lerden bazıları çoğu toksikoligomer türünün nörotoksisitesini baskılamaktadır [127-131].

Son olarak, farklı NP'lerle protein yanlış katlanmasını hedeflemek, ND'lere karşı en umut verici terapötik stratejilerden biri olarak kabul edilmiştir, çünkü birçok ND, spesifik proteinlerin anormal, toksik türler halinde yanlış katlanmasını ve toplanmasını içerir [125,132].

Bu nedenle, protein yanlış katlanma ve agregasyon sürecini durdurmak, yavaşlatmak veya tersine çevirmek için küçük moleküllerin kullanılması, nörodejenerasyonu azaltmak için değerli bir yaklaşım olabilir [17,20].

NP'lerin yanlış katlanmış proteinleri hedef aldığı moleküler mekanizmalarla ilgili olarak, proteinin yan zincir veya omurga kalıntıları ile moleküller arası etkileşimlerin kurulması nedeniyle tabakaları stabilize eden elektrostatik ve hidrofobik etkileşimlere müdahale etmeleri muhtemeldir.

Bu moleküller arası etkileşimler, hidrojen bağı, π-π etkileşimleri veya yük-yük etkileşimleri gibi kovalent ve kovalent olmayan olabilir [132].

For more information:1950477648nn@gmail.com