Parkinson Hastalığının Tedavisinde ve Teşhisinde Grup I MGluR'ler: MGluR5 Alt Tipi Bölüm 2'ye Odaklanma

Parkinson Hastalığında Grup I mGluR'ler

Temel Sinyalizasyondaki Değişiklikler

Grup I mGluR'lerin beyinde, özellikle PD gibi hastalık patolojisinde iyi karakterize edilmemiş farklı rolleri ve işlevleri vardır. Kronik bir PD sıçan striatumunun pozitron emisyon tomografisi (PET) görüntülemesi, mGluR1'in ekspresyonunda geçici olarak artış gösterdi, ancak mGluR5'i göstermedi ve bu, hastalığın ilerlemesiyle dramatik bir şekilde azaldı [70]. Ek olarak, hastalığın ilerlemesi sırasında mGluR1'deki dinamik değişiklikler, striatal dopamin taşıyıcı aşağı regülasyonu ile ilişkilidir ve bu, genel motor aktivitede patolojik bir azalma ile bir korelasyon olduğunu gösterir. Kanıtlar, mGluR5-aracılı nörotransmisyonun PD'yi artırdığını ve levodopa (L-DOPA) kaynaklı diskineziye (LID) yol açtığını göstermektedir; LID, stratumdaki glutamat kortikostriatal sinapslardaki anormal dopamine bağlı nöral plastisiteden kaynaklanabilir [71].

mGluR5 reseptörünün bağlanma potansiyelinin bilateral kaudat-putamen (CP), ipsilateral motor korteks ve somatosensoriyel kortekste, sonunda hem PD hem de LID patolojisinde azaldığı görülmüştür. Bununla birlikte, 6-OHDA kaynaklı PD fareleri, L-DOPA tedavisinin ardından bu bölgelerde mGluR5 bağlanma potansiyelinde herhangi bir önemli değişiklik göstermedi [18]. L-DOPA tedavisi, kontralateral motor kortekste ve somatosensoriyel kortekste mGluR5 alımını önemli ölçüde artırdı ve anormal istemsiz hareketle pozitif olarak ilişkili bulundu. Bununla birlikte, kortikal astrositlerde mGluR5'in akut regülasyonu salınımlı Ca'ya neden olur.^{2 artı}ve nörotransmitterlerin sinaptik salınımı. Ca2 artı sinyallemedeki belirli değişiklikler, mGluR5 ve NMDA reseptörleri arasında etkileşime neden olabilir; mGluR5'in NR2B'nin fosforilasyonunu arttırdığı sıçan hipokampüsünde belirgin olmuştur [72]. Bu kanıt, mGluR5'in veya herhangi bir grup I mGluR'nin negatif allosterik modülasyonunun, bazal gangliyon çekirdeklerinin aşırı uyarılmasını azaltarak Parkinson hastalığında semptomatik hafifletme sağlayabileceğini düşündürür.

Bilmek için buraya tıklayınCistanche'ın etkilerive satın alCistanche özü

-Synuclein ile etkileşim

Oligomerik S türlerinin agregasyonu, sinaptik disfonksiyon ve müteakip nöronal hücre ölümü, PD de dahil olmak üzere sinükleinopatinin temel patofizyolojik özelliğidir; ancak, kesin moleküler mekanizma veya agregasyon sırasındaki toksisitenin doğası belirsizdir. Son PD ile ilgili çalışmalar, PD patogenezi ve ilerlemesindeki kritik rolleri nedeniyle hücre dışı çözünür S oligomerleri üzerinde yoğunlaşmaktadır. Artık S'nin prion benzeri bir şekilde nöronlar arasında salındığı ve yayıldığı varsayılmaktadır [73], bu nedenle farklı S türleri (monomerler, multimerler, oligomerler ve fibriller) hücre dışı boşluğa erişim sağlar ve bunların postsinaptik eylemleri nöronal iletişimi bozar. ve plastisite. Bu hipotezle tutarsız olarak, yakın tarihli bir çalışma, PrPC'nin, mGluR5 [73] tarafından uyarılan NMDAR aktivasyonu yoluyla tam olarak çözünür oligomerik S olan, tabaka bakımından zengin protein agregatları [16,74,75] ile ilişkili hücre yüzeyi bağlanması rolünü oynadığını göstermiştir. S'nin oligomerik türleri, mGluR5 yoluyla PrPC ile etkileşime girer, Src tirozin kinaz ailesi (SFK) kinazı ve NMDAR2B'yi aktive eder ve sinaptik işlev bozukluğuna neden olur [73]. Bu nedenle, mGluR5-aracılı NMDAR fosforilasyonunun blokajı, sinaptik ve bilişsel işlevleri uyumlu hale getirerek onları sinükleinopatilerden kurtarabilir.

Aksine, mGluR5 degradasyonunun seçici modülasyonu ve bunun hücre içi sinyali, mikrogliada S nörotoksisitesine karşı koruma gösterdi. mGluR5, ancak mGluR3 değil, seçici olarak N-terminal bölgesinde S'ye bağlanır. Bu etkileşim, mGluR5'in lizozomal bozunmasını destekler ve S'nin aracılık ettiği nöroinflamasyonu ortadan kaldırır. MTEP antagonisti değil, mGluR5 agonisti CHPG ile tedavi, nükleer faktör κB'yi (p65) ve TNF-aktivasyonunu azaltarak onları S kaynaklı mikroglial aktivasyondan ve sitokin salınımından kurtardı [16, 76] (Şekil 3). Spesifik beyin hücreleri veya bölgelerinde mGluR5'in aktivasyonunun veya deaktivasyonunun nöronal sitotoksisiteyi koruyabileceğinden hala emin olunmasına rağmen, mGluR5- S kompleksinin PD patolojisinde ve bu kompleksin ayrışmasında çok önemli bir role sahip olduğu doğrulanmıştır. patojeniteyi değiştirebilir.

Apoptotik Sinyalin Modülasyonu

Önceki bölümde incelediğimiz gibi, grup I mGluR'lerin sinyal iletimi, nörogenez, nöral progenitör hücre proliferasyonu, farklılaşması ve korunmasında farklı bir role sahiptir. Tersine, grup I mGluR'lerin hem genetik hem de farmakolojik blokajı, kortikal, hipokampal ve striatal progenitör hücre büyümesini ve sağkalımını olumsuz etkiler [77]. mGluR5 aktivasyonu ayrıca serebellar granül hücre sağkalımını destekledi [78] ve AD'de nörotoksisiteden koruyan korteks ve hipokampustan çözülebilir -amiloid öncü protein (APP) türevlerinin salınımını arttırdı [79].

mGluR5 aktivasyonu, nöronal sağkalım ve proliferasyon için önemli olmasına rağmen, glutamaterjik transmisyonun aşırı aktivasyonu, dopaminerjik nöronal kaybı arttırır. Bu nedenle, bu uyarıcı nörotransmiterin seçici modülasyonu, Parkinson hastalığında ümit verici bir hedef olarak önerilmiştir. mGluR5, bazal ganglionlar boyunca geniş bir şekilde dağıldığı için, bu reseptörün MPEP/MTEP veya negatif allosterik modülatörler (NAM'ler) tarafından seçici antagonizmasının PH'de nörokorunmayı desteklediği gösterilmiştir [80]. Grup I mGluR'lerin seçici modülasyonunun, PI3K ve JNK fosforilasyonunu modüle ederek toksik madde veya çevresel stres kaynaklı dopaminerjik nöronal kaybı engellediği bulunmuştur [81]. mGluR5'in kistik fibroz transmembran iletkenlik düzenleyici-ilişkili ligand (CAL) yoluyla spesifik modülasyonu, AKT ve ERK1/2 fosforilasyonu yoluyla PH'de rotenon kaynaklı nöronal apoptozu önleyebilir [80]. Bu çalışmalar, grup I mGluR'lerin blokajı değil, seçici modülasyonunun PH'de apoptotik hücre ölümünden koruyabileceğini düşündürmektedir. Buna göre, bir çalışma, mGluR5 nakavtının oksijen-glikoz yoksunluğu kaynaklı astrositik ölümleri engellediğini ancak nekrotik hücre ölümünden korumadığını doğrulamıştır [82]. Oksijen-glikoz yoksunluğuna yanıt olarak mGluR5, G q/11'i uyarır ve IP3 ile etkileşime giren akış aşağı PLC'yi etkinleştirir. Bu etkileşim, artan hücre içi Ca2 artı salınım ve hücre ölümüyle sonuçlanır. mGluR5-aracılı apoptotik hücre ölümünden korunmak için, mGluR5'in seçici antagonist MPEP/MTEP tarafından bloke edilmesi, kortikal astrositlerin apoptotik hücre ölümüne karşı yeterli koruma gösterdi [81]. mGluR5'in yukarı regülasyonu, PLC yoluyla apoptozu seçici bir şekilde düzenler ve hücre içi Ca2 plus'ı artırır. Ek olarak, mGluR5 aktivasyonunu ve mGluR5-Homer etkileşimini hedeflemek, hücre içi Ca2 artı salınımını ve astrositik apoptozu modüle ederek bu senaryoya karşı koyabilir.

Öncelikle kaspaz aktivasyonunun inhibisyonu, hücresel apoptozu önler; ancak son zamanlarda kaspaz bağımlı apoptozun inhibisyonunun programlanmış hücre ölüm yolunu nekroza doğru kaydırdığı görülmüştür [83]. Nekroz, hücre şişmesi ve bozulması ile karakterize, düzensiz bir hücre ölümü şeklidir [84]. Bununla birlikte, nekrozun düzenlenmiş versiyonu, RIP1 kinaz veya MLKL gibi belirli bir uyaran tarafından düzenlenen nekroptozdur. Metabotropik glutamat reseptörü aktivasyonu veya inhibisyonu ile nekroz arasındaki ilişki henüz kurulmamış olsa da, mGluR grup II/III aktivasyonu, nekroptozisin inhibisyonu yoluyla nöroproteksiyon göstermiştir [85]. Hem ortostatik agonist hem de mGluR II/III modüle edilmiş kaspaz -3 aktivasyonunun PAM'ı, nekrotik çekirdekleri ve hayatta kalma yanlısı ERK1/2 fosforilasyon için yukarı regüle edilmiş MPP artı bir PD modelinin işlenmiş farklılaştırılmış SH-SY5Y dopaminerjik hücrelerini azalttı. Grup I'in inhibe edilmesi ve grup II/III'ün uyarılması, PH'de motor semptomların iyileştirilmesi ve substantia nigra'da dopaminerjik nörodejenerasyonun azaltılması için faydalı olabilir [86,87]. Bu nedenle, grup I mGluR'nin nekroptozda henüz değerlendirilmemiş bir rol oynadığı tahmin edilmektedir.

Cistanche hapları

Teşhis ve Terapötik Gelişim için Grup I mGluR'lerin Nörogörüntülenmesi

PD'nin ilerlemesi, glutamat reseptör ekspresyonunu önemli ölçüde dalgalandırır. Bu nedenle, belirli bir grup I mGluR izleyicisi, terapötik geliştirmeye yardımcı olabilecek şekilde PD'nin aşamadan aşamaya ilerlemesini görüntüleyebilir. Örneğin, [11C]ITDM (N-[4-[6-(izopropilamin) pirimidin-4-il]-1,{{ 8}}tiazol- 2-il]-N-metil-4-[11C]metilbenzamid) ve (E)-[11C]ABP688 [3-(6-metil piridin{{ mGluR1 ve mGluR5 için sırasıyla 19}} ylethynyl)-cyclhexane-2-enone-(E)-0-[11C] metiloksim] ligandları, PD progresyonu olan her iki reseptör [70]. Her iki reseptör için striatal BPND değerlerinin analizi mGluR5'in değil mGluR1'in PH semptomlarının erken başlangıcında geçici olarak arttığını ve hastalığın patolojik ilerlemesiyle azaldığını ortaya koydu. Ayrıca, striatal mGluR1'deki bu azalma, bozulmuş genel motor aktivitelerle ilişkilidir. Ancak başka bir çalışmada [12] hem DAT görüntüleme ajanı [11C]PE2i hem de mGluR5 antagonisti [18F]FPEB kullanıldı. DAT izleyicilerinin PD için daha iyi teşhis araçları olduğunu, mGluR5 izleyicileri ile birlikte bölgesel nörotransmitter anormalliklerinin açıklanabileceğini, [11C]ABP688 veya [18F]FPEB gibi radyoligandlarla problamanın mGluR5 ile kullanılabilirliği ve etkileşimi ölçebileceğini bildirdiler [88] . Bu çalışmalar, PH tanısında glutamaterjik izleyicilerin potansiyel uygulamasını gösterse de, bunları kullanarak gerçek biyolojik farklılıkları ölçmek henüz bir endişe kaynağıdır. Örneğin, [18F]FPEB, mGluR5'in seyreltik dorsal striatumu gösterdi, ancak gerçekte ventral striatumda yoğunlaştı, bunun tersi de geçerlidir. Potansiyel biyobelirteçlere dönüştürmek için mGluR5 izleyicilerinin daha fazla araştırılmasını garanti eder.

Nörogörüntüleme, yeni bir farmakolojik hedefi ortaya çıkarabilecek spesifik tercihli bağlanma bölgelerini tanımlayabilir. Radyoligand [3H]AZD9272 kullanılarak yapılan otoradyografi çalışması, fenobam, seçici mGluR5 antagonisti, ventral striatum-pallid-talamik devre bağlanma potansiyelini ortaya çıkardı [89]. AZD9272 gibi, fenobam da klinik deneyler sırasında [85], her iki bileşiğin farklı beyin bölgelerine bağlanmasıyla ilişkili psikoz benzeri fenomenler gösterdi. Bu, şizofreni gibi psikotik bozuklukların patofizyolojisini anlamada ve yeni antipsikotik tedavileri belirlemede potansiyel olarak yardımcı olabilir.

Ayrıca, mGluR5 izleyicileri, bunların LID gibi diğer motor disfonksiyon hastalıkları ile ilişkisini ortaya koyabilen teşhis araçlarıdır. [18F]FPEB ile PET görüntüleme, levodopa tedavisinden sonra anormal istemsiz harekete neden olan kaudat-putamen bölgesinde hızlı mGluR5 alımı gösterdi [18].

Birçok mGluR5 reseptörü antagonisti, mGluR5'i in vitro etiketlemek için başarılı bir şekilde kullanılmış olsa da, PET izleyicileri in vivo olarak beklentileri karşılamakta başarısız olmuştur. Başarısızlık yüksek spesifik olmayan bağlanma, elverişsiz beyin alım kinetiği ve/veya sınırlı metabolik stabiliteden kaynaklanıyordu. Örneğin [18F]FPEB, PD hasta beyin teşhisi sırasında DAT izleyici [11C]PE2i'den daha zayıf bağlanma potansiyeli gösterdi [12]. [18F]FPEB, [18F]FPEP, [18F]SP203, [11C]MPEP ve [11C]ABP688 gibi birkaç mGluR5 PET izleyicisinin bir klinik deneme için yapılmasının habercisidir. Yine de, örneğin karbonun kısa fiziksel yarı ömrü-11 (t1/2=20 dak) gibi birkaç faktör insan beynindeki görüntüleme ajanlarının yaygın kullanımını sınırlar. Diğer faktörlerin yanı sıra, CNS PET ligandları çoğunlukla beyin kinetiklerine ve in vivo metabolizmaya bağlıdır, dolayısıyla başarı olasılığı bu kriterlerin iyileştirilmesine bağlıdır. Şimdiye kadar, mGluR5 radyoligandları, hastalık patolojisi karakterizasyonu ve ilaç geliştirme programlarında yüksek faydalarını göstermiştir. Kuşkusuz, mGluR5 PET ligandları, mGluR5'in varsayımsal olarak dahil olduğu çeşitli psikiyatrik ve nörolojik hastalık sorularını ortaya çıkarmak için ortaya çıkan hedeflerdir.

Cistanche tubulosa

PD Tedavisinde Grup I mGluR'lerin Gelişmekte Olan Terapötikleri ve Muhtemel Hedefleri

mGluR1 ve mGluR5, özellikle postsinaptik bölgelerde olmak üzere bazal gangliyon yapılarında geniş ölçüde ifade edildiğinden [90] ve globus pallidum (GP), substantia nigra pars retikulat (SNr) ve striatumda yüksek bir mGluR1 reseptörü ifadesi bulunabildiğinden, bu nedenle PD patogenezinde yer alabilirler. Bir çalışma, negatif allosterik modülatörler (NAM'ler) kullanan mGluR1 antagonizmasının PH'de LID'yi azaltmadığını gösterdi; sadece mGluR5'in bloke edilmesi diskinezide ümit verici bir azalma göstermiştir [91]. Bazı çalışmalar ayrıca mGluR5 NAM'lerin kullanıldığını gösterdi. 2-metil-6-(feniletinil)-piridin (MPEP), mavoglurant, dipraglurant, fenobam ve 3-((2-Metil-4-tiyazolil)etinil gibi )piridin (MTEP), PD hayvanlarında motor eksiklikleri iyileştirdiği gösterilmiştir [8,91,92]. Fenobam ve AZD9272'nin psikoz benzeri yan etkilere neden olduğu bildirilmiştir. Varnas ve ark. (2020), insan beyni üzerinde yapılan bir PET çalışmasından, her iki antagonistin de monoamin oksidaz-B'ye (MAO-B) bağlandığını ve bunun psikoz benzeri yan etkilere ilişkin yeni bir anlayış ortaya koyduğunu ve psikozun patofizyolojisi için yeni modeller oluşturabileceğini bildirdi [93 ]. MPEP tedavisi, 6-hidroksidopamin (6-OHDA) ile indüklenen kemirgenlerde akineziyi önemli ölçüde iyileştirdi ve MPTP ile tedavi edilen maymunlarda LID'yi azalttı [94,95]. MPTP ile tedavi edilen PD maymunlarında 1 ay boyunca MPEP ile kronik tedavinin LID'yi inhibe ettiği bulunmuştur [96]. MTEP uygulaması ayrıca MPTP ile tedavi edilen maymunlarda [95] ve 6-OHDA lezyonlu sıçanlarda [97] diskinezide önemli bir azalma gösterdi. Mavoglurant [98], dipraglurant [99] ve fenobam [100] gibi farklı diğer NAM'ler ile yapılan birkaç çalışma da benzer anti-parkinsonizm ve farklı PH modellerinde L-DOPA'nın LID'sinde azalma olduğunu bildirdi. MPEP kronik tedavisinin, DA nöron kaybını azalttığı ve 6-OHDA ile tedavi edilmiş veya MPTP ile tedavi edilmiş sıçanların SNpc'sinde mikroglial aktivasyonu önlediği gösterilmiştir [101,102]. Ayrıca, striatuma lokal MTEP infüzyonunun, diskinezi ile ilişkili 6-OHDA kaynaklı ERK1/2 sinyalleme aktivasyonunu azalttığı bildirilmiştir [103]. AFQ056 (mavoglurant) ve ADX-48621 (dipraglurant) dahil olmak üzere farklı mGluR5 antagonistleri, şu anda insanlarda anti-diskinetik ilaçlar olarak test edilmektedir. Bu ilaçlar iyi tolere edilir ve Parkinson hastalığının motor semptomlarını kötüleştirdiği henüz bildirilmemiştir [104]. Bu, daha fazla araştırma yapmak ve Parkinson hastalığında potansiyel nöroprotektif ilaçlar olarak mGluR{57}}ilişkili bileşikler geliştirmek için teşvik edici ve destekleyicidir.

Otofajinin Düzenlenmesi

Grup I mGluR'ler, AD ve HD gibi nörodejeneratif hastalıkların patofizyolojisine katkıda bulunan birkaç otofajik sinyal transdüserinin potansiyel düzenleyicileridir. Ancak, bu mGluR grubunun üyelerinin rolü henüz PD modelinde değerlendirilmemiştir; bu nedenle, bu bölümde, mGluR aracılı otofaji tabanlı terapötik gelişimi ilgilendirebilecek birkaç potansiyel hedefi inceledik. Optineurin, zar kaçakçılığını, inflamatuar yanıtı ve otofajiyi düzenleyen çok işlevli bir hücresel ağ işlemci proteinidir ve mGluR5-aracılı otofajik sinyalleme, optineurin tarafından düzenlenir [105]. mGluR5, standart G q/11 ile birleşir ve mTOR/ULK1 ve GSK3 /ZBTB16 yolları aracılığıyla otofajik makineyi etkinleştirir. Bu süreçte, mGluR5, hücre içi Ca2 artı -akımını teşvik eder ve ERK1/2 sinyalini verir; ilginç bir şekilde optinörin, mGluR{14}}aracılı Ca2 plus ve mTOR/ULK1 ve GSK3 /ZBTB16 yolu aktivasyonunu düzenler. Optinörin ve mGluR5 arasındaki karışma ve bunların nörodejeneratif hastalık patolojisine katkıları artık bilinmesine rağmen [105], akış aşağı sinyal iletimi büyük ölçüde bilinmemektedir.

Ek olarak, mGluR5 NAM'nin (CTEP) uzun süreli kullanımı, GSK3/ZBTB'nin aktivasyonu yoluyla meydana gelen hem heterozigot hem de homozigot knock-in HD fare modellerinde [106] kaspaz-3 aktivasyonunu, nöronal kaybı ve apoptozu azaltmıştır. 16-aracılı otofaji. mGluR5'in inhibisyonu, otofagozom biyogenezi ile ilişkili kinaz ULK1'i zayıflatır ve otofaji faktörü ATG13 ve Beclin1'i arttırır. Ek olarak, mGluR5'in CTEP tarafından inhibisyonu, ULK1 aktivitesini ve otofajiyi teşvik eden PI3K/Akt/mTOR sinyal kaskadının [107] anormal fosforilasyonunu azaltır. mGluR5'in seçici NAM (CTEP) yoluyla antagonizması, otofaji aktivasyonu ile toplanmış protein klirensini teşvik eder ve beyinde CREB aracılı BDNF ekspresyonunu kolaylaştırarak nöronal hayatta kalmayı destekler ve apoptozu azaltır. Ek olarak, 24 hafta boyunca kronik CTEP kullanımının APPswe/PS1∆E9 fare hipokampusu ve korteksindeki A yükünü azalttığı gösterilmiştir; ancak CTEP 36. haftada etkisiz hale geldi [108]. APP'deki bu mutasyonu ileri hastalık aşamasında yansıtmak, beyindeki mGluR5 ifadesini ve mGluR5-aracılı ZBTB16 ve mTOR sinyalini değiştirebilir. mGluR5'in inhibisyonu ve müteakip mTOR fosforilasyonu, otofajinin aktivasyonu ile ilişkili olabilecek IL-1 ekspresyonunu azaltarak inflamatuar yanıtları da hafifletebilir [109].

Bağırsak-Beyin Ekseni

Braak ve ark. (2003) [110], S patolojisinin bağırsaktan beyne yayılabileceğini ve vagus sinirinin bu süreçte önemli bir rol oynadığını öne sürmüştür. Bir çalışma, duodenum ve pilorik kas tabakasına S enjeksiyonunun, dorsal motor çekirdeğinde S birikimine yol açtığını ve daha sonra arka beyin, locus coeruleus, bazolateral amigdala ve SNpc'nin kaudal kısımlarına yayıldığını göstermiştir [111]. mGluR5 antagonizmi (MPEP ile) periferik afferent biten gastrik vagal devreyi önemli ölçüde etkiler [111]. Bu nedenle, mGluR5 antagonisti yoluyla birincil duyusal sonların baskılanması, onları S-patisinden ve ilişkili nörodejenerasyon ve davranışsal eksikliklerden kurtarabilir.

Cistanche takviyeleri

Sonuçlar

mGluR nörobiyolojisine yönelik temel araştırmalar, ND'leri tedavi etmek için birkaç öncü bileşiğin tanımlanmasını yönlendirmiştir. Geçtiğimiz yıllarda, mGluR'lerin seçici allosterik ligandlarını ve modülatörlerini belirlemek için ileri araştırmalar yürütüldü ve bu reseptörün yanlı agonizmi ve modülasyonu için yaygınlık ve kapasite ortaya çıktı. Bununla birlikte, terapötik ve yan etkileri ayırt edebilen mGluR sinyal yollarının rolü daha fazla araştırmaya ihtiyaç duyar. mGluR'lerin önyargılı, kanonik veya kanonik olmayan sinyallemesinin daha iyi anlaşılması, hedef dışı olumsuz etkilerden kaçınırken pozitif terapötik sonuçlarla ilişkili yolları tercihen modüle edecek rasyonel ilaç tasarımını kolaylaştırabilir.

PD patogenezi, dopaminerjik nörotransmisyonu azaltırken, bazal ganglionlarda glutamaterjik sinyalleme, telafi edici bir mekanizma olarak SNpc bölgesinde dopamin salınımını arttırır. Bununla birlikte, glutamat reseptörlerinin hiperaktivasyonu ile aşırı glutamat salınımı, PD beyni için patojenik olabilir. NMDAR'ların aşırı aktivasyonu Ca artışına yol açtı^{2 artı}akını ve artan ROS üretimi, PD patogenezini ağırlaştırır. PH için tedavi stratejisi göz önüne alındığında, başarı oranı ideal olmasa da şimdiye kadar dopamin replasmanı altın standarttır. Alternatif bir hedef bulmak, bu terapötik boşluğu telafi edebilir; örneğin, Nedd4-2 zayıflatılmış astroglioz ve reaktif mikroglioz, glutamat eksitotoksisitesini azaltarak. NMDAR antagonistlerinin veya mGluR5 NAM'lerin PD modelinde motor semptomları azalttığı gösterilmiştir. Bu nedenle, mGluR sinyalleşmesi, müteakip aktivasyon, glutamat salınımı ve merkezi nörotransmisyonun ilgili düzenlemesi hakkında daha derinlemesine araştırma, PD patogenezinin moleküler mekanizmasını çözebilir. Ayrıca PD'ye müdahale etmek için etkili bir terapötik hedef(ler) sağlayabilir.

Referanslar

70. Morin, N.; Morissette, M.; Grégoire, L.; Gomez-Mancilla, B.; Gasparini, F.; Di Paolo, T. Bir mGlu5 reseptörü antagonisti olan MPEP ile kronik tedavi, l-DOPA ile tedavi edilen parkinson maymunlarında bazal ganglion glutamat nörotransmisyonunu normalleştirir. Nörofarmakoloji 2013, 73, 216–231.

71. Sarantis, K.; Tsimaki, E.; Kouvaros, S.; Papatheodoropoulos, C.; Angelatou, F. Adenozin A2A reseptörleri, sıçan hipokampüsünde NR2B'nin (Tyr1472) mGluR5-uyarılmış tirozin fosforilasyonuna izin verir: NMDA reseptörü modülasyonunda olası bir anahtar mekanizma. J. Neurochem. 2015, 135, 714–726.

72. Marques, O.; Outeiro, TF Alfa-sinüklein: Salgıdan işlev bozukluğuna ve ölüme. Hücre Ölüm Dis. 2012, 3, e350.

73. Ferreira, DG; Ferreira, MT; Miranda, YG; Batalha, VL; Coelho, J.; Szegö, E.M.; Marques-Morgado, I.; Vaz, Ş. Rhee, JS; Schmitz, M.; et al. -synuclein, mGluR5 ve NMDAR2B aracılığıyla bilişsel bozulmaya neden olmak için PrPC ile etkileşime girer. Nat. Nörobilim. 2017, 20, 1569–1579.

74. Beraldo, FH; Ostapchenko, V.; Caetano, FA; Guimaraes, A.; Ferretti, GDS; Daude, N.; Bertram, L.; Nogueira, KOPC; Silva, J.; Westaway, D.; et al. Prion Protein-mGluR5 Kompleksi Tarafından Nöronlara Amiloid Oligomer Bağlanmasının ve Nörotoksisitenin Düzenlenmesi. J. Biol. kimya 2016, 291, 21945–21955.

75. Resenberger, BK; Harmeier, A.; Woerner, AC; Goodman, JL; Müller, V.; Krishnan, R.; Vabulalar, RM; Kretzschmar, HA; Lindquist, S.; Hartl, FU; et al. Hücresel prion proteini, prion replikasyonundan bağımsız olarak yaprak bakımından zengin konformerlerin nörotoksik sinyalleşmesine aracılık eder. EMBO J. 2011, 30, 2057–2070.

76. Jansson, LC; Åkerman, KE Glutamat ve reseptörlerinin nöral progenitör hücrelerin çoğalması, göçü, farklılaşması ve hayatta kalmasındaki rolü. J. Sinir İletimi. 2014, 121, 819–836.

77. Copani, A.; Casabona, G.; Bruno, V.; Caruso, A.; Condorelli, D.-F.; Messina, A.; Gerevini, VDG; Pin, J.-P.; Kuhn, R.; Knöpfel, T.; et al. Metabotropik glutamat reseptörü mGlu5, kültürlenmiş serebellar nöronlarda gelişimsel apoptozun başlangıcını kontrol eder. Avro. J. Neurosci. 1998, 10, 2173–2184.

78. Ulus, İH; Wurtman, RJ Metabotropik glutamat reseptörü agonistleri, sıçan beyin kortikal ve hipokampal dilimlerinden çözünür amiloid öncü protein türevlerinin salımını arttırır. J. Pharmacol. Tecrübe. orada 1997, 281, 149–154.

79. Luo, WY; Xing, SQ; Zhu, P.; Zhang, CG; Yang, HM; Van Halm-Lutterodt, N.; Gü, L.; Zhang, H. PDZ İskele Proteini CAL, Hücre Apoptozuna Karşı Korumak İçin Metabotropik Glutamat Reseptörü 5 ile Birleşir ve Parkinson Hastalığının Tedavisinde Potansiyel Bir Hedeftir. Nöroterapi 2019, 16, 761–783.

80. Peng, J.; Andersen, J. Parkinson Hastalığında c-Jun N-Terminal Kinazın (JNK) Rolü. IUBMB Life 2003, 55, 267–271.

81. Paquet, M.; Ribeiro, FM; Guadagno, J.; Esseltine, JL; Ferguson SS; Cregan, SP Oksijen-glikoz yoksunluğu aracılı astrosit apoptozda metabotropik glutamat reseptörü 5 sinyalleme ve homer rolü. Mol. Beyin 2013, 6, 9.

82. Galluzzi, L.; Bravo-San Pedro, JM; Vitale, I.; Aaronson SA; Abrams, JM; Adem, D.; Alnemri, ES; Altucci, L.; Andrews, D.; Annicchiarico-Petruzzelli, M.; et al. Hücre ölümünün temel ve yardımcı yönleri: NCCD 2015'in Önerileri. Hücre Ölümü Farklılığı. 2015, 22, 58–73.

83. Proskuryakov, S.; Gabai, SYPAVL Tümör Hücresi Nekrozunun Mekanizmaları. Curr. eczane Des. 2010, 16, 56–68.

84. Jantaş, D.; Greda, A.; Golda, S.; Korostynski, M.; Grygier, B.; Roman, A.; Piliç, A.; Lason, W. İnsan nöroblastoma SH-SY5Y hücrelerinde MPP(artı) kaynaklı hücre ölümüne karşı metabotropik glutamat reseptörü grup II ve III aktivatörlerinin nöroprotektif etkileri: Hücre farklılaşma durumunun etkisi. Nörofarmakoloji 2014, 83, 36–53.

85. Karacı, F.; Battaglia, G.; Sortino, MA; Spampinato, SF; Molinaro, G.; Copani, A.; Nicoletti, F.; Bruno, VMG Nörodejenerasyon/nöroproteksiyonda metabotropik glutamat reseptörleri: Hâlâ gündemde olan bir konu mu? nörokimya Int. 2012, 61, 559–565.

86. Nicoletti, F.; Bockaert, J.; Collingridge, G.; Conn, P.; Ferraguti, F.; Schoepp, D.; Wroblewski, J.; Pin, J.-P. Metabotropik glutamat reseptörleri: Tezgahtan başucuna. Nörofarmakoloji 2011, 60, 1017–1041.

87. Holmes, SE; Gallezot, J.-D.; Davis, MT; DellaGioia, N.; Matuskey, D.; Nabulsi, N.; Kristal, JH; Javitch, JA; DeLorenzo, C.; Carson, RE; et al. [18F]FPEB ve PET kullanılarak ketaminin mGluR5 üzerindeki etkilerinin ölçülmesi. J. Cereb. Kan Akışı Metab. 2019, 40, 2254–2264.

88. Varnas, K.; Juréus, A.; Finnema, SJ; Johnström, P.; Raboisson, P.; Emin, N.; Takano, A.; Stepanov, V.; Halldin, C.; Farde, L. Metabotropik glutamat reseptörü 5 radyoligandları [11C]AZD9272, primat beyinlerindeki benzersiz bağlanma bölgelerini tanımlar. Nörofarmakoloji 2018, 135, 455–463.

89. Amalric, M. Parkinson hastalığında metabotropik glutamat reseptörlerini (mGluR'ler) hedefleme. Curr. görüş. Eczane. 2015, 20, 29–34.

90. Rylander, D.; Recchia, A.; Mela, F.; Dekundy, A.; Danysz, W.; Cenci, MA L-DOPA'nın İndüklediği Diskinezinin Sıçan Modelinde Glutamat İletiminin Farmakolojik Modülasyonu: Motor Davranışı ve Striatal Nükleer Sinyalleme Üzerindeki Etkiler. J. Pharmacol. Tecrübe. orada 2009, 330, 227–235.

91. Litim, N.; Morissette, M.; Di Paolo, T. Parkinson hastalığında terapötik hedefler olarak metabotropik glutamat reseptörleri: Son 5 yıllık araştırmadan bir güncelleme. Nörofarmakoloji 2017, 115, 166–179.

92. Varnäs, K.; Cselényi, Z.; Arakawa, R.; Nag, S.; Stepanov, V.; Moein, MM; Johnström, P.; Kingston, L.; Elmore, C.; Halldin, C.; et al. Pro-psikotik metabotropik glutamat reseptör bileşikleri fenobam ve AZD9272, insanlarda monoamin oksidaz-B inhibitörleri ile bağlanma bölgelerini paylaşır. Nörofarmakoloji 2020, 162, 107809.

93. Ambrosi, G.; Armentero, M.-T.; Levandis, G.; Bramanti, P.; Nappi, G.; Blandini, F. Bir mGluR5 antagonisti ile erken ve gecikmiş tedavinin, Parkinson hastalığının bir kemirgen modelinde motor bozukluk, nigrostriatal hasar ve nöroinflamasyon üzerindeki etkileri. Beyin Res. Boğa. 2010, 82, 29–38.

94. Morin, N.; Grégoire, L.; Gomez-Mancilla, B.; Gasparini, F.; Di Paolo, T. Parkinson maymunlarında metabotropik glutamat reseptörü tip 5 antagonistleri MPEP ve MTEP'in etkisi. Nörofarmakoloji 2010, 58, 981–986.

95. Morin, N.; Grégoire, L.; Morissette, M.; Desrayaud, S.; Gomez-Mancilla, B.; Gasparini, F.; Di Paolo, T. Bir mGlu5 reseptörü antagonisti olan MPEP, de novo parkinson maymunlarında l-DOPA'nın neden olduğu motor komplikasyonların gelişimini azaltır: Biyokimyasal korelasyonlar. Nörofarmakoloji 2013, 66, 355–364.

96. Maranis, S.; Stamatis, D.; Tsironis, C.; Konitsiotis, S. Metabotropik ve iyonotropik glutamat reseptörü antagonistlerinin antidiskinetik etki bölgesinin araştırılması. Levodopa kaynaklı diskinezili 6-hidroksidopamin lezyonlu sıçanlarda intraserebral infüzyonlar. Avro. J. Pharmacol. 2012, 683, 71–77.

97. Grégoire, L.; Morin, N.; Ouattara, B.; Gasparini, F.; Bilbe, G.; Johns, D.; Vranesiç, I.; Sahasranaman, S.; Gomez-Mancilla, B.; Di Paolo, T. Yeni bir metabotropik glutamat reseptörü tip 5 antagonisti olan AFQ056'nın l-Dopa ile tedavi edilmiş parkinson maymunlarında akut antiparkinson ve antidiskinetik etkisi. Park. ilgili Uyuşmazlık 2011, 17, 270–276.

98. Bezard, E.; Pioli, EY; Li, Q.; Girard, F.; Mutel, V.; Keywood, C.; Tison, F.; Rascol, O.; Poli, SM mGluR5 negatif allosterik modülatör dipraglurant, MPTP makak modelinde diskineziyi azaltır. Mov. Uyuşmazlık 2014, 29, 1074–1079.

99.Ko, WKD; Pioli, E.; Li, Q.; McGuire, S.; Dufour, A.; Şerer, TB; Bezard, E.; Facheris, MF Kombine fenobam ve amantadin tedavisi, 1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridin (MPTP) lezyonlu primat modelinde güçlü antidiskinetik etkileri destekler. Parkinson hastalığı. Pzt. Uyuşmazlık 2014, 29, 772–779.

100. Chen, L.; Liu, J.; Ali, Ü.; Gui, ZH; Hou, C.; Fan, LL; Wang, Y.; Wang, T. Bir metabotropik glutamat reseptörü 5 antagonisti ile kronik, sistemik tedavi, iki taraflı 6-OHDA lezyonları olan sıçanlarda amigdalanın bazolateral çekirdeğindeki projeksiyon nöronlarının anksiyolitik benzeri etkiler üretir ve anormal ateşleme aktivitesini tersine çevirir. Beyin Res. Boğa. 2011, 84, 215–223.

101. Hsieh, M.-H.; Ho, S.-C.; Yeh, K.-Y.; Pawlak, CR; Chang, H.-M.; Ho, Y.-J.; Lai, T.-J.; Wu, F.-Y. Metabotropik glutamat reseptörlerinin blokajı, bir MPTP kaynaklı Parkinson hastalığı sıçan modelinde bilişi ve nörodejenerasyonu inhibe eder. Eczane. biyokimya Davranış 2012, 102, 64–71.

102. Fiblinger, T.; Sebastianutto, I.; Alcacer, C.; Bimpisidis, Z.; Maslava, N.; Sandberg, S.; Engblom, D.; Cenci, MA Parkinson Striatumunda Dopamin D1 Reseptörü Aracılı ERK1/2 Aktivasyon Mekanizmaları ve Metabotropik Glutamat Reseptör Tipi ile Modülasyonları. J. Neurosci. 2014, 34, 4728–4740.

103. Masilamoni, GJ; Smith, Y. Metabotropik glutamat reseptörleri: Parkinson hastalığında nöroprotektif tedaviler için hedefler. Curr. görüş. Eczane. 2018, 38, 72–80.

104. İbrahim, KS; McLaren, CJ; Abd-Elrahman, KS; Ferguson, SS Optineurin delesyonu, otofajide ERK1/2, GSK3 /ZBTB16, mTOR/ULK1 sinyalinin metabotropik glutamat reseptörü 5-aracılı düzenlemesini bozar. biyokimya Eczane. 2021, 185, 114427.

105. Abd-Elrahman, KS; Hamilton, A.; Hutchinson, SR; Liu, F.; Russell, RC; Ferguson, SSG mGluR5 antagonizmi, Huntington hastalığının zQ175 fare modelinde otofajiyi artırır ve hastalığın ilerlemesini önler. bilim Sinyal. 2017, 10, bir6387.

106. Abd-Elrahman, KS; Ferguson, mGluR5 blokajının ardından mTOR ve CREB yollarının SSG Modülasyonu, zQ175 farelerinde Huntington patolojisinin iyileştirilmesine katkıda bulunur. Mol. Beyin 2019, 12, 35.

107. Abd-Elrahman, KS; Hamilton, A.; Albaker, A.; Ferguson, Alzheimer Farelerinde SSG mGluR5'in Nöropatolojiye Katkısı Hastalık Evresine Bağlıdır. ACS Eczacılık. çeviri bilim 2020, 3, 334–344.

108. Niu, Y.; Zeng, X.; Qin, G.; Zhang, D.; Zhou, J.; Chen, L. Metabotropik glutamat reseptörü 5'in aşağı regülasyonu, bir kronik migren fare modelinde mTOR yolunu inhibe ederek otofajiyi aktive ederek merkezi duyarlılığı hafifletir. Nörobilim. Letonya 2021, 743, 135552.

109. Braak, H.; Del Tredici, K.; Rüb, Ü.; de Vos, RA; Steur, ENJ; Braak, E. Sporadik Parkinson hastalığına bağlı beyin patolojisinin evrelendirilmesi. Nörobiyol. Yaşlanma 2003, 24, 197–211.

110. Kim, S.; Kwon, S.-H.; Kam, T.-İ.; Panikçi, N.; Karuppagounder, SS; Lee, S.; Lee, JH; Kim, WR; Kook, M.; Foss, CA; et al. Patolojik Sinükleinin Bağırsaktan Beyne Transnöronal Yayılması Parkinson Hastalığını Modeller. Nöron 2019, 103, 627–641.

111. Genç, RL; Sayfa, AJ; O'Donnell, TA; Cooper, NJ; Blackshaw, Los Angeles; Blackshaw, A. Metabotropik glutamat reseptörü Am tarafından gastrik vagal yolların periferik ve merkezi modülasyonu. J. Physiol. Karaciğer Fizyol. 2007, 292, G501–G511.

Shofiul Azam 1,† , Md. Jakaria 1,2,†, JoonSoo Kim 1, Jaeyong Ahn 1, In-Su Kim 3,* ve Dong-Kug Choi 1,3,*

1. Uygulamalı Hayat Bilimleri Bölümü, Enstitü, BK21 Programı, Konkuk Üniversitesi, Chungju 27478, Kore; shofiul_azam@hotmail.com (SA); md.jakaria@florey.edu.au (MJ); kgfdkr@gmail.com (JK); Neverland072@kku.ac.kr (JA)

2. Melbourne Demans Araştırma Merkezi, The Florey Institute of Neuroscience and Mental Health, The University of Melbourne, Parkville, VIC 3052, Avustralya

3. Biyoteknoloji Bölümü, Biyomedikal ve Sağlık Bilimleri Fakültesi, İnflamatuvar Hastalık Araştırma Enstitüsü (RID), Konkuk Üniversitesi, Chungju 27478, Kore

*. Yazışma: kis5497@hanmail.net (I.-SK); choidk@kku.ac.kr (D.-KC); Tel.: artı 82-43-840-3905 (I.-SK); artı 82-43-840-3610 (D.-KC); Faks: artı 82-43-840-3872 (D.-KC)

†. Bu yazarlar bu çalışmaya eşit katkıda bulunmuştur.