Sağlık ve Hastalıkta Bağırsak Mikrobiyotası ve Sistemik Bağışıklık

Soyut

Memeli bağırsağı, konakçıyla simbiyotik bir ilişki içinde birlikte evrimleşen trilyonlarca mikroorganizma tarafından kolonize edilmiştir. Bağırsak mikrobiyotasının bağırsak fizyolojisi ve bağışıklık üzerindeki etkisi iyi bilinmesine rağmen, artan kanıtlar bağırsak ortakyaşamlarının bağışıklık hücresi tepkilerini ve bağırsak dışındaki gelişimi kontrol etmede anahtar bir rol oynadığını göstermektedir. Bağırsak ortakyaşamlarının sistemik bağışıklık tepkilerini etkilediği altta yatan mekanizmalar tam olarak anlaşılmamasına rağmen, hem doğrudan hem de dolaylı etkilere dair kanıtlar vardır. Ayrıca bağırsak mikrobiyotası, bağırsak dışındaki hastalıklarla ilişkili bağışıklık tepkilerine katkıda bulunabilir. Bağırsak mikrobiyotası ile konakçı arasındaki karmaşık etkileşimleri anlamak, hem bağışıklığı hem de insan sağlığını anlamak açısından temel öneme sahiptir.

cistanche tubulosa-bağışıklık sistemini iyileştirir

Anahtar Kelimeler: inflamatuar hastalık, bağırsak bakterileri, metabolitler, mikrobiyom, sistemik immün yanıtlar

giriiş

Memelilerde, topluca mikrobiyota olarak bilinen, virüsleri, bakterileri, mantarları ve protozoaları içeren trilyonlarca mikroorganizmadan oluşan çok çeşitli bir ortakyaşam topluluğu yaşar. Mikroplar memeli konakçıları doğumdan hemen sonra kolonize ederek yaşam boyu simbiyotik bir ilişkiyle sonuçlanır. Bu mikroorganizmalar cilt, akciğer ve gastrointestinal sistem dahil olmak üzere birçok bölgede mevcut olmasına rağmen simbiyotik bakterilerin büyük çoğunluğu distal bağırsakta bulunur (1, 2). Sağlıklı yetişkinlerde bağırsak mikrobiyotası Firmicutes, Bacteroidetes, Actinobacteria ve Proteobacteria olmak üzere dört ana filumdan oluşur (3). Bu filumlara ait bakteri türleri bağırsak yolu boyunca değişiklik gösterir ve muhtemelen belirli bakteri taksonlarının büyümesini destekleyen bağırsağın farklı kısımlarındaki farklı mikro ortamları ve besin varlığını yansıtır (3, 4). Farklı coğrafi konumlardaki popülasyonlar içindeki ve arasındaki sağlıklı bireyler arasında mikrobiyotanın bileşiminde de önemli heterojenlik vardır; bu, sağlıklı ve hastalıklı bireylerde bağışıklık tepkilerindeki büyük farklılıklara katkıda bulunabilir (5, 6). Bağırsak mikrobiyotasının konakçı fizyolojisi ve hastalığını düzenlemede önemli bir rolü olduğu, yüz yıldan fazla bir süre önce Rus zoolog Élie Metchnikoff tarafından öne sürülmüştü (7). Gastrointestinal sistemde yaşayan mikropların, gıdanın sindirimi ve emilimi, mikro besinlerin biyosentezi ve patojen kolonizasyonuna karşı koruma da dahil olmak üzere konakçı fizyolojisi üzerinde derin bir etkiye sahip olduğunu artık biliyoruz (2, 8). Ek olarak simbiyontlar, bağırsak dokularındaki bağışıklık hücrelerinin kompozisyonunu ve fonksiyonunu şekillendirmek için lokal olarak hareket edebilirler (1, 9). Giderek artan kanıtlar, bağırsak bakterilerinin, konak savunması ve hastalık patogenezi için önemli olan konakçı bağışıklık tepkilerini etkilemek üzere uzaktan da hareket edebildiğini göstermektedir. Bu derlemede, bağırsak ortakyaşamlarının bağırsaktan uzak bölgelerde, özellikle karaciğer, akciğerler ve beyinde bağışıklığı ve bağışıklıkla ilişkili hastalıkları düzenlediği doğrudan ve dolaylı mekanizmaları tartışıyoruz.

cistanche bitkisi bağışıklık sistemini güçlendiriyor

Sistemik bağışıklıkta bağırsak mikrobiyotasının yönlendirdiği mekanizmalar

Bağırsak mikrobiyotasının hem bağırsak hem de sistemik bağışıklık sisteminin gelişimindeki rolü, ilk kez mikropsuz hayvanlarla yapılan çalışmalarda sadece bağırsak mukozasında değil aynı zamanda sistemik bölgelerdeki lenfoid yapılarda da çeşitli immünolojik anormallikler gösteren çalışmalarda ortaya çıkarıldı (10, 11). ). Mikropsuz farelerde ayrıca immünoglobulin üretiminde, anti-mikrobiyal moleküllerin ekspresyonunda, T hücresi trafiğinde ve sistemik enfeksiyondan sonra patojen temizliğinde kusurlar vardır (12-15). Bağırsak mikrobiyotasının uzak bölgelerdeki bağışıklık tepkilerine katkıda bulunduğu mekanizma tam olarak anlaşılamasa da bugüne kadar yapılan çalışmalar, öncelikle bağırsak mikroplarının, bileşenlerinin ve/veya metabolitlerinin dolaşıma translokasyonu yoluyla doğrudan bir mekanizma olduğunu ve ikinci olarak da Bağırsaktaki epitelyal, stromal veya bağışıklık hücrelerinin uyarılmasının sistemik olarak iletilen aşağı yönde tepkilerle sonuçlandığı dolaylı bir mekanizma.

cistanche tubulosa-bağışıklık sistemini iyileştirir

Cistanche Enhance Immunity ürünlerini görüntülemek için buraya tıklayın

【Daha fazlasını isteyin】 E-posta:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

Doğrudan mikrobiyal mekanizmalar

Bakterilerin ve bileşenlerinin translokasyonu

Bağırsak lümeni içinde bulunmalarına rağmen, bağırsak ortakyaşamları ve bileşenleri, bağırsağın ötesindeki bağışıklık tepkilerini düzenlemek için epitel boyunca yer değiştirebilir (Şekil 1). Kolondaki kalın mukus bariyeri, potansiyel olarak zararlı mikroorganizmaların mukozal yüzeye erişimini kısıtlayan, açıkça farklı iki katmandan oluşur (16, 17). Ancak ince bağırsakta sınırları iyi belirlenmiş bir mukus tabakası yoktur (18), bu durum hem insanlarda hem de hayvanlarda homeostatik koşullar altında sistemik dokularda Enterobacteriaceae ve Lactobacillaceae üyeleri gibi ince bağırsak mikroplarının tespitini açıklayabilir (19, 20). Lipopolisakkarit (LPS) ve peptidoglikan (PGN) gibi mikroplarla ilişkili moleküler modeller (MAMP'ler) olarak adlandırılan bu mikropların yapısal olarak korunmuş bileşenleri, aynı zamanda bağırsak bariyeri boyunca yer değiştirebilir ve Toll dahil olmak üzere model tanıma reseptörlerini (PRR'ler) uyarabilir. -benzeri reseptörler (TLR'ler) ve nükleotid bağlayıcı oligomerizasyon alanı benzeri reseptörler (NLR'ler), uzak dokulardaki hematopoezi ve bağışıklık tepkilerini etkiler (21) (Şekil 2). Kemik iliği, hematopoietik kök ve progenitör hücrelerin (HSPC'ler) yanı sıra enfeksiyona yanıt olarak harekete geçen ve genişleyen bağışıklık hücrelerinin işlevini destekleyen birincil niş sağlar (22, 23). Farelerin geniş spektrumlu antibiyotiklerle tedavisi HSPC havuzunun kısmen tükenmesine yol açtı (24). Üstelik mikropsuz farelerin, spesifik patojensiz (SPF) hayvanlarla karşılaştırıldığında kemik iliğinde HSPC alt kümeleri azalmıştı (25). Mikropsuz farelerdeki HSPC'ler, nükleotid bağlayıcı oligomerizasyon alanı içeren protein 1'i (NOD1) uyaran ve kemik iliği stromal hücrelerini indükleyen bakteriyel dipeptit olan -dglutamil-mezo-diaminopimelik asidin (iE-DAP) sistemik uygulanmasıyla restore edilebilir. HSPC hücresini destekleyen sitokinleri salgılar (Şekil 2) (25). Ek olarak, mikropsuz farelerde kemik iliğinde miyeloid hücre gelişimi tehlikeye girer ve bu da dalak ve karaciğerde monosit, makrofaj ve nötrofil sayısının azalmasına neden olur (26). Mikropsuz farelerin SPF farelerinin mikrobiyotasıyla kolonizasyonu veya kısa zincirli yağ asitleri (SCFA'lar) değil, MAMP'larla oral beslenme normal miyelopoezi geri getirebilir (26).

Kemik iliği miyelopoezinin düzenlenmesine ek olarak, sistemik TLR ligandları, monosit kemotaktik proteinin-1 (MCP-1) (27) stroma ekspresyonunu indükleyerek kemik iliğinden monosit çıkışını düzenler. Ayrıca bağırsak mikrobiyotası, embriyonik yolk kesesinin miyeloid progenitörlerinden türetilen bir dalak makrofaj popülasyonunu sürdürür (26, 28). Bağırsak mikrobiyotasından kaynaklanan dolaşımdaki mikrobiyal bileşenler, TLR sinyali yoluyla kemik iliğinde kararlı durum granülopoezisini destekler (Şekil 2) (29, 30). Benzer şekilde, kemik iliğinde periferik nötrofillerin ve granülosit/makrofajla sınırlı progenitörlerin normal frekansları için neonatal dönemde anne mikrobiyotasının kolonizasyonu gereklidir (31). Yenidoğanlarda mikrobiyota tarafından nötrofil homeostazının düzenlenmesine, bağırsak grubu 3 doğuştan gelen lenfoid hücreler (ILC3'ler) tarafından LPS'nin indüklediği IL-17 üretimi aracılık etti; bu da granülosit koloni uyarıcı faktör (G-) düzeylerini arttırdı. CSF) granülopoez için (31). Bu gözlemlerle tutarlı olarak, LPS ve CpG'nin sırasıyla TLR4 ve TLR9 ile etkileşimi, bağırsak C–X3 –C kemokin reseptörü 1 (CX3 CR1)+ mononükleer tarafından IL-23 ve IL-1 ekspresyonunu etkili bir şekilde indükledi ILC3 aktivitesi için fagositler gereklidir (32).

Şekil 1. Sistemik bağışıklıkta potansiyel doğrudan mikrobiyal mekanizmalar. Bağırsak mikrobiyotası, bağırsak mikroplarının ve/veya bileşenlerinin veya metabolitlerinin kan dolaşımına ve sistemik organlara translokasyonu gibi doğrudan mekanizmalar yoluyla uzak bölgelerdeki bağışıklık tepkilerine katkıda bulunabilir. BM, kemik iliği; DP, çift pozitif; MΦ, makrofaj; ROS, reaktif oksijen türleri; VEGF-B, vasküler endotelyal büyüme faktörü B.

Şekil 2. Bağırsak mikrobiyotası hematopoezi ve bağışıklığı düzenler. Mikrobiyota, kemik iliği (BM) hematopoezini çeşitli süreçlerle kontrol eder. Flt3L, FMS benzeri tirozin kinaz 3 ligandı; SCF, kök hücre faktörü; THPO, trombopoietin.

Ek olarak, dolaşıma giren bağırsak mikrobiyotasından türetilen PGN tarafından NOD1 uyarımı, pnömokok enfeksiyonundan kaynaklanan sepsisi kontrol etmek için kemik iliğinden türetilen nötrofillerin bakteri öldürme kapasitesini arttırdı (33). Bağırsak mikrobiyotası ayrıca gelişmiş proinflamatuar aktivite ile karakterize edilen farklı bir yaşlı nötrofil alt kümesini de sürdürebilir (34). Nötrofil yaşlanması kısmen MAMP'lar ve TLR-MyD88 (miyeloid farklılaşma birincil tepkisi 88) sinyal yolları tarafından yönlendirilir (Şekil 2). Mikrobiyotanın tükenmesi, dolaşımdaki yaşlı nötrofillerin sıklığını azalttı ve orak hücre hastalığı ve septik şok sırasında inflamasyona bağlı doku hasarını önledi (34). Toplu olarak bu veriler, sağlam bağırsak mikrobiyotasının karmaşıklığının ve sistemik mikrobiyal sinyallerin doğuştan algılanmasının, nötrofil bakımı ve işlevi için kritik olduğunu göstermektedir. Bağırsaktan translokasyondan sonra bakteriyel simbiyontlar ve MAMP'lar portal ven yoluyla karaciğere erişebilir (Şekil 1). Mezenterik lenf düğümleri (MLN'ler), akciğer, yumurtalık ve meme dahil olmak üzere sağlıklı bireylerin periferik dokularında canlı, metabolik olarak aktif bakteriler tespit edilebilir (19, 35-37). MLN'ler ve karaciğer, dolaşımdaki küçük bir mikrop alt kümesinin kararlı durumda sistemik yayılmasını önlemek için bir güvenlik duvarı görevi gördüğünden (38, 39), periferik organlarda canlı ve metabolik olarak aktif organizmaların varlığı, bağırsakta bir bozulmaya ikincil olabilir. bariyer. Ancak bu sorunun çözümü için daha fazla çalışmaya ihtiyaç vardır. Bakteriyel simbiyontların ve bunların LPS gibi bileşenlerinin translokasyonu, artan bağırsak geçirgenliğiyle ilişkili siroz, alkolik karaciğer hastalığı (ALD) ve alkolsüz yağlı karaciğer hastalığı (NAFLD) gibi kronik karaciğer bozuklukları olan hastalarda artar. (40, 41). LPS hem hayvanların hem de karaciğer hastalığı olan hastaların kanında tespit edilebilmektedir (42, 43). Ayrıca Tlr4-/- fareler, alkolsüz steatohepatitin (NASH) beslenme modelinde karaciğer iltihabından ve hepatik lipid birikiminden korunmuştur (44, 45).

Karaciğerde, LPS gibi MAMP'ların, Kupffer hücrelerinde TLR uyarımı yoluyla hepatik inflamasyonu ve hastalığın ilerlemesini arttırdığı görülmektedir (46-48) (Şekil 1). Kupffer hücrelerinin TLR4/TLR9 sinyali yoluyla uyarılması, hepatik tümör nekroz faktörü (TNF) ekspresyonunun yukarı regülasyonuyla sonuçlanabilir ve bu da farelerde NASH ilerlemesini destekler (49). Benzer şekilde, kronik alkol alımı veya diyet faktörleri gibi diğer uyaranların neden olduğu bağırsak bariyerinin bozulması nedeniyle bağırsak bakterilerinin veya MAMP'ların translokasyonu, insanlarda ve hayvanlarda sırasıyla ALD ve NAFLD'nin ilerlemesiyle ilişkilendirilmiştir (50, 51). Mekanizma tam olarak anlaşılamamış olsa da, endotoksemi ve bunu takip eden TLR4-bağımlı Kupffer hücre aktivasyonunun yanı sıra NLRP3 inflamatuar aktivasyonunun hepatik inflamasyona, steatoza ve fibroza katkıda bulunduğu ileri sürülmüştür (47, 52-54). Ancak bağırsak mikrobiyotası ile karaciğer hastalığı arasındaki bağlantı tam olarak anlaşılamamıştır. Bakteriyel ortakyaşarlar bağırsak bariyeri fonksiyon bozukluğunu teşvik ediyor gibi görünmektedir çünkü antibiyotiklerle tedavi bağırsak geçirgenliğini ve ardından sıkı bağlantı proteinlerinin ekspresyonunun artması ve hepatik yıldız hücre aktivasyonunun zayıflamasıyla ilişkili olan karaciğer hasarını azaltır (55). Her ne kadar bu kanıtlar, bozulmuş bariyer fonksiyonunun doğrudan hastalığın ilerlemesine katkıda bulunduğunu öne sürse de, mekanizma tam olarak anlaşılmasa da, karaciğer hasarı aynı zamanda bağırsak bariyer bütünlüğünün kaybına da yol açabilir (56). Bu nedenle bağırsak geçirgenliği ile karaciğer iltihabı arasındaki ilişkiyi açıklığa kavuşturmak için daha ileri çalışmalara ihtiyaç vardır.

cistanche tubulosa-bağışıklık sistemini iyileştirir

Mikrobiyal metabolitler

Bağırsakta üretilen mikrobiyal metabolitler dolaşıma girebilir ve uzak bölgelerdeki konakçının bağışıklık tepkilerini etkileyebilir (Şekil 1). Bağırsak mikropları, genel olarak üç ana gruba ayrılabilen çok çeşitli metabolitler üretir: (i) mikrobiyal fermantasyon/diyet bileşenlerinin parçalanmasıyla üretilen metabolitler, (ii) mikrobiyal modifikasyona uğrayan konakçıdan türetilen metabolitler ve (iii) de novo biyosentez mikrobiyal metabolitlerin (57). Bitki kaynaklı diyet polisakkaritlerinin mikrobiyal fermantasyonu ile üretilen SCFA'lar, bağırsak epitel hücreleri için bir enerji kaynağı sağlar ancak aynı zamanda immünomodülatör özelliklere de sahiptir (9). Bağırsakta üretilen SCFA'ların büyük bir kısmı, Bacteroidaceae, Ruminococcaceae ve Lachnospiraceae familyalarının üyeleri gibi anaerobik bakterilerden türetilir (58). Bağırsakta en bol bulunan SCFA'lar (propiyonat, bütirat ve asetat), hem bağışıklık hücreleri hem de epitel hücreleri tarafından ifade edilen GPR43, GPR41 ve GPR109A dahil olmak üzere birden fazla G protein-bağlı reseptör (GPCR) aracılığıyla sinyal verir (9). GPR43 üç SCFA'nın tümünü tanırken, GPR41 propiyonat ve bütirat tarafından etkinleştirilir ve GPR109A yalnızca bütiratı tanır (59, 60). Mikropsuz ve Gpr43-/- farelerde hem mukozal hem de periferik inflamatuar tepkiler düzensizdi; bu, GPR43'ün SCFA'lar tarafından uyarılmasının, homeostatik koşullar altında önemli immünomodülatör özellikler gösterdiğini düşündürmektedir (61).

Hayvan çalışmalarında SCFA'lar, GPR43 yoluyla kolonik düzenleyici T (Treg) hücrelerinin genişlemesini ve baskılayıcı fonksiyonunu düzenler (62). Treg hücrelerinin bu SCFA aracılı immün düzenleyici özellikleri aynı zamanda merkezi sinir sistemine (CNS) de uzanır (Şekil 1) (63). SCFA'lar, GPR109A ve GPR41 gibi diğer GPCR'lerin uyarılması yoluyla bağırsak ve akciğerler dahil olmak üzere farklı bariyer bölgelerindeki mukozal bağışıklık tepkilerini düzenleyebilir (60, 64). SCFA'lar ayrıca histon-deasetilazları (HDAC'ler) inhibe ederek bağışıklık tepkilerini de etkileyebilir (65). Hayvan modellerinde ve in vitro insan hücrelerinde, HDAC'lerin SCFA aracılı inhibisyonu, periferik dokularda bulunan çeşitli bağışıklık hücrelerinde anti-inflamatuar fenotipi teşvik edebilir (64-69). SCFA'ların kolonik FOXP3+ Treg hücrelerinin düzenlenmesi yoluyla bağırsak homeostazisini desteklemedeki rolü iyi bilinmektedir (62, 70-73), ancak HDAC'lerin SCFA kaynaklı inhibisyonu aynı zamanda Treg hücrelerinin sayısını ve işlevini de arttırır. akciğerler (74). SCFA'lar ayrıca bağırsak, MLN'ler ve dalaktaki B hücresi yanıtlarını da etkileyebilir (75). Her ne kadar SCFA'ların B hücrelerini düzenlediği mekanizma tam olarak anlaşılmamış olsa da, SCFA'lar, en azından kısmen 5' AMP ile aktifleştirilen protein kinazın (AMPK) ve rapamisinin memeli hedefinin (mTOR) düzenlenmesi yoluyla B hücresi metabolizmasını artırabilir (75) . Diyet maddelerinin metabolizmasından türetilen bir diğer önemli mikrobiyal metabolit sınıfı, aril hidrokarbon reseptörünü (AHR) aktive eden triptofan metabolitleridir (Şekil 1). AHR, bağışıklık hücreleri ve epitel hücreleri de dahil olmak üzere birçok hücre tipi tarafından eksprese edilen, ligandla indüklenebilir bir transkripsiyon faktörüdür (76). AHR aktivasyonu, bağırsak lenfoid foliküllerinin doğum sonrası gelişimini ve IL-22-üreten retinoik asit reseptörü ile ilişkili yetim reseptör- t (ROR t)+ ILC3'lerin genişlemesini düzenler (77). IL-22, bağırsak homeostazisini teşvik ederek ve enterik patojenlere karşı direnç kazandırarak (77) öncelikle bağırsakta etki göstermesine rağmen (77), IL-22 farelerde de sistemik etkiler gösterebilir. Örneğin IL-22, hepatositleri sistemik bakteriyel enfeksiyonlara karşı koruma sağlayan anti-mikrobiyal moleküller üretmeye teşvik edebilir (78). Bu nedenle mikrobiyotadan türetilen triptofan metabolitleri, bağırsak bariyerinin korunması ve mukozal ve sistemik enfeksiyonlara karşı koruma açısından çok önemlidir.

Trimetilamin (TMA), diyetten türetilen başka bir mikrobiyal metabolittir. Bağırsak mikrobiyotası, diyet lipidi olan fosfatidilkolin'i, trimetilamin N-oksit (TMAO) oluşturmak üzere karaciğer enzimleri tarafından daha da metabolize edilen TMA'ya metabolize eder (Şekil 1) (79). Kolin veya TMAO ile diyet takviyesi, ateroskleroza yatkın Apoe-/- farelerde köpüklü makrofajların ve aterosklerotik plakların oluşumunu teşvik ettiğinden, bu yol özellikle ateroskleroz gelişimi ile ilgilidir (80). Mikrobiyotadan türetilen TMA'nın küçük moleküllü bir inhibitörünün uygulanması Apoe –/– farelerinde ateroskleroz oluşumunu hafiflettiği için bu gözlemlerin önemli klinik etkileri vardır (81). Mikroplar ayrıca sistemik bağışıklık tepkilerini etkileyebilecek konakçıdan türetilen metabolitleri de değiştirebilir. Örneğin, birincil safra asitleri (BA'lar) karaciğerde kolesterolden sentezlenir ve ayrıca glisin veya taurine konjugasyon yoluyla modifiye edilir (82). Gıda alımına yanıt olarak, konjuge birincil BA'lar ince bağırsağa salınır ve burada Lactobacillus, Bifidobacterium, Clostridium ve Bacteroides cinslerinin üyelerini içeren safra tuzu hidrolaz (BSH) eksprese eden bakteriler tarafından dekonjugasyona uğrayabilirler (83). BA'ların çoğunluğu ileumda emilir ve enterohepatik dolaşım yoluyla karaciğere taşınırken emilmeyen dekonjuge BA'lar, sınırlı bir bakteriyel alt grup tarafından 7 ve/veya -dehidroksilasyon dahil olmak üzere çeşitli modifikasyonlara maruz kaldıkları distal bağırsağa ulaşır. türlerin ikincil BA'lar oluşturmasını sağlar (83, 84). BA'ların ana işlevi diyet lipitlerinin emülsifikasyonunu ve emilimini teşvik etmek olsa da (82), BA'lar aynı zamanda farnesoid x reseptörü (FXR) dahil olmak üzere çeşitli konakçı nükleer ve GPCR'lerin uyarılmasıyla bağırsaktaki ve uzak organlardaki metabolik ve immün yanıtları da düzenleyebilir. ve Takeda G proteinine bağlı reseptör 5 (TGR5) (Şekil 1) (85). FXR çoğunlukla bağırsak epitel hücrelerinde ve hepatositlerde eksprese edilir ve ağırlıklı olarak birincil BA'lar (86-88) tarafından aktive edilir. Buna karşılık TGR5, makrofajlar ve Kupffer hücreleri de dahil olmak üzere çeşitli hücreler tarafından eksprese edilir ve esas olarak ikincil BA'lar tarafından aktive edilir (89-92). FXR ve TGR5 yoluyla sinyalleşme, karaciğer hastalığı ve insülin direncinin olduğu hayvan modellerinde epitel hücrelerinin, makrofajların ve Kupffer hücrelerinin uyarılması yoluyla hem bağışıklık süreçlerini hem de metabolik yolları etkileyebilir (93-98). BA'ların metabolik ve bağışıklık tepkilerinin düzenlenmesindeki rolü göz önüne alındığında, mikrobiyotaya bağımlı BA sinyal yolları sağlığın iyileştirilmesi için ilgili bir alanı temsil eder. Ancak TGR5 ve FXR aktivasyonunu hedeflemenin faydalı etkileri, büyük ölçekli insan çalışmaları da dahil olmak üzere daha fazla araştırma yapılmasını gerektirir. Mikroplar ayrıca hücresel metabolizmanın önemli bir bileşeni olan bir B grubu vitamini olan riboflavin gibi metabolitleri de sentezleyebilir (Şekil 1) (99). Mukozayla ilişkili değişmez T (MAIT) hücrelerinin değişmez T hücresi antijen reseptörü, antijen sunan molekül MHC sınıf I (MHCI) ile ilişkili riboflavin öncüsü 5-A-RU gibi mikrobiyal B2 vitamini metabolitlerini tanır protein 1 (MR1) (100). Yaşamın erken dönemlerinde, bağırsak bakterilerinden türetilen riboflavin metabolitleri mukozal bariyeri geçerek timusa ulaşır ve burada MAIT hücrelerinin gelişimini yönlendirmek için timositleri uyarırlar (101, 102). MAIT hücreleri, insan ve fare derisinde oldukça zenginleştirilmiş, patojenlere hızla tepki veren doğuştan benzeri lenfositlerdir (101). Mikropsuz farelerin, riboflavin sentezleyen enzimleri kodlayan genleri eksprese eden Proteus mirabilis ve Klebsiella oxytoca gibi spesifik bağırsak bakteri türleri ile kolonizasyonu, derideki MAIT hücre sayılarını eski haline getirebilir (101). MAIT hücreleri patojen temizliğinde yer almasına rağmen, mikrobiyotadan türetilen riboflavin metabolitlerinin konak savunma yanıtlarına katkısı açıklığa kavuşturulmamıştır.

Dolaylı mikrobiyal mekanizmalar

Bağırsak mikrobiyotası bağırsak hücreleri üzerinde etkili olabilir ve bu hücreler de en az üç mekanizma yoluyla periferik organları etkilemek için mikrobiyal sinyalleri distal olarak iletir: (i) bağırsak mikrobiyotası epitelyal hücre kaynaklı, makrofaj kaynaklı veya dendritik hücrelerin üretimini düzenleyebilir. T hücresi aktivasyonunu ve polarizasyonunu destekleyen hücre (DC) kaynaklı faktörler; (ii) bağırsak mikropları, bağırsaktan uzak dokulara bağışıklık hücresi trafiğini düzenleyebilir ve (iii) enterik ortakyaşarlar, lenfoid bağırsak dokusundaki B hücresi tepkilerini modüle ederek sistemik olarak antikor üretimini destekleyebilir.

T hücresi polarizasyonu

Bağırsak simbiyontlarının, T hücresi aktivasyonunu ve polarizasyonunu düzenlemek için bağırsak epitel hücreleri ve antijen sunan hücreler (APC'ler) üzerinde nasıl etki gösterebileceğinin en iyi karakterize edilmiş örneği, segmentli filamentöz bakteri (SFB) tarafından sağlanır (103, 104). Homeostatik koşullar altında, SFB'nin terminal ileum epiteline sıkı yapışması, serum amiloid A proteinleri (SAA'lar) gibi moleküllerin üretimini ve mikrobiyal proteinlerin endositoz yoluyla komşu bağırsak epitel hücrelerine (IEC'ler) transferini indükler. T yardımcı 17 (TH17) hücre farklılaşmasını teşvik etmek için yerel DC'leri ve makrofajları hazırlar (105-109). SFB kolonizasyonunu takiben, lamina propriadaki çoğu TH17 hücresi, SFB antijenlerine spesifik T hücresi antijen reseptörlerini eksprese eder ve bu, SFB antijenlerinin CD11c+ DC'ler aracılığıyla MHCII'ye bağımlı sunumu yoluyla aracılık eder. Mikrobiyotaya bağımlı TH17 hücreleri öncelikli olarak bağırsakta etki etse de, TH17 hücrelerinin SFB aracılı indüksiyonunun konağı pulmoner enfeksiyonlara karşı koruduğu görülmektedir (103, 110, 111). Örneğin, SFB+ kompleksi mikrobiyotasını barındıran fareler, SFB- hayvanlarla karşılaştırıldığında Staphylococcus aureus pnömonisine karşı dirençlidir; bu durum, bronkoalveolar lavaj sıvısında TH{22}} ile ilişkili sitokinlerin varlığıyla ilişkilidir (110). Benzer şekilde SFB ile kolonizasyon, mantar enfeksiyonları sırasında akciğerlerde TH17 hücrelerinin birikmesine yol açmıştır (111). Her ne kadar bu bulgular, C57BL/6 farelerinin akciğer enfeksiyonuna duyarlılığında SFB'yi gösterse de, bir miktar genetik değişkenlik barındırabilen farklı satıcılardan farelerin karşılaştırılması, sonuçların yorumlanmasında kafa karıştırıcı bir faktörü temsil eder. Ayrıca, bu modellerde bağırsaktan türetilen TH17 hücrelerinin bakteriyel ve fungal akciğer enfeksiyonlarına karşı korumaya aracılık edip etmediği belirsiz kalsa da, SFB stimülasyonundan kaynaklanan bağırsak C-C kemokin reseptörü 6 (CCR6)+ TH17 hücreleri, sağlam bir şekilde akciğerlere toplanabilir. C-C kemokin ligandı 20'nin (CCR6'yı bağlayan CCL20) lokal üretimini sağlarlar ve otoimmün artrit modelinde akciğer patolojisini teşvik ederler (112). Birlikte ele alındığında, bu bulgular TH17 hücrelerinin bağırsak dışındaki fonksiyonunun bağlama bağlı olduğunu ve çevrelerine göre büyük ölçüde değiştiğini göstermektedir.

Bağırsak mikrobiyotasının seçilmiş üyeleri, ekstratimik FOXP3+ Treg (Treg) hücrelerinin gelişiminde kritik bir rol oynar çünkü bunların T hücresi antijen reseptörleri, Treg'den farklı olarak Clostridium, Parabacteroides ve Helicobacter türleri tarafından ifade edilenler dahil bağırsak bakteriyel antijenlerini tanır. diğer dokularda bulunan hücreler (113-115). Ek olarak, Clostridium türlerinin bağırsak mukus tabakasında kolonizasyonu, Treg hücre birikimini teşvik eden ve sistemik IgE yanıtlarını kısıtlayan transforme edici büyüme faktörünün (TGF) ve indoleamin 2,3-dioksijenazın (IDO) epitelyal salgılanmasını arttırdı (72, 116) ). Ayrıca, intronik Foxp3 güçlendirici korunmuş kodlamayan dizi 1'in (CNS1) silinmesini takiben Treg hücrelerinin seçici ablasyonu, bağırsak kanalında ve akciğerlerde spontan tip 2 immün bağlantılı patolojilere yol açtı (117). Her ne kadar timik Treg hücreleri sistemik otoimmünitenin kontrolü için yeterli olsa da, periferik olarak eğitilmiş Treg hücrelerinin mukozal bariyerlerde bazı gereksiz immün baskılayıcı fonksiyonları vardır (117, 118). FOXP3+ Treg hücreleri aynı zamanda bağırsak APC'leri tarafından aldehit dehidrojenaz (ALDH) aktivitesi yoluyla sentezlenen retinoik asit (RA) tarafından da korunur (119). İlginç bir şekilde, vagal duyusal afferentlerdeki bozulmalar, APC'ler tarafından zayıflatılmış ALDH ekspresyonuyla aynı zamana denk gelen şekilde bağırsakta Treg hücre sayısının azalmasına yol açar (120). APC'ler, ALDH ekspresyonunu destekleyen muskarinik asetilkolin reseptör etkileşimi yoluyla nörotransmitterlere doğrudan yanıt verebilir (120). Kolonik Treg hücrelerini düzenleyen nöral yay karaciğerde başlar ve burada hepatik vagal duyu afferentleri bağırsak ortamından sinyalleri sol nodoz ganglion yoluyla beyin sapına ve son olarak APC ALDH aktivitesini artıran vagal efferentlere ve enterik nöronlara iletir (120). Daha da önemlisi, bağırsak Treg hücrelerini koruyan karaciğer-beyin-bağırsak refleks arkının, hepatik vagotomize farelerde kolite duyarlılık antibiyotikle tedavi edilen farelerde ve MyD{24}}eksikliği olan farelerde değişmediğinden mikrobiyal sinyalleri içeriyor gibi görünmektedir (120).

Bağışıklık hücresi kaçakçılığı

Bağırsak mikrobiyotası ayrıca bağışıklık hücresi trafiğini düzenleyerek sistemik bağışıklık tepkilerini de etkileyebilir (Şekil 3). Örneğin, bağırsaktan kaynaklanan inflamatuar IL-25- ile indüklenen veya helmint ile indüklenen inflamatuar ILC2'lerin bir alt kümesi, sfingozin 1-fosfat aracılı kemotaksis yoluyla akciğerlere göç edebilir (121). ILC2'lerin organlar arası göçü mikrobiyotaya bağımlı gibi görünmektedir; antibiyotik tedavisi sırasında akciğer ILC2'lerinin çoğunluğu, Nippostrongylus brasiliens enfeksiyonuna yanıt olarak kendi kendini yenileme yoluyla lokal olarak korunur (122, 123). Akciğerde ILC2'ler, anti-helmint savunmasına ve doku onarımına katkıda bulunabilir (121).

Şekil 3. Bağırsak mikrobiyotasının sistemik bağışıklık üzerindeki dolaylı etkileri. Bağırsak mikrobiyotası, daha sonra distal bölgelere iletilen epitelyal ve bağışıklık hücrelerinin lokal uyarılması yoluyla çeşitli dolaylı mekanizmalar yoluyla konakçının sistemik bağışıklığını modüle edebilir. GALT, bağırsakla ilişkili lenfoid doku; MATE, mikrobiyal yapışmanın tetiklediği endositoz.

Ayrıca, bir otoimmün artrit modelinde, mikropsuz farelerin TH17-uyarıcı SFB ile kolonizasyonu, aktifleştirilmiş TH17 hücrelerinin bağırsaktan dalağa taşınmasıyla sonuçlandı ve burada germinal merkez (GC) oluşumunu ve üretimini uyardılar. oto-antikorların (124). Bununla birlikte, bağırsaktan damgalanmış TH17 hücre popülasyonunun dalakta tutulmasını sağlayan temel mekanizma ve bunun geleneksel olarak barındırılan hayvanlarda meydana gelip gelmediği belirsizliğini koruyor. SFB ayrıca farelerde Peyer yama T foliküler yardımcı (TFH) hücrelerinin farklılaşmasını ve oto-antikor yanıtlarını ortaya çıkarabilecekleri sistemik bölgelere çıkışını sağlayarak sistemik artriti şiddetlendirebilir (125). Bu gözlemlerin aksine, SFB'nin ortaya çıkardığı homeostatik TH17 hücreleri, bağırsak patojeni Citrobacter rodentium tarafından indüklenenlerden farklı olarak patojenik olmayan bir durumda kaldı ve inflamatuar tepkilere katılmadı (126). Bu nedenle, patojenik TH17 hücrelerinin ve sistemik immün yanıtların uyarılmasında SFB'nin rolü tartışmalı olmaya devam etmekte ve tam olarak anlaşılamamıştır. SFB aynı zamanda IL-2'nin CD4+ T hücrelerine erişimini sınırlandırarak ve bir TFH olan B hücreli lenfoma 6'nın (Bcl-6) ekspresyonunu artırarak Peyer yama TFH hücre farklılaşmasını da destekleyebilir. hücre ana regülatörü, DC'lerde (125). Bu çalışmalarda SFB, sistemik lenfoid dokularda Peyer yamasından türetilen TFH hücrelerinin varlığını indüklemiştir (125), bu da Peyer yaması TFH hücrelerinin sistemik immün yanıtları düzenlemek için mikrobiyal sinyalleri distale iletebildiğini düşündürmektedir.

B hücresi yanıtlarının düzenlenmesi

Bağırsak mikrobiyotası ayrıca mikropsuz farelerde bozulmuş lenfoid yapılar ve azalmış serum immünoglobulin konsantrasyonları sergilediğinden B soyunun olgunlaşmasını da düzenler (Şekil 3) (12). Bağırsak simbiyontları, immünoglobülin indüksiyonunu destekleyen TNF, indüklenebilir nitrik oksit sentaz (iNOS), B hücresi aktive edici faktör (BAFF) ve proliferasyonu indükleyen ligand (APRIL) gibi faktörleri salgılamak için bağırsak epitel hücrelerini ve lamina propria DC'leri uyarır. A (IgA)+ B hücreleri ve plazma hücre farklılaşması (127-130). Polimerik IgA'nın büyük bir kısmı bağırsakla ilişkili lenfoid dokuda üretilmesine ve bağırsak lümenine transsitoz yapılmasına rağmen, bağırsaktan türetilen antijenler tarafından talimat verilen IgA+ hücreleri distal bölgelerde tespit edilmiştir (131). Özellikle, Proteobakteriler filumunun çeşitli üyeleri, T hücresine bağımlı sistemik IgA tepkilerini teşvik edebilir ve kemik iliğinde IgA salgılayan plazma hücrelerini indükleyebilir, bu da bakteriyel sepsise karşı koruma sağlayabilir (131). Bağırsak mikrobiyotası, B-soyunun olgunlaşmasını modüle ederek mikrop-reaktif immünoglobulin repertuar çeşitlendirmesini de düzenleyebilir. Aktif V(D)J rekombinasyonuna uğrayan erken B hücrelerini eksprese eden rekombinaz aktive edici gen (RAG)--eksprese eden gen (RAG){20}}, sütten kesme sırasında bağırsak lamina propriasında izlenebilir; bu durum, bağırsak mikrobiyal topluluğunun belirgin genişlemesiyle aynı zamana denk gelir (132). Sütten kesme sırasında mikropsuz hayvanların geleneksel mikrobiyota ile kolonizasyonu, bağırsak lamina propriasında ve kemik iliğinde pro-B hücrelerinin zenginleşmesiyle sonuçlandı (132). Özellikle, B hücresi immünoglobülin çeşitliliği, gelenekselleştirilmiş mikropsuz farelerin bağırsak lamina propriasında seçici olarak arttı, ancak sistemik bölgelerde yükselmedi; bu durum, bağırsak mikrobiyotasının lokal bağışıklık öncesi B hücresi repertuarını şekillendirdiği kritik bir dönemi vurguluyor (132) . Ek olarak, yaşamın erken dönemlerinde ortakyaşarlara maruz kalma, optimal sistemik bakteriyel direnç için gerekli olan IgG repertuar çeşitliliğini de destekler (133). Bu nedenle, bağırsak ortakyaşarları, bağışıklık öncesi B hücresi repertuarlarını antibakteriyel reaktivite ile çeşitlendirerek sistemik konakçı bağışıklığına fayda sağlayabilir.

Bağırsak ortakyaşarları dolaşımda tespit edilebilen IgG antikorlarını ortaya çıkarabilir. Geniş ölçüde reaktif T hücresinden bağımsız kommensal spesifik IgG2b ve IgG3, farelerde TLR sinyali yoluyla B hücrelerinin birleşmesini takiben üretilirken (134), TFH hücresine bağımlı IgG1 ağırlıklı olarak invaziv mukusta yaşayan bakterileri hedefler (135). IgG'nin simbiyotik bakterilere karşı indüksiyonu sıklıkla homeostatik koşullar altında MLN'lere ve dalağa translokasyon yapan Enterobacteriaceae familyası üyeleri tarafından tetiklenir (20). Bu sistemik IgG yanıtları, fareleri patojenik bakteriyemiden koruyan murein lipoprotein gibi Gram-negatif bakteriler tarafından ifade edilen dış zarın yüksek oranda korunmuş bir bileşenine karşı ortaya çıkarılabilir (20). Bununla birlikte, simbiyotik bakterilerin homeostatik koşullar altında koruyucu IgG tepkilerini tetiklemek için epitel bariyerini nasıl aştıkları belirsizliğini koruyor.

cistanche bitkisi bağışıklık sistemini güçlendiriyor

Karaciğer bağışıklığı üzerindeki diğer etkiler

Karaciğer, enterohepatik dolaşım sisteminde dolaşan bağırsak mikrobiyal bileşenlerine ve metabolitlerine sürekli maruz kalmaktadır (136). Karaciğer, kan yoluyla bulaşan bakterilerin saptanması ve yok edilmesinde uzmanlaşmış Kupffer hücreleri gibi bağışıklık hücrelerini içerir ve bağırsak ortakyaşamlarının sistemik yayılmasını sınırlamak için bir güvenlik duvarı görevi görür (39, 136). Hayvan çalışmaları, LPS gibi bağırsak mikrobiyal ürünlerinin, sinüzoidal endotelde adezyon moleküllerinin ekspresyonunu teşvik ederek Kupffer hücrelerinin birikimini düzenledikleri portal ven yoluyla karaciğere erişim sağlayabildiğini göstermiştir (137). Ek olarak, fare Kupffer hücrelerinin bakterisidal aktivitesi, portal ven yoluyla karaciğere ulaşan kommensal türevli D-laktat yoluyla bağırsak mikrobiyotası tarafından düzenlenir (138). D-laktat üreten ortakyaşarlarla kolonizasyon veya saflaştırılmış D-laktatın mikropsuz farelere uygulanması, Kupffer hücresi aracılı patojen temizliğini eski haline getirebilir, böylece sistemik bakteriyemiyi önleyebilir (138). Bağırsak mikrobiyotası aynı zamanda karaciğerin sinüzoidlerini sürekli olarak devriye gezen bir ILC popülasyonu olan değişmez NKT (iNKT) hücrelerinin düzenlenmesine de katkıda bulunur. iNKT hücreleri, bakteri hücre duvarlarında bulunan ve MHCI benzeri molekül CD1d tarafından sunulan glikosfingolipid antijenlerini tanır. Bağırsak mikrobiyotasının yokluğunda, murin hepatik iNKT hücreleri, olgunlaşmamış bir fenotip ve bozulmuş aktivasyon sergiler ve bu, iNKT hücre antijenlerini eksprese eden bakterilerle kolonizasyonla onarılır (139).

Portal dolaşıma giren bakterilere yanıt olarak Kupffer hücreleri, iNKT hücrelerinin C-X-C kemokin reseptörü 3'e (CXCR3) bağımlı kümelenmesini indükler ve antijenleri CD1d yoluyla sunar, bu da iNKT hücre aktivasyonuna yol açar ve bakteriyel sistemik yayılımı sınırlandırır (140) ). Hepatik iNKT hücre havuzu, hayvanların genetik geçmişine bağlı olarak bağırsak simbiyontları tarafından pozitif veya negatif olarak düzenlenebilir (141). Bununla birlikte, hepatik iNKT hücre sayılarının düzenlenmesindeki bu suşa bağımlı ve mikrobiyotaya bağlı farklılıkların altında yatan mekanizma büyük ölçüde bilinmemektedir. Farelerin aksine, iNKT hücrelerinin sağlıklı insan karaciğerinde az sayıda bulunması (142), bu hücrelerin hayvanlarda insanlardan daha önemli olabileceğini düşündürmektedir. Karaciğer ayrıca, nötrofillerin toplanması ve aktivasyonu yoluyla patojen temizliğinde rol oynayan, doğuştan benzer IL-17A üreten δ T ( δT-17) hücreleri popülasyonunu da içerir. Bağırsak mikrobiyotasından türetilen lipid antijenlerinin CD1d'nin hepatosit ekspresyonu yoluyla sunulması, karaciğerdeki δT-17 hücre homeostazisi için gereklidir (143). Bağırsak ortakyaşamlarının rolü, mikropsuz farelerin veya antibiyotikle tedavi edilen hayvanların azalmış sayıda hepatik δT-17 hücresi gösterdiği ve karmaşık bir mikrobiyota ile yeniden kolonizasyonun bu hücre popülasyonunu geri getirdiği gözlemiyle de desteklenmektedir (143). Mikrobiyotanın ortaya çıkardığı δT-17 ve iNKT hücreleri kan yoluyla bulaşan enfeksiyonlara karşı korumayı desteklese de, bunların anormal aktiviteleri karaciğer patolojisini de tetikleyebilir. Örneğin mikrobiyota, farelerde hepatik δT-17 veya iNKT hücrelerinde artış yoluyla NAFLD ve NASH gibi metabolik karaciğer hastalıklarını hızlandırabilir (143, 144). Birçok çalışma, Batı ülkelerinde en sık görülen kronik karaciğer bozuklukları olan ALD ve NAYKH hastalarında bağırsak mikrobiyotasının bileşiminde anormal değişiklikler olduğunu bildirmiştir (145, 146). Bununla birlikte, ALD ve NAFLD'de bağırsak disbiyozunun rolü belirsizliğini koruyor çünkü sonuçlar uyumsuz ve çelişkili.

Akciğer bağışıklığı üzerindeki diğer etkiler

Bağırsak-akciğer çapraz diyaloğuna doğrudan ve dolaylı olarak bağırsak simbiyontları aracılık edebilir (Şekil 1 ve 2). Bu etkiler, hamilelik sırasında annenin yüksek lifli diyet veya SCFA takviyesi tüketiminin, fetal akciğerdeki gen regülasyonunu değiştirebilmesi ve Treg hücrelerinin immünsüpresif aktivitesinin artmasına ve yaşamın ilerleyen dönemlerinde alerjik astıma karşı korumaya yol açması nedeniyle erken dönemde ortaya çıkabilir (74). Ek olarak, sütten kesme sırasında bağırsak mikrobiyotasının genişlemesi, alerjik akciğer iltihabına duyarlılığı sınırlayabilen güçlü bir bağışıklık tepkisi ile ilişkilidir (147). Yaşamın erken döneminde bağışıklık sisteminin 'patolojik damgalanmasına' karşı direnç, ROR t + Treg hücrelerinin sütten kesme sırasında oluşturulan bağırsak mikrobiyotasından türetilen SCFA'lar ve RA tarafından indüklenmesini gerektirir (147). Sağlam bir bağırsak mikrobiyotasının yokluğunda veya erken yaşam sırasında mikrobiyotada antibiyotik aracılı değişikliklerin ardından fareler, akciğerlerde artan eozinofil ve CD4+ TH2 hücre infiltrasyonu ve yüksek IgE ile karakterize edilen tip 2 bağışıklık patolojilerine karşı oldukça duyarlıdır. serumdaki konsantrasyonlar (148, 149). Artan sistemik SCFA'lar, daha sonra akciğerlere giden ve gelişmiş fagositik aktivite sergileyen, ancak alerjik enflamasyonu tetikleme kapasitesi zayıflayan kemik iliği DC öncüllerinin oluşumunu destekleyebilir (64). Propionatın koruyucu etkilerine GPR41 aracılık eder ancak ilgili reseptör GPR43 aracılık etmez (64). Bununla birlikte, Gpr43-/- fareler, akut alerjik hava yolu inflamasyon modelinde vahşi tip yavrulara kıyasla daha şiddetli akciğer inflamasyonu sergiler (61). Bu görünüşte çelişkili sonuçların nedeni belirsizdir, ancak bir olasılık, bu iki SCFA reseptörünün farklı hücre alt gruplarında eksprese edilmesi ve dolayısıyla akciğer bağışıklık tepkilerini farklı şekilde etkileyebilmesidir.

Antibiyotiğe bağlı bağırsak disbiyozisi, akciğerdeki makrofaj polarizasyonunu alternatif olarak aktive edilmiş M2 fenotipine doğru kaydırarak alerjik hava yolu inflamasyonunu daha da arttırabilir (150). Dahası, mikrobiyal sfingolipidlerin yaşamın erken dönemlerinde tanınması, akciğerde iNKT hücrelerinin C–X–C kemokin ligandı 16 (CXCL16)'ya bağlı birikimini baskılayarak tip 2 bağışıklık hastalıklarına duyarlılığı daha da azaltabilir (141). Ancak antibiyotikle tedavi edilen farelerin kullanıldığı bu çalışmalar, akciğer mikrobiyotasının akciğerdeki bağışıklık tepkilerinin düzenlenmesindeki rolünü dışlamadı.

Akciğer enfeksiyonlarına karşı koruyucu bağışıklığın düzenlenmesinde bağırsak mikrobiyotasının rolüne dair kanıtlar da vardır. Akciğerlerde optimal anti-influenza CD4+ TH hücresi ve CD8+ sitotoksik lenfosit tepkisi için sağlam bir bağırsak mikrobiyotası gereklidir (151). Hücrelerin bağırsaktan türetilen bakteriyel bileşenler tarafından pro-IL-1 ve pro-IL-18'yi eksprese etmeye hazırlanması, pulmoner DC'lerin drenaj yapan lenf düğümlerine göçünü teşvik eden inflamatuar bağımlı sitokin salınımı için kritik bir önkoşuldur. T hücresi aktivasyonu (151). Kommensal bakteriyel sinyaller ayrıca makrofajların tip I ve tip II interferonlara duyarlılığını artırarak ve viral replikasyonu kısıtlama kapasitelerini artırarak akciğerdeki anti-viral bağışıklığa katkıda bulunur (152). Yüksek lifli bir diyet ve SCFA'lar, kemik iliği hematopoezini değiştirerek, solunum yollarında CXCL1 salgılama kapasitesi azaltılmış Ly6C- monositlerinin oluşumunu teşvik ederek ve böylece akciğerlerde nötrofil birikimini sınırlandırarak influenza ile enfekte olmuş hayvanların hayatta kalma oranını daha da artırabilir (153) . Bu arada SCFA'lar, metabolik tepkilerini değiştirerek anti-viral CD{20}} T hücresi efektör tepkilerini artırabilir (153). Özellikle bitki flavonoidlerinin Clostridium orbiscindens tarafından parçalanmasından türetilen desaminotirozin (DAT) metaboliti, fareleri mikrobiyotanın antibiyotik tükenmesi nedeniyle gribin neden olduğu öldürücülükten kurtarır (154). DAT, tip I interferon sinyalini artırarak ve akciğerlerdeki fagositik aktiviteyi artırarak konakçının korunmasına aracılık edebilir (154).

Her ne kadar bu çalışmalar, bağırsak mikroplarının akciğer bağışıklığı üzerindeki etkilerini incelemek için geleneksel mikrobiyota veya gnotobiyotik hayvanların antibiyotik manipülasyonunu kullansa da, bariyer muhafazası olmadan yetiştirilen yabani veya evcil hayvan deposu farelerinin kullanımı, 'kirli' bir ortamın fizyolojik etkisini incelemek için yeni bir strateji sağlamıştır. ' bağırsak mikrobiyotası (155). Serbest yaşayan fareler, akciğerler de dahil olmak üzere birçok doku tipindeki farklılaşmış efektör hafıza CD8+ T hücrelerinde çarpıcı bir artış dahil olmak üzere, miyeloid ve lenfoid alt gruplarında çarpıcı değişiklikler sergiler (155). Yabani fare mikrobiyomu ile yeniden yapılandırılmış (WildR) fareler, geleneksel farelere kıyasla daha düşük viral titreler ve zayıflamış bağışıklık aracılı akciğer patolojisi sergileyerek influenza enfeksiyonuna karşı daha dirençlidir (156). WildR fare kondisyonunda bildirilen iyileşme, viral enfeksiyonun erken evreleri sırasında aşırı bağışıklık tepkisinin ortadan kalkmasına bağlandı (156). Bununla birlikte, WildR ortakyaşarları veya bunların akciğer patolojisine karşı koruma ve hayatta kalma avantajı sağlayan ilgili ürünleri belirsizliğini koruyor.

CNS bağışıklığı üzerindeki diğer etkiler

Her ne kadar CNS geleneksel olarak 'bağışıklık ayrıcalıklı bir organ' olarak kabul edilse de, gastrointestinal sistem ile CNS sistemi arasında 'mikrobiyota-bağırsak-beyin ekseni' olarak adlandırılan çift yönlü bir çapraz konuşma vardır (157, 158). Bağırsak mikrobiyomu beyin sağlığını çeşitli şekillerde etkileyebilir: (i) mikrobiyal bileşenler ve metabolitler, CNS'nin doğuştan gelen bağışıklık sistemini uyarabilir; (ii) bağırsak mikropları kan yoluyla beyne taşınan hormonları ve nörotransmiterleri üretebilir; ve (iii) bağırsak mikrobiyotası tarafından aktive edilen dolaşımdaki bağışıklık hücrelerinin, sitokinler ve diğer inflamatuar aracılar üretebilecekleri CNS'ye gitme potansiyeli vardır (158). CNS'de yerleşik hücreler iki ana gruba ayrılır: nöronal hücreler ve nöronal olmayan glial hücreler, ayrıca makroglia ve mikroglial hücreler olarak sınıflandırılan heterojen bir hücre grubudur (157). Hemen hemen tüm CNS hücre tipleri mikrobiyal sinyallerden etkilenebilse de, burada yalnızca bağırsak mikrobiyotasının, beyin bağışıklığında rol oynayan iki ana hücre popülasyonu olan mikroglial hücrelerin ve astrositlerin olgunlaşması ve fonksiyonundaki rolünü tartışacağız. CNS'de yerleşik makrofajlar olan mikroglial hücreler, yolk kesesinin ekstraembriyonik eritromiyeloid progenitörlerinden kaynaklanır (157). Kemik iliğinden türetilen kısa ömürlü makrofajlarla sürekli olarak değiştirilebilen diğer yolk kesesinden türetilen doku makrofajlarının aksine, mikroglial hücreler uzun ömürlüdür ve tüm yaşamları boyunca doğumdan sonra kendilerini yenilerler (157). Kararlı durum koşulları altında mikrobiyota, mikroglia'nın gelişmesinde ve olgunlaşmasında merkezi bir rol oynar (159, 160). Karmaşık bir mikrobiyotanın yokluğunda hayvanlar mikroglial olgunlaşma, farklılaşma ve fonksiyonda kusurlar sergiler (159, 160). Bu kusurlar gelişimsel olgunlaşmadaki bir duraklama ile açıklanabilir (159, 160). Mikropsuz farelere benzer şekilde, antibiyotikle tedavi edilen SPF farelerinin yanı sıra Bacteroides distasonis, Lactobacillus salivarius ve Clostridium kümesi XIV gibi az sayıda ortakyaşarla kolonileştirilmiş fareler de mikroglial morfolojik anormallikler sergiler (159).

Bu bulgular, karmaşık bir mikrobiyotadan türetilen sinyallerin, kararlı durum koşulları altında mikroglia'nın homeostazisi için gerekli olduğunu göstermektedir. Buna ek olarak, mikropsuz farelerdeki mikroglia, viral ve bakteriyel zorluklara karşı sınırlı tepkiler sergiliyor; bu da bağırsak mikrobiyotasının, beyni enfeksiyona karşı hızlı bir şekilde bağışıklık tepkisi oluşturmaya hazırlayabildiğini gösteriyor. Homeostatik koşullar altında mikroglial bakım için birden fazla TLR gerekli olmasa da, mikrobiyal SCFA'ların uygulanması, mikropsuz farelerde bozulmuş mikroglial olgunlaşmayı ve fonksiyonu düzeltmiştir (159). Bununla birlikte, mikroglial olgunlaşmayı ve işlevi yönlendiren SCFA'lar ve ilgili sinyal yolu (yolları) belirsizliğini koruyor. SCFA'ların yanı sıra mikrobiyotadan türetilen triptofan ligandları da AHR sinyali yoluyla mikroglial aktivasyonu ve beyin iltihabını etkileyebilir (Şekil 1) (161). Triptofanın mikrobiyal metabolitleri aynı zamanda CNS'de en çok bulunan glial hücre tipi olan astrositlerdeki AHR sinyalini aktive edebilir ve bu da farelerde beyin iltihabının baskılanmasına yol açar (162). Mekanik olarak astrositlerdeki AHR sinyali, LY6C1hi inflamatuar monositlerin CNS'ye toplanmasını ve mikroglia ile monositlerin aktivasyonunu kontrol eden transkripsiyonel programları düzenler (162). Bağırsak bakterileri aynı zamanda MSS'ye periferik immün hücre infiltrasyonu ve bunu takip eden T hücresine bağlı kronik dejeneratif bir hastalık olan multipl sklerozun (MS) (163) deneysel otoimmün ensefalomiyelit (EAE) hayvan modelinde beyin otoimmünitesi ve inflamasyona da katkıda bulunabilir. demiyelinizasyon (164). Mikropsuz fareler, DC'lerin hem patojenik TH1 hem de TH17 hücre yanıtlarını indükleme kapasitesinin azalması ve ayrıca otoreaktif B hücresi yanıtlarının azalması nedeniyle EAE'nin başlangıcından korunur (165, 166). Mikropsuz farelerin geleneksel mikrobiyota veya SFB ile indüklenen EAE ile TH17- bağımlı bir şekilde yeniden kolonizasyonu (165, 166). Ancak mikropsuz farelerin kullanılması sonuçların yorumlanmasında kafa karıştırıcı bir faktördür. Aslında, SFB içeren veya içermeyen, çeşitli mikrobiyotaları barındıran farelerde, bağırsakta TH17 hücrelerinin varlığına rağmen EAE duyarlılığında herhangi bir farklılık gözlenmedi (126). Mikropsuz farelerin, miyelin oligodendrosit glikoproteinini (MOG) taklit eden peptitleri eksprese eden ince bağırsaktan türetilen iki mikrop olan Allobaculum stercoricanis ve Lactobacillus reuteri ile yeniden kolonizasyonu, otoreaktif MOG'ye özgü TH17 hücrelerinin tepkilerini arttırır ve EAE semptomlarını şiddetlendirir (167). Bununla birlikte, MOG-reaktif T hücrelerinin EAE'yi şiddetlendirmek için ince bağırsaktan CNS'ye göç edip etmediğini belirlemek için daha fazla çalışmaya ihtiyaç vardır.

Bağırsak bakterilerinin neden olduğu TH17 hücreleri aynı zamanda otizm spektrum bozukluğu (ASD) gibi nörogelişimsel bozuklukların patogeneziyle de ilişkilendirilmiştir (168, 169). Viral enfeksiyonu taklit etmek için hamile annelere poliinosinik-polisitidilik asit (poli I: C) uygulanması, annede TH17-indükleyen bağırsak bakterilerinin varlığına bağlı olarak yavrularda OSB benzeri anormalliklerin gelişmesine yol açtı. (169). Beyinde ve omurilikte hızlı felce yol açan ilerleyici motor nöron kaybı ile karakterize edilen nörodejeneratif bir sendrom olan amyotrofik lateral skleroz (ALS) modelinde, Helicobacter türleri gibi immün sistemi uyarıcı mikropların varlığı, inflamasyon ve otoimmünite ile ilişkilendirilmiştir. ALS'nin en yaygın genetik varyantı olan C9orf72 geni eksik olan fareler (170, 171). Ayrıca mikrobiyal sinyaller, C9orf{13}}eksikliği olan farelerin CNS'sinde hem mikroglial aktivasyonu hem de miyeloid hücrelerin infiltrasyonunu düzenleyebilir (171). Buna karşılık, antibiyotikle tedavi edilen ve mikropsuz ALS'ye yatkın Sod1 transgenik farelerde, mikrobiyal metabolit nikotinamidin üretiminin azalmasıyla ilişkili olarak CNS hastalığı şiddetlendi (172). Bireysel bakteri türlerinin CNS hastalığına göreceli katkısını ve bu gözlemlerin insanlardaki ilişkisini daha fazla aydınlatmak için gelecekteki çalışmalara ihtiyaç vardır.

cistanche tubulosa-bağışıklık sistemini iyileştirir

son sözler

Gastrointestinal sistemde yaşayan ortakyaşamların, bağırsağın ötesindeki periferik dokulardaki bağışıklık hücresi tepkileri üzerinde derin bir etkiye sahip olduğu giderek daha açık hale geliyor. Bağırsak ortakyaşamlarının uzak bölgelerdeki bağışıklık tepkilerini nasıl etkilediği kısmen anlaşılmış durumda, ancak hem doğrudan hem de dolaylı mekanizmalara dair kanıtlar var. Bireysel bakteri türlerinin veya minimal konsorsiyumun immünomodülatör kapasitesine ilişkin anlayışımızı genişletmek, sistemik inflamatuar hastalık ve enfeksiyonu önlemek veya tedavi etmek için mikrobiyota hedefli tedavilerin rasyonel tasarımı için temel olacaktır. Belirli bir mikrobun immünolojik etkisi, konakçı genetiği ve hastalık durumuna ek olarak karmaşık bir mikrobiyota bağlamındaki davranışıyla da belirlenir. Bununla birlikte, mikrobiyotanın hassas terapötik manipülasyonunun, bağırsak mikrobiyotasının bileşimindeki bireyler arası yüksek değişkenliği hesaba katması gerekecektir. SCFA'lar veya BA'lar gibi mikrobiyal metabolitler güçlü bağışıklık düzenleyici etkilere sahip olduğundan, mikrobiyal metabolitlerin sistemik takviyesini veya sinyal yollarının inhibisyonunu içeren müdahaleler, mikrobiyota kompozisyonunu veya aktivitesini stabil olarak değiştirmeye daha uygun bir alternatif olabilir. Mikrobiyal metabolitlerin konakçı bağışıklığını düzenlemek için hareket ettiği mekanizmaların daha iyi anlaşılması, etkili terapötik müdahale için kritik öneme sahip olacaktır.

Son olarak, diyet rejimleri bağırsak simbiyotik topluluğunun bileşimini ve işlevselliğini şekillendirmede önemli bir rol oynadığından, beslenme müdahaleleri konakçı sağlığı sonuçlarını modüle etmek için ek ve erişilebilir bir yol sağlar. Önemli zorluklar devam etse de, bağırsak mikrobiyotasını ve metabolitlerini hedef alan stratejiler, sistemik inflamatuar hastalıkların tedavisi için büyük umut vaat edebilir.

Referanslar

1 Kamada, N., Seo, SU, Chen, GY ve Núñez, G. 2013. Bağışıklık ve inflamatuar hastalıkta bağırsak mikrobiyotasının rolü. Nat. Rev. Immunol. 13:321.

2 Hooper, LV ve Macpherson, AJ 2010. Bağırsak mikrobiyotasıyla homeostaziyi koruyan bağışıklık adaptasyonları. Nat. Rev. Immunol. 10:159.

3 Kamada, N., Chen, GY, Inohara, N. ve Núñez, G. 2013. Bağırsak mikrobiyotasıyla patojenlerin ve patobiontların kontrolü. Nat. İmmünol. 14:685.

4 Donaldson, GP, Lee, SM ve Mazmanian, SK 2016. Bakteriyel mikrobiyotanın bağırsak biyocoğrafyası. Nat. Rev. Mikrobiyol. 14:20.

5 He, Y., Wu, W., Zheng, HM ve diğerleri. 2018. Bölgesel çeşitlilik, sağlıklı bağırsak mikrobiyomu referans aralıklarının ve hastalık modellerinin uygulamalarını sınırlar. Nat. Med. 24:1532.

6 Reitmeier, S., Kiessling, S., Clavel, T. ve diğerleri. 2020. Aritmik bağırsak mikrobiyom imzaları tip 2 diyabet riskini tahmin ediyor. Hücre Konağı Mikrobu 28:258.

7 Underhill, DM, Gordon, S., Imhof, BA, Nunez, G. ve Bousso, P. 2016. Elie Metchnikoff (1845–1916): hücresel immünolojinin ve ötesinin 100 yılını kutluyoruz. Nat. Rev. Immunol. 16:651.

8 Pickard, JM, Zeng, MY, Caruso, R. ve Núñez, G. 2017. Bağırsak mikrobiyotası: patojen kolonizasyonunda, bağışıklık yanıtlarında ve inflamatuar hastalıkta rol. İmmünol. Vahiy 279:70.

9 Belkaid, Y. ve Harrison, OJ 2017. Homeostatik bağışıklık ve mikrobiyota. Dokunulmazlık 46:562.

10 Macpherson, AJ ve Harris, NL 2004. Kommensal bağırsak bakterileri ve bağışıklık sistemi arasındaki etkileşimler. Nat. Rev. Immunol. 4:478.

11 Bauer, H., Horowitz, RE, Levenson, SM ve Popper, H. 1963. Lenfatik dokunun mikrobiyal floraya tepkisi. Mikropsuz fareler üzerinde çalışmalar. Am. J. Pathol. 42:471.

12 Round, JL ve Mazmanian, SK 2009. Bağırsak mikrobiyotası, sağlık ve hastalık sırasında bağırsak bağışıklık tepkilerini şekillendirir. Nat. Rev. Immunol. 9:313.

13 Benveniste, J., Lespinats, G., Adam, C. ve Salomon, JC 1971. Sağlam, bağışıklanmış ve kontamine olmuş aksenik farelerde immünoglobulinler: serum IgA çalışması. J. Immunol. 107:1647.

14 Moreau, MC, Ducluzeau, R., Guy-Grand, D. ve Muller, MC 1978. Bağırsak kökenli farklı canlı veya ölü bakteri suşlarıyla ilişkili aksenik farelerde duodenal immünoglobulin A plazmosit popülasyonunda artış. Bulaştırmak. Bağışıklık. 21:532.

15 Inagaki, H., Suzuki, T., Nomoto, K. ve Yoshikai, Y. 1996. Mikropsuz farelerde Listeria monocytogenes ile birincil enfeksiyona karşı artan duyarlılık, L-selektin+ CD44+ birikiminin eksikliğinden kaynaklanıyor olabilir Enflamasyon bölgelerindeki T hücreleri. Bulaştırmak. Bağışıklık. 64:3280.

16 Johansson, ME, Phillipson, M., Petersson, J., Velcich, A., Holm, L. ve Hansson, GC 2008. Kolondaki iki Muc2 müsin bağımlı mukus katmanının iç kısmı bakteri içermez. Proc. Natl Acad. Bilim. ABD 105:15064.

17 Johansson, ME, Larsson, JM ve Hansson, GC 2011. Kolonun iki mukus katmanı MUC2 müsin tarafından düzenlenirken, dış katman konakçı-mikrobiyal etkileşimlerin yasa koyucusudur. Proc. Natl Acad. Bilim. ABD 108(Ek 1):4659.

18 Atuma, C., Strugala, V., Allen, A. ve Holm, L. 2001. Yapışkan gastrointestinal mukus jel tabakası: in vivo kalınlık ve fiziksel durum. Am. J. Physiol. Mide testi. Karaciğer Fizyolü. 280:G922.

19 Sedman, PC, Macfie, J., Sagar, P. ve diğerleri. 1994. İnsanlarda bağırsak translokasyonunun yaygınlığı. Gastroenteroloji 107:643.

20 Zeng, MY, Cisalpino, D., Varadarajan, S. ve ark. 2016. Bağırsak mikrobiyotasının neden olduğu immünoglobulin G, simbiyotik bakteri ve patojenlerin neden olduğu sistemik enfeksiyonu kontrol eder. Dokunulmazlık 44:647.

21 Ignacio, A., Morales, CI, Câmara, NO ve Almeida, RR 2016. Bağırsak mikrobiyotasının doğuştan algılanması: inflamatuar ve otoimmün hastalıkların modülasyonu. Ön. İmmünol. 7:54.

22 Burberry, A., Zeng, MY, Ding, L. ve diğerleri. 2014. Enfeksiyon, hematopoietik kök hücreleri, işbirlikçi NOD benzeri reseptör ve Toll benzeri reseptör sinyallemesi yoluyla harekete geçirir. Hücre Konağı Mikrobu 15:779.

23 Takizawa, H., Fritsch, K., Kovtonyuk, LV ve diğerleri. 2017. Hematopoietik kök hücrelerde patojenin neden olduğu TLR4-TRIF doğuştan gelen bağışıklık sinyali, çoğalmayı teşvik eder ancak rekabetçi uygunluğu azaltır. Hücre Kök Hücresi 21:225.

24 Josefsdottir, KS, Baldridge, MT, Kadmon, CS ve King, KY 2017. Antibiyotikler bağırsak mikrobiyotasını tüketerek fare hematopoezini bozar. Kan 129:729.

25 Iwamura, C., Bouladoux, N., Belkaid, Y., Sher, A. ve Jankovic, D. 2017. Mezenkimal stromal hücrelerde mikrobiyotanın NOD1 tarafından algılanması, fare hematopoezini düzenler. Kan 129:171.

26 Khosravi, A., Yáñez, A., Price, JG ve diğerleri. 2014. Bağırsak mikrobiyotası bakteriyel enfeksiyonu kontrol etmek için hematopoezi teşvik eder. Hücre Konağı Mikrobu 15:374.

27 Shi, C., Jia, T., Mendez-Ferrer, S. ve diğerleri. 2011. Kemik iliği mezenkimal kök ve progenitör hücreler, dolaşımdaki ücretli benzeri reseptör ligandlarına yanıt olarak monosit göçünü indükler. Dokunulmazlık 34:590.

28 Schulz, C., Gomez Perdiguero, E., Chorro, L. ve diğerleri. 2012. Myb ve hematopoietik kök hücrelerden bağımsız bir miyeloid hücre soyu. Bilim 336:86.

29 Bugl, S., Wirths, S., Radsak, MP ve ark. 2013. Kararlı durum nötrofil homeostazisi TLR4/TRIF sinyallemesine bağlıdır. Kan 121:723.

30 Balmer, ML, Schürch, CM, Saito, Y. ve diğerleri. 2014. Mikrobiyotadan türetilmiş bileşikler, MyD88/TICAM sinyallemesi yoluyla kararlı durum granülopoezini yönlendirir. J. Immunol. 193:5273.

31 Deshmukh, HS, Liu, Y., Menkiti, OR ve diğerleri. 2014. Mikrobiyota, neonatal farelerde nötrofil homeostazisini ve Escherichia coli K1 sepsisine karşı konakçı direncini düzenler. Nat. Med. 20:524.

32 Longman, RS, Diehl, GE, Victorio, DA ve diğerleri. 2014. CX(3) CR1(+) mononükleer fagositler, kolitle ilişkili doğuştan gelen lenfoid hücre IL-22 üretimini destekler. J. Exp. Med. 211:1571.

33 Clarke, TB, Davis, KM, Lysenko, ES, Zhou, AY, Yu, Y. ve Weiser, JN 2010. Peptidoglikanın mikrobiyotadan Nod1 tarafından tanınması, sistemik doğuştan gelen bağışıklığı artırır. Nat. Med. 16:228.

34 Zhang, D., Chen, G., Manwani, D. ve diğerleri. 2015. Nötrofil yaşlanması mikrobiyom tarafından düzenlenir. Doğa 525:528.

35 Urbaniak, C., Cummins, J., Brackstone, M. ve diğerleri. 2014. İnsan meme dokusunun mikrobiyotası. Başvuru Çevre. Mikrobiyol. 80:3007.

36 Dickson, RP ve Huffnagle, GB 2015. Akciğer mikrobiyomu: sağlık ve hastalıkta solunum bakteriyolojisi için yeni ilkeler. PLoS Patog. 11:e1004923.

37 Nejman, D., Livyatan, I., Fuks, G. ve diğerleri. 2020. İnsan tümör mikrobiyomu, tümör tipine özgü hücre içi bakterilerden oluşur. Bilim 368:973.

38 Macpherson, AJ ve Smith, K. 2006. İmmün anatominin merkezindeki mezenterik lenf düğümleri. J. Exp. Med. 203:497.

39 Balmer, ML, Slack, E., de Gottardi, A. ve diğerleri. 2014. Karaciğer, konakçı ile bağırsak ortak mikrobiyotası arasındaki karşılıklılığa aracılık eden bir güvenlik duvarı görevi görebilir. Bilim. Çeviri Med. 6:237ra66.

40 Tiniakos, DG, Vos, MB ve Brunt, EM 2010. Alkolsüz yağlı karaciğer hastalığı: patoloji ve patogenez. Annu. Rahip Pathol. 5:145.

41 Miele, L., Marrone, G., Lauritano, C. ve diğerleri. 2013. NAFLD'de bağırsak-karaciğer ekseni ve mikrobiyota: yeni terapötik hedef için içgörü patofizyolojisi. Curr. Eczane. Des. 19:5314.

42 Carpino, G., Del Ben, M., Pastori, D. ve diğerleri. 2020. İnsan ve deneysel NAFLD'de lipopolisakkaritlerin karaciğerde lokalizasyonunun artması. Hepatoloji 72:470.

43 Sharifnia, T., Antoun, J., Verriere, TG ve diğerleri. 2015. Obez NAFLD'de hepatik TLR4 sinyali. Am. J. Physiol. Mide testi. Karaciğer Fizyolü. 309:G270.

44 Rivera, CA, Adegboyega, P., van Rooijen, N., Tagalicud, A., Allman, M. ve Wallace, M. 2007. Ücret benzeri reseptör-4 sinyallemesi ve Kupffer hücreleri, Alkolsüz steatohepatitin patogenezi. J. Hepatol. 47:571.

45 Fei, N., Bruneau, A., Zhang, X. ve diğerleri. 2020. Alkolsüz yağlı karaciğer hastalığının etken maddeleri olarak insan bağırsak mikrobiyotasında aşırı büyüyen endotoksin üreticileri. mBio 11:e03263-19.

46 Ye, D., Li, FY, Lam, KS ve diğerleri. 2012. Toll benzeri reseptör-4, farelerde X-box bağlayıcı proteinin-1 aktivasyonu yoluyla obezitenin neden olduğu alkolsüz steatohepatite aracılık eder. Bağırsak 61:1058.

47 Miura, K., Yang, L., van Rooijen, N., Brenner, DA, Ohnishi, H. ve Seki, E. 2013. Toll benzeri reseptör 2 ve palmitik asit, inflamatuar yoluyla alkolsüz steatohepatit gelişimine birlikte katkıda bulunur. farelerde aktivasyon. Hepatoloji 57:577.

48 Miura, K., Kodama, Y., Inokuchi, S. ve diğerleri. 2010. Toll benzeri reseptör 9, farelerde interlökin-1betanın indüksiyonu yoluyla steatohepatiti teşvik eder. Gastroenteroloji 139:323.

49 Henao-Mejia, J., Elinav, E., Jin, C. ve diğerleri. 2012. Enflamatuar aracılı disbiyoz, NAYKH ve obezitenin ilerlemesini düzenler. Doğa 482:179.

50 Llopis, M., Cassard, AM, Wrzosek, L. ve diğerleri. 2016. Bağırsak mikrobiyotası, alkolik karaciğer hastalığına karşı bireysel duyarlılığa katkıda bulunur. Bağırsak 65:830.

51 Chu, H., Duan, Y., Yang, L. ve Schnabl, B. 2019. Küçük metabolitler, olası büyük değişiklikler: alkolsüz yağlı karaciğer hastalığına mikrobiyota merkezli bir bakış. Bağırsak 68:359.

52 Elamin, EE, Masclee, AA, Dekker, J. ve Jonkers, DM 2013. Etanol metabolizması ve bağırsak epitel bariyeri üzerindeki etkileri. Nutr. Rev. 71:483.

53 Uesugi, T., Froh, M., Arteel, GE, Bradford, BU ve Thurman, RG 2001. Toll benzeri reseptör 4, farelerde erken alkol kaynaklı karaciğer hasarının mekanizmasında rol oynar. Hepatoloji 34:101.

54 Wree, A., McGeough, MD, Peña, CA ve diğerleri. 2014. NAFLD'de fibroz gelişimi için NLRP3 inflamatuar aktivasyonu gereklidir. J. Mol. Med. (Berl.) 92:1069.

55 Douhara, A., Moriya, K., Yoshiji, H. ve diğerleri. 2015. Bir sıçan alkolsüz steatohepatit modelinde endotoksinin azaltılması, hepatik yıldız hücre aktivasyonunun baskılanması ve bağırsak geçirgenliğinin remisyonu yoluyla karaciğer fibrozisini hafifletir. Mol. Med. Temsilci 11:1693.

56 Luther, J., Garber, JJ, Khalili, H. ve diğerleri. 2015. Alkolsüz steatohepatitte karaciğer hasarı bağırsak geçirgenliğinin değişmesine katkıda bulunur. Hücre. Mol. Gastroenterol. Hepatol. 1:222.

57 Sharon, G., Garg, N., Debelius, J., Knight, R., Dorrestein, PC ve Mazmanian, SK 2014. Sağlık ve hastalıkta mikrobiyomdan özel metabolitler. Hücre Metab. 20:719.

58 Koh, A., De Vadder, F., Kovatcheva-Datchary, P. ve Bäckhed, F. 2016. Diyet lifinden konakçı fizyolojisine: temel bakteriyel metabolitler olarak kısa zincirli yağ asitleri. Hücre 165:1332.

59 Blad, CC, Tang, C. ve Offermanns, S. 2012. Yeni terapötik hedefler olarak enerji metabolitleri için G proteinine bağlı reseptörler. Nat. Rev. İlaç Keşfi. 11:603.

60 Singh, N., Gurav, A., Sivaprakasam, S. ve diğerleri. 2014. Niasin ve komensal metabolit bütiratın reseptörü olan Gpr109a'nın aktivasyonu, kolonik inflamasyonu ve karsinojenezi baskılar. Dokunulmazlık 40:128.

61 Maslowski, KM, Vieira, AT, Ng, A. ve diğerleri. 2009. Bağırsak mikrobiyotası ve kemoattraktan reseptörü GPR43 tarafından inflamatuar yanıtların düzenlenmesi. Doğa 461:1282.

62 Smith, PM, Howitt, MR, Panikov, N. ve diğerleri. 2013. Kısa zincirli yağ asitleri olan mikrobiyal metabolitler kolonik Treg hücre homeostazisini düzenler. Bilim 341:569.

63 Haghikia, A., Jörg, S., Duscha, A. ve diğerleri. 2015. Diyetteki yağ asitleri, ince bağırsak yoluyla merkezi sinir sistemi otoimmünitesini doğrudan etkiler. Dokunulmazlık 43:817.

64 Trompette, A., Gollwitzer, ES, Yadava, K. ve diğerleri. 2014. Diyet lifinin bağırsak mikrobiyota metabolizması alerjik hava yolu hastalığını ve hematopoezi etkiler. Nat. Med. 20:159.

65 Chang, PV, Hao, L., Offermanns, S. ve Medzhitov, R. 2014. Mikrobiyal metabolit bütirat, histon deasetilaz inhibisyonu yoluyla bağırsak makrofaj fonksiyonunu düzenler. Proc. Natl Acad. Bilim. ABD 111:2247.

66 Usami, M., Kishimoto, K., Ohata, A. ve diğerleri. 2008. Bütirat ve trikostatin A, nükleer faktör kappaB aktivasyonunu ve tümör nekroz faktörü-alfa sekresyonunu zayıflatır ve insan periferik kan mononükleer hücrelerinde prostaglandin E2 sekresyonunu arttırır. Nutr. Res. 28:321.