Bağırsak Mikroorganizmaları ve Nörolojik Hastalık Perspektifleri Bölüm 3

Parracho ve ark. Floresan in situ hibridizasyonun kullanılması, OSB'li çocuklarda sağlıklı çocuklara kıyasla yüksek Clostridiumhystolyticum düzeyleri gösterdi [85].

Clostridium histolyticum, insan vücudunda yetişen ve genellikle ağızda, bağırsaklarda vb. bulunan yaygın bir bakteridir. Araştırmalar, Clostridium histolyticum düzeyi ile hafıza arasında belirli bir korelasyon olduğunu göstermiştir.

Beyinde "bağırsak-beyin ekseni" olarak adlandırılan, insan sağlığını ve bilişsel işlevleri etkileyen çok sayıda mikroorganizma bulunmaktadır. Çalışmalar Clostridium histolyticum'un beyin aktivitesiyle yakından ilişkili olduğunu göstermiştir. Çeşitli yollardan beynin biyokimyasal reaksiyonlarını ve nöroregülasyonunu etkileyebilir ve bu etkiler de insanın bilişsel işlevini etkiler.

Bunların arasında Clostridium histolyticum, duyguları ve bilişi etkileyebilen bir nörotransmitter olan serotonin üretimini destekleyebilir. Ayrıca Clostridium histolyticum beyindeki gama-aminobutirik asit (GABA) reseptörlerinin fonksiyonunu da etkileyebilir. GABA beyindeki en önemli nörotransmitterlerden biridir. Nöronların aktivitesini engelleyebilir ve beynin uyarılabilirliğini ve inhibisyonunu düzenleyebilir. Bu, Clostridium histolyticum seviyesindeki değişikliklerin beynin işlevini doğrudan etkileyebileceği ve dolayısıyla bilişsel yeteneğimizi etkileyebileceği anlamına gelir.

2017'de yayınlanan bir araştırma, Clostridium histolyticum düzeyi normal olan deneklerle karşılaştırıldığında, Clostridium histolyticum düzeyi düşük olan deneklerin, özellikle dikkat ve çalışma belleği olmak üzere bilişsel görevlerde daha kötü performans gösterdiğini gösterdi. Bu sonuç, Clostridium histolyticum seviyesinin insanın bilişsel işlevini ve hafıza yeteneğini etkileyebilecek önemli bir faktör olabileceğini düşündürmektedir.

Buna göre insanlar diyet değiştirerek, probiyotik kullanarak, stresi azaltarak vb. Clostridium histolyticum düzeyini ayarlayarak hafızayı ve bilişsel işlevi geliştirebilirler. Aynı zamanda herhangi bir ciddi enfeksiyonun, ilacın ve dış faktörlerin bağırsak mikroflorasının dengesini etkileyebileceği gerçeğine de dikkat etmemiz gerekir; bu nedenle, sağlıklı beslenme ve zihinsel sağlık başta olmak üzere iyi yaşam alışkanlıklarını sürdürmek, etkili bir şekilde beslenmek için çok önemlidir. bağırsak mikroekolojisinin dengesini korur.

Kısacası Clostridium histolyticum düzeyi hafızayla ilgili olsa da aktif olarak çözüm aramalı, yaşam alışkanlıklarımızı geliştirmeli, kendimizi olumsuz etkilerden uzak tutmalı, potansiyelimizi tam anlamıyla ortaya koymalı, iyi hafıza ve bilişsel yeteneğimizi korumalı ve sorunlarla daha iyi başa çıkmalıyız. çeşitli zorluklar. Belleği geliştirmemiz gerektiği görülebilir ve Cistanche, hafızayı önemli ölçüde geliştirebilir çünkü aynı zamanda hafıza ve öğrenme için çok önemli olan asetilkolin ve büyüme faktörlerinin seviyelerini arttırmak gibi nörotransmitterlerin dengesini de düzenleyebilir. Ayrıca Cistanche kan akışını iyileştirebilir ve oksijen dağıtımını destekleyebilir, bu da beynin yeterli beslenme ve enerji almasını sağlayarak beyin canlılığını ve dayanıklılığını artırır.

Belleği geliştirmek için ekleri bil'e tıklayın

Bilinen propiyonat üreticileri olan Clostridia'nın, sıçan modellerindeki nörolojik değişikliklere katkıda bulunmaları nedeniyle otizmin tetikleyicileri olduğu düşünülmektedir [86,87].

Ayrıca, bağırsak bakterileri tarafından indüklenen anne bağışıklık sisteminin aktivasyonuna (aynı zamanda anne bağışıklık aktivasyonu olarak da bilinir) sahip hamile farelerin, bozulmuş sosyallik ve tekrarlayan misket gömme davranışları gibi OSB semptomları olan yavrular ürettiği de görülmüştür [85,88].

Dört tür faydalı bakterinin - Bifidobacterium, Lactobacillus spp., E coli ve Enterococcus - yaygınlığını gözlemleyen bir başka çalışma, OSB'li çocuklarda çok daha düşük Bifidobacterium düzeylerine, biraz daha düşük Enterococcus düzeylerine ve çok daha yüksek Lactobacillus düzeylerine ve daha fazla Bacillus spp.'ye sahip olduğunu ortaya çıkardı. ve daha az Klebsiella oxytoca [89].

Aynı çalışma, OSB'li çocuklarda daha düşük SCFA düzeylerinin bulunduğunu ve olası bir nedenin, faydalı bakteriler tarafından daha düşük sakkarolitik fermentasyon olabileceğini ortaya çıkardı. Bu, bağırsak mikrobiyomu ile otizm arasındaki bağlantıyı daha da güçlendiriyor [90].

Bakteriler tarafından üretilen metabolitlerin bolluğunun sinirsel süreçleri doğrudan etkileme potansiyeline sahip olmasının ardından, OSB hastalarında HPHPA olarak bilinen Clostridia türünün anormal fenilalanin metabolitinin idrarla atılımının arttığı bulunmuştur [74].

Clostridia türleri, katekolaminlerin tükenmesi yoluyla deney hayvanlarında kalıplaşmış davranışlar, hiperaktivite ve hiperreaktivite dahil olmak üzere otizm semptomlarını etkilemektedir.

Ayrıca Kang ve ark. Dışkı DNA örneklerinin 16S rRNA gen pirosekanslama analizi kullanılarak, OSB'li çocuklarda daha düşük Prevotella, Coprococcus ve sınıflandırılmamış Veillonellaceae seviyeleri ortaya çıktı [91].

Sızdıran bağırsağa ve belirli gıdaların kişinin diyetine dahil edilmesine ek olarak, bağırsaktaki mikroorganizmalar tarafından üretilen metabolitler bireylerde olası OSB benzeri semptomları etkileyebilir.

Ayrıca bağırsaktaki belirli mikroorganizmaların çokluğu veya azalmasının OSB gibi nörolojik bozukluklara potansiyel katkı sağladığı biliniyor ve bu bağlantı çeşitli hipotezlerin yardımıyla daha da güçlendiriliyor.

Multipl skleroz

MS, CNS'yi etkileyen ve karakteristik olmayan beyin ve omurilik lezyonlarıyla sonuçlanan kronik inflamatuar ve demiyelinizan nörodejeneratif bir hastalıktır [92-95]. Bu bozukluk yorgunluğa, uyuşukluğa, koordinasyon kaybına, vertigoya, görme kaybına, baş dönmesine, ağrıya, mesane ve bağırsak fonksiyon bozukluğuna ve hatta depresyona yol açabilir. Dünya çapında yaklaşık 2,1 milyon kişi MS'ten etkileniyor.

MS aynı zamanda CNS'yi hedef alan otoreaktif immün hücrelerin sayısında da artışa yol açmaktadır [97]. Bağırsak mikrobiyotası bağışıklık sisteminin eğitilmesine katkıda bulunduğundan ve çeşitli otoimmün ve metabolik bozukluklarda anahtar rol oynadığından, bağırsak kommensal florasını MS duyarlılığına bağlamak mantıklıdır.

Vartanian ve arkadaşları tarafından yapılan bir çalışmada, MS'in ilk nüksünü yaşayan bir hastada Clostridium perfringens tip B'nin insan bağırsağında kolonizasyonu gösterildi ve bu, bu patojen tarafından salınan epsilon toksinin mikroanjiyopatiye yol açtığını ortaya çıkardı; benzer çalışmalar bunun KBB'ye daha da yol açabileceğini gösterdi bozulma, nöronal andoligodendrosit hasarına yol açar [98-102].

MS hastaları kontrollerle karşılaştırıldığında serumlarında epsilon toksine karşı antikor prevalansının arttığı görüldü. Benzer şekilde Jhangi ve ark. MS hastalarında arkea Methanobrevibacter konsantrasyonunda bir artış olduğunu göstermiştir [103].

MS hastalarında kontrollerle karşılaştırıldığında Butyricimonas, Lachnospiraceae ve Faecalibacterium konsantrasyonunda da kayda değer bir azalma vardı ve inflamatuar barsak hastalığı hastalarının mikrobiyomunda Faecalibacterium bolluğunun azaldığı kaydedildi [104,105].

Faecalibacterium prausnitzii bakterileri, Treg hücre popülasyonunun artmasına neden olan bütirat üreten organizmalardır; bu durum bağırsak mikrobiyotasındaki değişiklikleri MS gelişimine bağlayabilir.

Başka bir çalışma, MS hastalarında Firmicutes, Bacteroidetes ve Proteobakterilerin farklı düzeylerde olduğunu ve D vitamini tedavisinin hem sağlıklı kontrollerde hem de MS hastalarında Enterobacteriaceae sayısında artışa yol açtığını ortaya çıkardı.

Ayrıca Tremlett ve ark. 20 pediatrik MS hastası incelendiğinde enfeksiyon ve inflamasyonla ilişkili olan Shigella, Escherichia ve Clostridium düzeylerinde artış ve Eubacterium rectale ve Corynebacterium düzeylerinde azalma gösterdi [106].

Baranzini ve arkadaşları, 71 MS hastasını ve 71 sağlıklı kontrolü 16S rRNA gen dizilimini kullanarak incelediler; bu, MS'li hastaların sağlıklı kontrollerle karşılaştırıldığında bağırsaklarında daha yüksek Akkermansia muciniphila ve Acinetobactercalcoaceticus düzeylerine ve daha düşük Parabacteroides distasonis düzeylerine sahip olduğunu ortaya çıkardı [107,108].

MS'li hastaların bağırsak mikrobiyotasından elde edilen türlerin bakteriyel ekstraktları, in vitro bir modelde proinflamatuar T hücresi tepkisini güçlendirdi [109]. Bunu takiben araştırmacı, anotoimmün ensefalomiyelit modelinden (MS'in yapay olarak uyarılmış bir fare modeli) bağırsak bakterilerini naklettiğinde, MSmicrobiota'nın ensefalomiyeliti daha da kötüleştirdiği gözlemlendi.

Çeşitli çalışmalar, sağlıklı kontrollerle karşılaştırıldığında bazı bağırsak mikroorganizmalarındaki azalma veya artışın MS gelişimiyle ilişkili olabileceğini göstermiştir. Ayrıca MS hastalarında mikroorganizmaların salgıladığı toksinlerin sonucu olarak üretilen bazı antikorlarda da artış gözlenmiştir.

Alzheimer hastalığı

AH, bilişsel bozukluk ve beyin dokularının interstisyel alanında atipik amiloid beta (A) proteininin birikmesi gibi patofizyolojik belirtileri içeren ve hafıza kaybına yol açan ilerleyici bir nörodejeneratif hastalıktır [110,111].

Dünya çapında yaklaşık 44 milyon kişiye AD tanısı konmuştur ve hastalığın 65 yaş üstü bireyleri etkileme olasılığı daha yüksektir. AD semptomlarının zamanla kötüleştiği ve dil, yönelim bozukluğu, ruh hali değişimleri, motivasyon kaybı ve kişisel bakımı yönetememe gibi zorluklara yol açtığı bilinmektedir.

Bağırsak mikrobiyotası, konağın normal fizyolojisinin ve fonksiyonlarının korunmasına büyük ölçüde katkıda bulunur; bu nedenle bağırsak mikrobiyotasındaki değişiklikler beyin fonksiyonunda değişikliklere ve ardından konakçı davranışında değişikliklere yol açabilir [112].

AH, 2010 yılında rapor edilen 36 milyon vaka ile demansın en yaygın nedeni olmaya devam etmektedir; bu sayının 2030'da 66 milyona ve 2050'de 115 milyona çıkacağı tahmin edilmektedir [113].

AD'nin etiyolojisi anlaşılması güçtür ve çoğunlukla genetik ve çevresel faktörler arasındaki etkileşim olarak açıklanmaktadır [114]. Bray ve ark. insan bağırsağı ortak mikrobiyotasının, mikrobiyota-bağırsak-beyin ekseni yoluyla beyin fonksiyonunu ve davranışını modüle ettiğini ve bu nedenle AD mekanizmalarında bir rol oynayabileceğini belirtti [115].

Bunu takiben, mikropsuz hayvanları ve patojenik mikrobiyal enfeksiyonlara, antibiyotiklere, probiyotiklere ve dışkı mikrobiyota transplantasyonuna maruz kalan hayvanları içeren başka bir çalışma, bağırsak mikrobiyotasının konak bilişi ve AD ile ilişkili patogenezde bir rol oynadığını ortaya çıkardı [116].

Bağırsak mikrobiyotasındaki dengesizliklerin yanı sıra mikrobiyota disbiyozuna bağlı olarak bağırsak ve KBB'nin artan geçirgenliği AD patogenezini ve diğer nörodejeneratif bozuklukları etkiler.

Ayrıca, bağırsak mikrobiyotasında bulunan bakteriler, sinyal yollarının modülasyonuna ve AD'ye yol açabilecek proinflamatuar sitokinlerin üretimine katkıda bulunabilecek büyük miktarlarda amiloid ve LPS salgılayabilir [116].

Ayrıca, yakın zamanda yürütülen birkaç kemirgen çalışması, bağırsak mikrobiyom değişiklikleri ile amiloid birikimi arasında bir bağlantı olduğunu öne sürmektedir; ancak AD ile ilişkili mikroorganizmalar henüz insanlarda karakterize edilmemiştir [117,118]. AD'ye bağlı demans tanısı olan ve olmayan katılımcılarda bağırsak mikrobiyomunun bileşiminin karşılaştırılması için dışkı örneklerinden DNA izole edildi.

Bu çalışma, izole edilen DNA üzerinde bakteriyel 16S rRNA gen dizilimi gerçekleştirdi ve AD hastalarının mikrobiyomunun yaş ve cinsiyet açısından eşleştirilmiş kontrol bireylerinde mikrobiyal çeşitliliğin azaldığını ve farklı bir kompozisyonun ortaya çıktığını ortaya çıkardı [119].

Yaşlanma aynı zamanda AH için önemli bir risk faktörüdür ve doğuştan gelen ve adaptif bağışıklık sisteminin aşırı uyarılmasını tetikleyerek inflamasyona yol açabilir, bu da bağırsak geçirgenliğini ve bakteriyel translokasyonu artırır [120-123].

Yaşlılarda bağırsak mikrobiyotasının bileşimi değişir; yararlı olduğu düşünülen Bacteroidetes, Lactobacillus ve Bifidobacterium gibi bazı bakterilerde azalma olur [124-126]. Bifidobacterium, Lactobacillus ve Faecalibacterium dahil çeşitli bakteri grupları bağırsak epiteli seviyesinde inflamasyonu modüle edebilir [127-130].

BBB yaşın bir sonucu olarak tehlikeye girdiğinden, yalnızca A'nın beyinden temizlenmesini değil, aynı zamanda AD'de gözlenen nöroinflamasyonda yer alan sekretome ve reseptör aracılı sinyallemeyi de etkiler.

Bu nedenle, yaşın bağırsak mikrobiyotasını değiştirebileceği ve AD'de nöroinflamatuar etkilere katkıda bulunan inflamatuar süreçleri kolaylaştırabileceği ifade edilebilir [131-135]. Bağırsakta yaşayan bakteriler, AD patogenezine katkıda bulunabilecek büyük miktarlarda LPS ve amiloid salgılayabilir. GI kanalı epitelinin ve KBB'nin yaşla birlikte artan geçirgenliğinin bir sonucudur.

LPS'ler, gram-negatif bakterilerin dış zarının önemli bir bileşenidir ve deneysel sıçan modellerinin dördüncü ventrikülüne aşılandığında AD'de gözlenen inflamatuar ve patolojik özellikleri uyardığı görülmüştür [136]. Ayrıca, in vitro olarak yürütülen bir çalışma, bakteriyel LPS'ler A peptidlerinin fibrilojenezini güçlendirir [137].

Başka bir çalışmada, çoklu intraperitoneal LPS enjeksiyonu ile tedavi edilen farelerin hipokampusta daha yüksek düzeyde A'ya ve ayrıca bilişsel eksikliklere sahip olduğu görüldü [138]. Jaeger ve ark. LPS'lerin intraperitoneal enjeksiyonlarının farelerde kandan beyne akışı arttırdığını ve beyinden kana akışı azaltarak A birikimine yol açtığını belirtmiştir [139].

Benzer şekilde, Bacteroides fragilis'i içeren bir çalışmada, LPS'lerin insan birincil beyin hücrelerine maruz bırakılması, bunların AD'li beyinde inflamatuar nörodejenerasyonu kolaylaştıran tetikleyiciyi içeren bir proinflamatuar transkripsiyon faktörünün son derece güçlü bir indükleyicisi olduğunu ortaya çıkardı [140].

Ayrıca, E coli, Bacillus subtilis, Salmonella typhimurium, Salmonella enterica, Mycobacterium tuberculosis ve Staphylococcus aureus gibi birçok bakteri türü tarafından LPS'lerle birlikte önemli miktarda fonksiyonel amiloid de üretilebilir ve yanlış katlanmış proteinli A'nın birikmesi yoluyla AD patolojisine katkıda bulunabilir. oligomerler ve fibriller [141,142].

Ayrıca bakteriyel amiloidlerin gastrointestinal sistemden sızabileceği ve sistemik ve CNS amiloid yüküne katkıda bulunabileceği de varsayılmıştır. Bu amiloidler, gastrointestinal kanaldan ve KBB'den beyne geçen, immünoreaktiviteyi tetikleyen ve nörodejenerasyona katkıda bulunan çeşitli bileşenlerin sinyalini veren proinflamatuar sitokinleri indükleyebilir [143-145].

Bağırsaktaki mikroorganizmalar tarafından üretilen LPS'ler ve amiloidler, AD patogenezine katkıda bulunabilecek inflamatuar etkileri tetikleyerek A birikimine yardımcı olur.

Şizofreni

Şizofreni, halüsinasyonlar, sanrılar, ilgisizlik, tekrarlayan psikoz atakları ve aşırı derecede düzensiz düşünme dahil olmak üzere davranışsal anormalliklerin bir kombinasyonu ile sonuçlanan karmaşık ve zayıflatıcı bir beyin bozukluğudur [146,147]. Şizofreninin dünya çapında yaklaşık 21 milyon insanı etkilediği ve sosyal ve fiziksel hastalıklara yol açtığı bilinmektedir [148,149].

Şizofreninin nedenleri arasında hem çevresel hem de genetik faktörler yer almaktadır. Şizofreninin belirtileri genellikle 16 ila 30 yaşları arasında başlar ve erkeklerin hastalıktan etkilenme olasılığı daha yüksektir.

Nemani ve ark. bağırsak mikrobiyomunun bozulması ile şizofreni arasında bir bağlantıyı temsil ediyordu [150]. Schwarz ve ark. ilk atak psikozu olan hastalar psikiyatrik olmayan karşılaştırma denekleriyle karşılaştırıldığında, bu hastalarda Lactobacillaceae, Halothiobacillaceae, Brucellaceae ve Micrococcineae familyalarının bolluğunun arttığı ve Veillonellaceae familyasının bolluğunun azaldığının tespit edildiği gözlemlenmiştir [151].

Bağırsak mikrobiyotası ayrıca nörotransmisyonun, bağışıklık homeostazisinin ve beyin gelişiminin düzenlenmesinde önemli bir rol oynar ve mikrobiyomdaki bir dengesizlik, bağışıklık aktivasyonuna ve bağırsak-beyin ekseninde işlev bozukluğuna yol açarak şizofreniye daha fazla katkıda bulunabilir.

Bağırsak mikrobiyotasındaki değişiklikler koruyucu maddeleri azaltabilir, nörotoksinleri ve inflamatuar aracıları artırabilir, bu da şizofreniyi tetikleyen nöronal ve sinaptik hasara neden olabilir. Clostridium sporogenes, bağırsak bariyerinin korunması ve monositlerin/makrofajların ve T hücrelerinin homeostazisinin sürdürülmesi için gerekli olan triptofan bozunması yoluyla indol propiyonik asit metabolitini üretir [152].

Bakteriyel endotoksin LPS, bağırsak mukozal bariyerine zarar verebilir ve bağışıklık sistemini aktive ederek hafif endotoksemiye neden olabilir [153]. Dahası, SCFA'lar bağırsak bağışıklığının ve mikroglia aracılı merkezi bağışıklığın korunmasında önemli bir bileşendir [154,155], bunlar bağışıklık homeostazisinin korunmasına yardımcı olur; ancak birinde işlev bozukluğu diğerini etkileyebilir ve her ikisi de şizofreni gelişimini etkileyebilir [156].

Ek olarak şizofreni, yüksek IL-6, IL-8 ve TNF- düzeylerinin yanı sıra antiinflamatuar IL-10'deki azalmalarla da bağlantılıdır [157]. Şizofreni hastalarında bağırsak inflamasyonunun bir belirteci olduğu bilinen Saccharomyces cerevisiae'ye yanıt olarak artan antikor üretimi ve bakteriyel translokasyon belirteci sCD14'te yükselme tanımlanmıştır [158,159].

Bağırsak mikrobiyomu aynı zamanda KBB geçirgenliğinin düzenlenmesinde de rol oynar; bu nedenle disbiyoz, CNS enfeksiyonuna ve inflamasyona yol açarak hastalığı kolaylaştırabilir [57160]. Ayrıca, GI mikroplarının yokluğu, merkezi BDNF seviyelerinde bir azalmaya yol açarak N-metil-D-aspartat reseptörü (NMDAR) üretiminin korunmasını inhibe eder. .

GABA inhibitörü internöronlardaki NMDAR girişinin azalması, glutamaterjik çıktıya daha fazla yardımcı olur ve anormal sinaptik davranışa ve bilişsel eksikliklere yol açar. NMDAR'ın şizofreni ve diğer nörolojik hastalıkların gelişimi ile ilişkili olduğu düşünüldüğünden, mikrobiyom bileşimindeki değişiklik hastalığın gelişimini açıklamaya yardımcı olabilir [161].

Bağırsak mikropları ile şizofreni arasında bir bağlantı olduğunu belirten başka bir çalışmada, araştırmacılar şizofreni hastalarının bağırsak mikrop örneklerini bir grup sağlıklı kontrol faresinin bağırsak biyomlarına aktardılar [162].

Şizofreni hastalarının bağırsak bakterilerinin sağlıklı kontrol farelerine nakledilmesi, glutamaterjik hipofonksiyon da dahil olmak üzere fare şizofreninin karakteristiği olan bazı semptomları indükledi.

Fare modelleri ayrıca beynin hipokampüsünde daha düşük glutamat ve daha yüksek glutamin ve GABA seviyeleri gösterdi. Bu, bağırsak mikrobiyota bileşimindeki değişiklikler ile şizofreni arasında hastalığa özgü olan ve aynı zamanda semptom şiddeti ile ilişkili olan bir ilişkinin daha fazla kanıtını sağladı. Mikrobiyomdaki bir dengesizlik, bağışıklık aktivasyonuna ve nöronal işlev bozukluğuna yol açar; bunların her ikisinin de şizofreni gelişiminin olası nedenleri olduğu bilinmektedir. .

Ayrıca çalışmalar, koruyucuların azalması ve nörotoksinlerin artmasının şizofreni hastalarında gözlenen nöronal ve sinaptik hasara yol açabileceğini göstermiştir.

Parkinson hastalığı

Parkinson hastalığı (PD), esas olarak beynin substantia nigra olarak bilinen belirli bir bölgesinde bulunan dopamin üreten nöronları etkileyen, CNS'nin uzun süreli dejeneratif bir bozukluğudur. PH dünya çapında yaklaşık 7-10 milyon kişiyi etkilemektedir ve erkeklerde kadınlara göre 1,5 kat daha yaygın olduğu bilinmektedir. PH insidansı yaşla birlikte artar ve 60 yaş ve üzeri bireylerin yaklaşık %1'ini etkiler [163].

Hastalık, akinezi, kas sertliği, titreme, bradikinezi ve yürüme ve yürüme güçlüğünü içeren çeşitli semptomlarla karakterizedir [164]. Bu motor özelliklere ek olarak diğer semptomlar arasında demans, depresyon, duyusal ve otonomik fonksiyon bozuklukları yer alır. Parkinson hastalığı, dopaminerjik kaybın yanı sıra sinükleinopati ile de karakterize edilir; yani -sinükleinin çözünmeyen polimerlerinin nöron gövdesinde birikmesi, Lewy cisimcikleri adı verilen yuvarlak, katmanlı, eozinofilik, sitoplazmik kapanımların oluşmasıdır [165].

Bu Lewy cisimcikleri nörodejenerasyon ve nöron ölümünden sorumludur [166,167]. Birçok çalışma, PH'li hastaların bağırsak mikrobiyotasında, hem PD'nin biyobelirteçleri hem de PD'li bireylerde nörodejenerasyonu başlatan -sinükleinin yanlış katlanmasını tetikleyen olası tetikleyici olarak hizmet edebilen değişiklikler olduğunu göstermiştir [168].

Parkinson hastalarının ayrıca, gecikmiş mide boşalması ve kabızlığı içerebilen gastrointestinal dismotilitenin belirtilerini ve motor olmayan semptomlarını sıklıkla sergiledikleri bilinmektedir [169-173]. Bir çalışmada, Parkinson hastalarının ve sağlıklı gönüllülerin bağırsak mikrobiyotası, yüksek verimli16S rRNA kullanılarak analiz edildi. bakteriyel genomların dizilenmesi [174].

PD hastalarında Bacteroides massiliensis, Stoquefichus massiliensis, Bacteroides copro cola, Blautia glukanaz, Dorea long catena, Bacteroides dorei, Prevotellacopri, Coprococcus eutectic ve Ruminococcus callidus, Christensenella min, Lactobacillus mukoza, Ruminococcusbromine ve Papillibacter cinnamivorans miktarlarında azalma görüldü.

Bağırsak mikroflorasının bu modeli, lokal inflamasyonu ve ardından -sinüklein birikimini ve Lewy cisimciklerinin oluşumunu tetikleyebilir. Bağırsak iltihabı olan Parkinson hastaları üzerinde yapılan bir başka çalışma, bu hastaların kolon biyopsilerinde bakteriyel endotoksin spesifik ligand TLR4'ün yanı sıra CD3+ T hücrelerinin ve sitokin ekspresyonunun ekspresyonunda bir artış sergilediğini ve SCFA üreten kolon bakterilerinde bir azalma sergilediğini gösterdi. kontroller [175].

PH ile Helicobacter pylori arasındaki ilişki en kapsamlı şekilde çalışılmış olanıdır ve H. pylori enfeksiyonunun Parkinson hastaları arasında yüksek olduğu ve Parkinson tedavisinde kullanılan levodopa ilacının emilimini engelleyerek motor bozukluklara neden olduğu görülmüştür [176,177]. Benzer şekilde, ince bağırsakta aşırı bakteriyel büyüme bozukluğu olan ince bağırsakta bakteriyel aşırı çoğalmanın da PH ile ilişkili olduğu gözlemlenmiştir.

Başka bir çalışmada, Parkinson hastalarının dışkılarında kontrollerle karşılaştırıldığında Prevotellaceae'de önemli bir azalma, bağırsak mikrobiyom disbiyozunun Parkinson Hastalığı ile ilişkili olduğuna dair daha fazla kanıt ortaya koydu [178]. Ek olarak Enterobacteriaceae bolluğu ile postüral instabilite ve yürüme güçlüğünün ciddiyeti arasında doğrudan bir ilişki bulunmuştur.

PH hastalarının aynı zamanda artmış mukozal geçirgenliğe ve koliform bakterilerden kaynaklanan endotoksinlere sistemik maruziyete maruz kaldıkları da gözlemlenmiştir [179]. Ayrıca, kontrollerle karşılaştırıldığında Parkinson hastalarının dışkılarında Blautia, Coprococcus, Faecalibacterium ve Roseburia cinslerine ait bakteriler önemli ölçüde azalmış, Parkinson hastalarının mukozasında ise Ralstonia cinsine ait bakteriler önemli ölçüde artmıştı. ve 34 yaş uyumlu kontrolün dışkı numuneleri, bağırsak bakterileri ve mikrobiyota kompozisyonunun ana metabolik ürünlerinden biri olan SCFA konsantrasyonlarını kontrol etmek için gaz kromatografisi kullanılarak analiz edildi [180].

PH hastalarında SCFA konsantrasyonlarının kontrollerle karşılaştırıldığında önemli ölçüde azaldığı bulundu. Bu azalma ENS'de değişikliklere neden olabilir ve Parkinson hastalarında gastrointestinal dismotiliteye katkıda bulunabilir. Çalışmalar, mikroorganizmaların seviyelerindeki veya onlar tarafından üretilen metabolitlerdeki değişiklikler yoluyla değişikliklerin tetiklenebileceğini göstermektedir. Bu değişiklikler Parkinson hastalarında gözlemlenen bağırsak disbiyozunun yanı sıra Lewy cisimciklerini oluşturan -sinüklein birikmesine de yol açar.

Endişe

Anksiyete, çarpıntı ve terleme gibi fiziksel belirtilerle karakterize, kişinin endişe ve korku yaşadığı bir hastalıktır. Kaygıya sıklıkla kas gerginliği, huzursuzluk, yorgunluk ve konsantrasyon sorunları eşlik eder. Anksiyete belirtileri kronik (veya genelleştirilmiş) veya akut olabilir ve panik ataklara yol açabilir.

Semptomlar kişiye bağlı olarak sayı, yoğunluk ve sıklık açısından da farklılık gösterebilir [181]. Zararlı mikropların varlığının, bu kötü niyetli mikropların bağırsaktaki yararlı mikroplara üstün gelmesiyle ortaya çıkan kronik inflamasyonu tetikleyerek anksiyete ve depresyonu etkilediği bilinmektedir. Bu zararlı bağırsak sakinleri kontrolü ele alıp iltihaba neden olduklarında vagus sinirini aktive edebilirler ve bu da nöropsikolojik semptomlara yol açabilir [182].

Bu bakteriler ayrıca CNS'nin yanı sıra gen ekspresyonunu da etkileyen stres sinyalleri gönderdiği bilinen peptidler de üretebilmektedir. Kemirgenlerin gelişim evreleri sırasında mikrobiyal patojenlere maruz kalmalarının anksiyete benzeri davranışlara ve bilişsel işlevlerde bozulmaya neden olduğu gözlemlenmiştir [183– 185]. Fare modellerini içeren bir çalışma, Campylobacter jejuni'nin subpatojenik enfeksiyonuna maruz kaldıktan 2 gün sonra yüksek artı labirent testlerinde anksiyete benzeri davranışlarda bir artış gösterdi; çevrede bir bağışıklık tepkisinin olmaması nedeniyle bunun anlamlı olduğu kaydedildi [186].

Ayrıca Lyte ve ark. Citrobacter rodentium ve C jejuni'nin dahil olduğu bir çalışma, enfeksiyondan 8 saat sonra anksiyete benzeri davranışlarda bir artış olduğunu ortaya çıkardı; kontrol fareleriyle karşılaştırıldığında plazma sitokin düzeylerinde veya bağırsak iltihabında hiçbir fark gösterilmedi [187]. Bu çalışmalar, sistemik bir bağışıklık tepkisinin yokluğunun ardından bağırsakta zararlı bakterilerin varlığının kaygı benzeri davranışları tetiklediğini öne sürüyor.

Bu tür davranışlar, mide-bağırsak iltihabının artmasına neden olan deneylerde de kaydedilmiştir [188,189]. Trichurismuris'li fareler, hem aydınlık/karanlık hem de kademeli testler kullanılarak test edildiklerinde gastrointestinal inflamasyon ve artan kaygı benzeri davranışlar gösterdi. Probiyotik B longum'u içeren tedavi, enfekte farelerde anksiyete benzeri davranışların normalleşmesine yardımcı oldu.

BDNF'nin, nöronların hayatta kalması ve farklılaşması, fonksiyonel sinapsların oluşumu ve gelişim ve yetişkinlik sırasında nöroplastisite gibi süreçleri etkilediği bilinmektedir [190-192]. Mikrobiyota profilinde değişikliklere yol açacağı tahmin edilen enfeksiyon modellerinde, hipokampal BDNF mRNA veya protein ekspresyonunun azalmasının, artan anksiyete benzeri davranışlarla ilişkili olduğu bulunmuştur [193].

Ayrıca, CNS'de önemli bir inhibitör nörotransmiter olan GABA'nın sinyallemesindeki işlev bozukluğu, anksiyete ve depresyonla bağlantılıdır [194]. Fare modellerini kullanan başka bir deney, yüksek yağlı bir diyet ve 21 gün boyunca Lactobacillus helveticus [195].

Aynı deney, IL{0}}eksikliği olan fareler kullanılarak yapıldığında, kaygıda herhangi bir değişiklik gözlenmedi; bu sonuçlar bağışıklık sisteminin bağırsak-beyin eksenindeki rolünü kanıtladı. Mikrobiyotanın davranışı doğrudan etkileyebildiğini gösteren başka bir deneyde araştırmacılar, yetişkin mikropsuz BALB/c farelerinden (yüksek kaygılı bir fare suşu) yetişkin mikropsuz NIH İsviçre farelerinden (düşük kaygılı bir fare suşu) dışkı nakli gerçekleştirdiler ve BALB/c fareleri, NIH İsviçre farelerinin mikrobiyotasını aldı [193].

Donörün davranış profili alıcı farelerde görüldü. Çeşitli bağırsak bakterilerinin stresi, depresyonu ve kaygıyı hafiflettiği bilinmesine rağmen, birçok çalışma aynı zamanda bağırsak mikrobiyotasının kaygı benzeri davranışların gelişimine katkıda bulunan bir faktör olduğunu öne sürmektedir. Patojenlere maruz kalmanın yanı sıra BDNF mRNA'sında veya proteininde bir azalma ve GABA sinyallemesindeki işlev bozukluklarını içeren deneyler, kaygı benzeri davranışlarda bir artış olduğunu ortaya çıkardı. Çok sayıda çalışma, bağırsak mikrobiyotasının yukarıda belirtilen nörolojik bozukluklarla muhtemel ilişkilerini öne süren olası yolları veya hipotezleri de ortaya çıkarmıştır (Tablo 2).

Mevcut Beklentiler ve Gelecek Perspektifi

Yıllar boyunca mikrobiyom araştırmalarının daha iyi anlaşılması ve çeşitli ülkelerden alınan stratejik destek sayesinde, bağırsak mikrobiyomu araştırmalarına katkıda bulunan çeşitli kurum ve kuruluşlar kurulmuştur. Lawson Sağlık Araştırma Enstitüsü, Bioaster Teknoloji Araştırma Enstitüsü, Broad Institute ve Avrupa Nörogastroenteroloji ve Motilite Derneği, araştırmaya katkıda bulunan kuruluşlardan birkaçıdır. İnsan mikrobiyomunun doğal karmaşıklığı ve heterojenliği, disbiyoz ve insan hastalıkları arasındaki nedensellik veya korelasyon bağlantılarının incelenmesinde ampirik yöntemlerin sınırlamalarını ortadan kaldırmak için artan sayıda deney yapılmasını gerektirir [197].

Son on yıllara kadar insan mikrobiyomunun özellikleri ve konak-mikrobiyota etkileşimleri teknolojideki sınırlamalar nedeniyle bilinmiyordu. Bu özel alanda araştırma fırsatlarının artması, mikropsuz hayvan modelleri, yeni nesil dizileme teknikleri ve multiomik yaklaşımları içeren biyolojik araştırma teknolojilerinin hızlı gelişimi ile sağlanmıştır [198]. Bu teknolojilerin geliştirilmesi ve uygulanması, bağırsak mikrobiyomunun yapısı ve bileşiminin yanı sıra işlevi ve bunun sağlık ve hastalıkla ilişkisinin farklı disiplinlerarası perspektiflerden analizine yardımcı olur.

İnsan Mikrobiyomu Projesi bir ABD NIH araştırma girişimiydi [199,200]. Hem insan sağlığında hem de hastalıklarda rol oynayan mikrobiyal floranın anlaşılmasına yardımcı olmak amacıyla 2007 yılında başlatıldı.

Avrupa Komisyonu tarafından finanse edilen İnsan Bağırsak Sistemi Konsorsiyumu Metagenomik, insan GI kanalı ve insan GI kanalının obezite ve inflamatuar bağırsak hastalığı ile ilişkisi üzerine yapılan araştırmalara odaklanmaktadır [201].

İlgili mikrobiyom uygulamalarının sanayileşmesi ve ticarileşmesi de ilerlemiş ve bu da önemli küresel yatırımlarla birçok biyoteknoloji şirketinin kurulmasına yol açmıştır. Bağırsak mikrobiyomunun en yeni anlayışı ve yeni nesil dizileme ile birlikte, bağırsak mikrobiyomunun nedenselliği ile ilişkili spesifik biyobelirteçlerin tanımlanması bozukluklara yardım edilebilir.

Bu tanımlama, hedefe yönelik terapötik yaklaşımları/ilaçları kullanmamızı sağlayabilir ve büyük prognostik değere sahip erken teşhis olanakları sağlayabilir. İlaçlar kanserin yanı sıra metabolik, nörodejeneratif ve psikiyatrik bozuklukların tedavilerine de yardımcı olabilir. Etkili tedavilerin olmayışı ve iyileştirme sağlayan ilaçların sınırlı bulunması, belirli biyobelirteçlerden yararlanan erken teşhis önlemleriyle bozuklukların önlenmesi ihtiyacını daha da vurgulamaktadır.

Bununla birlikte, daha önce yapılan deneylerde birden fazla kafa karıştırıcı değişkenin varlığı, metagenomik biyobelirteç taramasını içeren çalışmalarda daha büyük örneklem boyutlarına ihtiyaç duyulduğunu göstermektedir.

Her ne kadar belirli mikrobiyal türlerin fonksiyonlarını doğrulamak için klinik öncesi deneylerde hayvan modelleri kullanılsa da, insan genomunun genomik sekanslarının %85'inden fazlasını fare genomuyla paylaşabileceği gerçeği de dahil olmak üzere çeşitli sınırlamalar da sergilerler, ancak ekspresyon modelleri, protein fonksiyonları ve diğer faktörler aynı değildir.

Probiyotikler, gastrointestinal sistem ile bağışıklık sistemi arasında faydalı ve zararlı mikropların uygun dengesini koruyarak hem insanların hem de hayvanların sağlığı üzerinde faydalı bir etki gösterir. Probiyotikler ayrıca epitel yüzeylerinin yağlanmasını kolaylaştıran ve bakteri ve antijenlere karşı koruma sağlayan antibakteriyel peptidlerin ve jel oluşturucu müsinin sentezinde ve salınımında da rol oynar.

Probiyotiklerin sergilediği bu özellikler, bunların bağırsak mikrobiyomundan etkilenen nörolojik bozukluklarda terapötik olarak potansiyel kullanımlarını göstermektedir. Üstelik biyobelirteçlerin araştırılması ve değerlendirilmesi, bozuklukların altında yatan mekanizmaların anlaşılmasına yardımcı olabilecek ilişkili yolları da gösterebilir. Bağırsak mikrobiyomu çalışmaları, mikrobiyomun konak sağlığını etkilediği mekanizmaları ele almak için odak noktasını korelasyondan nedenselliğe kaydırıyor.

Diğer gelişen teknolojiler arasında yeni nesil dizileme teknolojilerini kullanan bu mekanizmaların daha iyi anlaşılması, yeni teşhis ve tedavi müdahalelerinin geliştirilmesine daha fazla yardımcı olabilir; Gelecekte daha geniş ve daha faydalı probiyotik çeşitlerinin üretilmesi, sağlık koşullarının iyileşmesine de yol açabilir.

Çözüm

Bağırsak mikrobiyotası ile konakçı arasında sindirime, ilaç metabolizmasına, ksenobiyotik metabolizmasına ve patojenlere karşı mücadeleye yardımcı olan ve beyin fonksiyonunu iyileştiren karşılıklı bir ilişki vardır. Bağırsak mikrobiyotasının faydalı olduğu bilinmesine rağmen, zararlı ve zararsız mikroplardaki dengesizlik çeşitli sağlık sorunlarına katkıda bulunabilir.

İç ve dış faktörlerden etkilenen bağırsak mikroplarındaki dengesizlik, mikrobiyotanın disbiyozuna yol açar ve sonuçta kilo alımı, kardiyovasküler hastalık ve gastrointestinal bozuklukların yanı sıra çeşitli nörolojik bozuklukların gelişmesine yol açar.

Sezaryen ve normal doğum gibi doğum şekilleri bağırsak mikroplarının bileşimini etkileyebilir. Pek çok çalışma, mikrobiyal bileşimdeki dengesizlik açısından yalnızca olası hipotezleri veya bağlantıları ortaya koymuş ve nörolojik bozuklukların gelişimi ile herhangi bir doğrudan ilişkinin bulunmadığını göstermiştir; bu nedenle her bir alanda daha fazla araştırmaya ihtiyaç vardır.

Teşekkür

Yazarlar, genç araştırmacılara yönelik sanal bir platform olan Swift Integrity Computational Lab (Dhaka, Bangladeş) üyelerine bu yazının hazırlanması sırasındaki desteklerinden dolayı teşekkür ederler.

Mali ve rakip çıkarların açıklanması

Yazarların, bu yazıda tartışılan konu veya materyallerle mali çıkarı veya mali çatışması olan herhangi bir kuruluş veya kuruluşla herhangi bir bağlantısı veya mali ilişkisi yoktur. Bu yazının hazırlanmasında herhangi bir yazı yardımı kullanılmamıştır.

Açık erişim

Bu çalışma, Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 Taşınmamış Lisansı kapsamında lisanslanmıştır. Bu lisansın bir kopyasını görüntülemek için şu adresi ziyaret edin:http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/

Referanslar

Özel nota sahip makaleler ilgi çekici olarak vurgulanmıştır; •• oldukça ilgi çekici

1. Thursby E, Juge N. İnsan bağırsak mikrobiyotasına giriş. Biyokimya. J. 474(11), 1823–1836 (2017).

2. Donaldson G, Lee S, Mazmanian S. Bakteriyel mikrobiyotanın bağırsak biyocoğrafyası. Nat. Rev. Mikrobiyol. 14(1), 20–32 (2015).

3. Zhu S, Jiang Y, Xu K ve diğerleri. Beyin bozukluklarıyla ilgili bağırsak mikrobiyomu araştırmalarının ilerlemesi. J. Neuroinflammation 17(1), 25 (2020).• Bağırsak mikroorganizmalarının çeşitli nörolojik bozuklukların gelişimini nasıl etkileyebileceğini açıklayarak olası hipotezleri tartışıyor.

4. Ghaisas S, Maher J, Kanthasamy A. Sağlıkta ve hastalıkta bağırsak mikrobiyomu: sistemik ve nörodejeneratif hastalıkların patogenezinde mikrobiyom-bağırsak-beyin eksenini ve çevresel faktörleri birbirine bağlamak. Farmakol. Orada. 158, 52–62 (2016).• Mikrobiyom-bağırsak-beyin ekseninin koordinasyonunu tartışır ve bunu sistemik ve nörodejeneratif hastalıkların patogeneziyle ilişkilendirir.

5. Mai V, Draganov PV. Bağırsak mikrobiyotası ve insan sağlığı arasındaki ilişkilere ilişkin bilgilerimizdeki son gelişmeler ve kalan boşluklar. Dünya J. Gastroenterol. 15(1), 81 (2009).

6. Lozupone CA, Stombaugh JI, Gordon JI, Jansson JK, Knight R. İnsan bağırsak mikrobiyotasının çeşitliliği, stabilitesi ve esnekliği. Nature489(7415), 220–230 (2012).

7. Laterza L, Rizzatti G, Gaetani E, Chiusolo P, Gasbarrini A. İnsan aşısı-konakçı hastalığında bağırsak mikrobiyotası ve bağışıklık sistemi ilişkisi. Mediterr. J. Hematol. Bulaştırmak. Dis. 8(1), e2016025 (2016).

For more information:1950477648nn@gmail.com