Majör Depresif Bozukluk, Parkinson ve Alzheimer Hastalıklarında Bağışıklık Sistemini ve Stresi Serotoninle Bağlantısıyla Vurgulamak - Bölüm 2

2.3. Parkinson Hastalığında

Stresin Parkinson hastalığı ile ilişkili olduğu fikri 100 yılı aşkın bir süredir düşünülmektedir. Gowers'ın anksiyete ve stresi Parkinson hastalığının ortak öncülleri olarak ilişkilendirmesiyle başladı. Ayrıca Holokost'ta ya da savaş sırasında yaşanan aşırı stresin de bu hastalıkla ilişkilendirildiği belirtiliyor. Stres Parkinson hastalığının gelişimine müdahale eder ve sertlik ve titreme gibi yaygın semptomları önemli ölçüde şiddetlendirebilir. Aslında bu rolü gösteren kanıtlar vardır [55,56].

Kaygı ile hafıza arasında güçlü bir ilişki vardır. Kaygılı hissettiğimizde beyindeki stres hormonlarının seviyeleri artar ve bu hormonlar beynimizi etkileyerek hafızamızı etkiler. Olumsuz zihinsel durumlar, bireyin öğrenme ve hafıza yeteneklerine zarar verebilecek stres, kaygı ve depresyon gibi beyin fonksiyonlarına zarar verebilir.

Kronik kaygı hafızayı olumsuz yönde etkileyebilir, kişinin zihinsel olarak halsiz hissetmesine neden olabilir ve kişinin günlük yaşamda çalışma ve sosyalleşme yeteneğini etkileyebilir. Kaygı, bilişsel daralmaya, odaklanma ve dikkat eksikliğine ve beynin aşırı uyarılabilirliğine yol açarak insanların hatırlama ve düşünme yeteneklerini zayıflatabilir. Her şeyden önce kaygı, insanların gergin ve huzursuz hissetmesine neden olur, bu da beynin dikkatini engeller ve öğrenme ve hafızaya odaklanmayı zorlaştırır. İkinci olarak kaygı, bireyin uyku kalitesini etkileyebilir; bu da beynin anıları saklama yeteneğinin anahtarıdır. Yetersiz uykuda beyin bilgiyi düzgün bir şekilde işleyemez ve depolayamaz, bu da bireylerde hafıza kaybına neden olabilir.

Ancak bu, kaygının mutlaka hafızanızı kaybetmenize neden olacağı anlamına gelmez. Doğru yaklaşım endişeli durumlardan kurtulmanıza ve iyi bir hafızayı korumanıza yardımcı olabilir. Derin nefes alma, meditasyon, egzersiz ve sosyalleşme gibi yöntemlerle stresi ve kaygıyı aktif bir şekilde yönetin. Ek olarak, iyi uyku ve yeme alışkanlıklarını sürdürmek, hafızanızı geliştirmek için beyninizin terapötik hafıza modellerini bilinçaltında optimize etmenizi teşvik eder. Ayrıca kişinin bilgilerini sürekli olarak genişletmesi ve yeni şeyler öğrenmesi de hafızanın gelişmesine katkıda bulunabilir.

Özetle kaygı ve hafıza arasındaki ilişki karmaşıktır ancak olumlu bir tutum ve doğru yaklaşımı sürdürmek, kaygının üstesinden gelmenize ve mükemmel hafızayı korumanıza yardımcı olabilir. Kaygıyla olumlu bir şekilde yüzleşelim, hafızamızı geliştirelim ve günlük yaşamımızda daha fazlasını başaralım. Hafızamızı geliştirmemiz gerektiği görülebilir. Cistanche hafızayı önemli ölçüde geliştirebilir çünkü Cistanche aynı zamanda asetilkolin ve büyüme faktörlerinin seviyesini artırmak gibi nörotransmitterlerin dengesini de düzenleyebilir. Bu maddeler hafıza ve öğrenme için çok önemlidir. Ayrıca et kan akışını iyileştirebilir ve oksijen dağıtımını destekleyebilir, bu da beynin yeterli beslenme ve enerji almasını sağlayarak beynin canlılığını ve dayanıklılığını artırır.

Beyin fonksiyonunu iyileştirmenin yollarını bilin'e tıklayın

Hayvanlarda, yüksek glukokortikoid ve kortikosteron düzeyleri doğrulandığında motor performansı kötüleşti ve nigral nöronlarda kayıp meydana geldi [4,57]. PH hastalarında kortizol, sağlıklı kontrollerle karşılaştırıldığında yüksektir. HPA ekseni hiperfonksiyonu ile dopamin arasında, levodopa tedavisinin Parkinson hastalarında kortizol düzeylerini azaltabileceği gerçeğiyle vurgulanan bir bağlantı vardır.

Aslında glukokortikoidler hastalığın ilerlemesini hızlandırır. Ayrıca duygusal stres PH'nin motor semptomlarını şiddetlendirebilir. Strese maruz kaldıktan sonra PH'li bireylerin daha az düzeyde hedonik tepkileri vardır. Aslında, stres, dopaminerjik nörodejenerasyon ve dopamin metabolizması ve üretimi arasında, yani nigrostriatal ve nigrostriatal olmayan sistemlerde dopaminin tükenmesi ve nigrostriatal ve nigrostriatal olmayan -sinüklein ekspresyonunun şiddetlenmesi arasında anlamlı bir ilişki vardır [3,54,56].

Başka bir çalışmada, MPTP'nin (1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridin) farelerde nöronal hasara ve motor becerilerin edinilmesinde bozulmaya neden olmasının ardından, sonuçlar, substantia nigra'daki dopaminerjik nöronların ölümünün yanı sıra motor ve öğrenme bozuklukları gibi Parkinson semptomlarının alevlendiğini ortaya çıkardı [58]. Bütün bunlar göz önüne alındığında, hastaların klinik bakımının yanı sıra gelecekteki araştırma çalışmalarını geliştirmek için bu çalışmaları ve PH'de stresin rolünü dikkate almak önemlidir [57].

PH hastalarında depresyon ve anksiyete gibi belirtiler sıklıkla görülmektedir. Son zamanlarda, PH'li bir fare modelinde Fluvoxamine (SSRI) tedavisi sonrasında stresin dopaminerjik nöronlar üzerindeki etkilerini değerlendirmeyi amaçlayan bir çalışma. Çalışma, strese maruz kalan hayvanların yüksek plazma kortikosteron ve malondialdehit seviyelerine sahip olduğu sonucuna vardı; bu etki Fluvoksamin tedavisiyle zayıfladı. Ayrıca bu ilacın, dopaminerjik nöronların strese ve 6-hidroksidopamin (6-OHDA) gibi nörotoksik tedavilere karşı hassasiyetini azalttığı görülmüştür [59]. Dolayısıyla bu çalışma, serotonin ile PH ile ilişkili stres arasındaki bağlantıyı öne sürmektedir.

Aslında, hayvanların anneden ayrılma nedeniyle strese maruz kaldığı birçok çalışma, stresin yalnızca HPA sistemini değil aynı zamanda hipokampusta mevcut olan serotonerjik sistemi de etkilediğini göstermiştir. Ayrıca stres, motor semptomlar gibi PH semptomlarında çok önemli olan merkezi dopaminerjik sistemin fonksiyon bozukluğuna neden olur [60]. Aslında PH'de serotonerjik sistemin giderek daha fazla tanınması söz konusudur.

Yaşlı A53T mutasyonu -sinüklein eksprese eden fareler üzerinde yapılan bir çalışmada, bu farelerin prefrontal korteksindeki serotonerjik liflerin aksonlarında dejenerasyonun yanı sıra lif ağında değişiklik gözlemlendi. Ek olarak, PH için transgenik bir hayvan modelinde triptofan hidroksilaz 2 mRNA ve 5-HT1B ekspresyonunun artan seviyeleri gözlendi ve serotonerjik sistem içindeki telafi süreçleriyle ilişkilendirilebilir [61].

Parkinson'da serotoninin rolünü hâlâ vurgulayan Pimavanserin, PH'de sıklıkla gözlenen levodopa kaynaklı psikoz bağlamında faydalar sunan serotonin 5-HT2A reseptörünün ters bir antagonistidir. Bu reseptöre afinitesi olan ve D2 veya histamin reseptörlerine afinitesi daha az olan bu ilaç, Parkinson hastalığı ile ilişkili psikozu olan hastalar için bir alternatif olarak sedasyon ve motor yan etkileri azaltma avantajına sahiptir [62]. Serotonin ve PH arasındaki etkileşime ilişkin ilginç bir kesitsel çalışma, serotonerjik sistemdeki işlev bozukluklarının, -sinükleinde A53T mutasyonuna sahip Parkinson hastalarında gözlenen dopaminerjik işlev bozuklukları ve motor semptomlardan önce gelebileceğini bildirmiştir.

Bu bulgular, Parkinson tanısının tamamlayıcısı olarak serotonerjik bileşenlerin (taşıyıcılar gibi) moleküler görüntülemesinin kullanımını desteklemektedir [63]. Farelerde yapılan başka bir çalışmada, mezenkimal kök hücrelerin Notch1 geninin hücre içi alanıyla (düzenleme için önemli) transfeksiyonu, Parkinson hastalarında sadece dopaminerjik değil aynı zamanda serotonerjik nöronlarda da dejenerasyonun azaldığını gösterdi; bu da daha iyi sonuçlar sağladı ve potansiyel bir hücresel tedavi oldu. [64].

3. Bağışıklık Sistemi Katılımı

3.1. Majör Depresif Bozuklukta

Dolaşımdaki granülositler ve monositler, kemokinler ve sitokinler gibi bazı bağışıklık hücreleri beyni doğrudan etkileyerek depresyonla ilgili nöron ağlarını etkileyebilir. Aslında inflamasyon MDB'de önemli bir rol oynar. Dolayısıyla antidepresan tedaviler ve psikoterapi ile inflamatuar belirtilerin azaltılması arasında olumlu bir ilişki vardır.

Hem proinflamatuar karaktere sahip sitokinlerin salınımının hem de antiinflamatuar sitokinlerin uyarılmasının sırasıyla antidepresanlar tarafından inhibe edildiğine ve uyarıldığına dair kanıtlar vardır [65-67]. Proinflamatuar sitokinler HPA eksenini aktive edebilir, bu da MDB'de yer alan mekanizmalar olan kortizol ve glukokortikoid reseptör direncinin yükselmesine neden olur [68].

Ayrıca bu proinflamatuar sitokinler, triptofan-kinurenin yolunu ve kinolinik asit (NMDA reseptör agonisti) ve 3-hidroksikinurenin sentezini modüle ederek MDB'nin patogenezini kötüleştirir [69]. Antidepresan tedavisine yanıt vermede zorluk yaşayan depresif hastaların plazmalarında TfR, IL-6, sIL-6, CRP, sIL-2R ve AGP konsantrasyonları yüksektir ve anormal IL alellerine sahip olabilirler. -1 ve TNF genlerinin yanı sıra T hücrelerinin normal işleyişindeki problemler de ortaya çıkar [65,67,70,71]. Ayrıca MDB hastaları ile sağlıklı bireyleri karşılaştıran meta-analiz çalışmaları, MDB'li bireylerde TNF, IL10, sIL-2 IL-18, IL-12, IL-12 gibi moleküllerin düzeylerinde artış olduğunu ortaya koymuştur. ve IL-1RA gözlendi; bu durum, sağlıklı kontrollere kıyasla interferon-g (IFN-g) düzeylerinde bir azalmayla tezat oluşturuyordu [72].

Genomik düzeyde, MDB'li hastaların periferik kan mononükleer hücrelerinde, inflamatuar yollardaki önemli aracıları (IL-1b ve IL-6 gibi) kodlayan genlerin ekspresyonunun yukarı regülasyonu da gözlemlenmiştir. [73]. Birçok çalışma, MDB gibi psikiyatrik bozukluklarda mikroglia aktivasyonunun rolünü desteklemektedir [74]. Bunun bir örneği, proinflamatuar sitokinlerin artan seviyelerinin varlığını ve ardından mikroglia aktivasyonunun ve bunun sonucunda monositlerin beyne taşınmasının anksiyete davranışlarına yol açtığını gösteren bir çalışmadır [74,75].

Üstelik MDB hastalarında mikrogliadan kaynaklanan proinflamatuar sitokinlerin varlığı (TNF- gibi), nörotransmiterler serotonin, dopamin ve noradrenalinin varlığını, sentezlerinin azaltılması da dahil olmak üzere çeşitli şekillerde azaltmıştır [76]. Dahası, nöronal apoptoz ve düşük nörotransmiter sentezi seviyeleri, mikrogliaların kronik aktivasyonundan kaynaklanabilir ve depresif ataklara katkıda bulunabilir [77]. Mikroglia'nın MDB'deki bu rolünü destekleyerek, bazı antidepresanların (imipramin gibi) mikroglial aktivasyonu azaltarak anti-inflamatuar etkilere sahip olduğu, dolayısıyla proinflamatuar sitokinlerin seviyelerini düşürdüğü öne sürülmüştür [78]. Başka bir çalışmada, mikrogliada aktive edildiğinde glukokortikoid reseptörü-NF-κB-NLRP3 yolunun, kronik stres ve depresif davranışın neden olduğu nöroinflamasyona aracılık etmede önemli olduğu da gösterilmiştir. Gerçekten de deksametazon (glukokortikoid inflamasyonunu taklit etmek için kullanılır) NF-κB ve NLRP3 seviyelerini arttırdı.

Daha sonra, NF-κB'nin inhibisyonu ve NLRP3'ün devre dışı bırakılmasının ardından inflamasyon seviyeleri ve depresif benzeri davranışlar azaldı [79]. Bir başka önemli çalışma, orta ve şiddetli depresif epizodlar sırasında hastaların anterior singulat korteksinde artan TSPO (aktive edilmiş mikrogliada mevcut olan translokatör protein) seviyelerinin mevcut olduğunu ortaya çıkardı ve MDB için anti-inflamatuar tedavilerin önemini vurguladı [80].

İyonize kalsiyum bağlayıcı adaptör molekül 1 (IBA1) ve monosit kemoattraktan protein 1 (MCP-1) genlerinin yukarı regülasyonu ve bunun sonucunda IBA1-pozitif mikroglia yoğunluğunun arttığı, postmortem beyin dokularında da gözlemlendi ileri derecede depresif hastalarda [81].

Romatoid artrit ve multipl skleroz gibi çeşitli inflamatuar hastalıklar, artan depresyon riskiyle karakterize edilir. Örneğin, diyabetli hastalarda depresyon gelişme riski iki kat daha fazladır; romatoid artrit veya sistemik lupus eritematozus hastalarında ise bu oran %70'e kadar çıkmaktadır [82]. Ayrıca depresif davranışlara sahip farelerde kanda yüksek sayıda monosit gözlemlenmiştir ve bunun nötralizasyonu, depresif davranışlarda azalma sağlamak için yeterlidir [83]. Ek araştırmalar, farelerin doğuştan gelen bir bağışıklık tepkisini tetikleyen lipopolisakkarit (LPS) ile tedavisinin, zevk almama ve kilo kaybını tetiklediğine işaret ediyor. Depresyonda bağışıklık sisteminin önemini vurgulayarak, inflamatuar kaspaz-1 eksikliği olan fareler aynı zamanda LPS'nin neden olduğu depresif davranışa karşı da direnç sergilerler [84].

Başka bir çalışma, mikrogliadaki HMGB1-RAGE (yüksek mobiliteli kutu 1 proteini — gelişmiş glikasyon son ürünleri için reseptör) ekspresyonunun, özellikle kronik stres düzeylerinden sonra depresif dönemler geliştirme olasılığını kalıcı olarak arttırdığını ortaya çıkardı [85]. Mikrobiyom düzeyinde, sağlıklı ve depresif bireyler arasında da farklılıklar vardır ve bu da düzensiz bağışıklık tepkilerine katkıda bulunur [86]. Örneğin, Coprococcus ve Dialister bakterileri MDB hastalarında sağlıklı kontrollere kıyasla çok daha az mevcut.

Bu bakteriler çok sayıda fonksiyonun normal düzenlenmesi için önemlidir. Coprococcus, normalde depresyonlu bireylerde etkilenen dopamin yollarıyla etkileşime girer. Bununla birlikte, bu bakteri aynı zamanda antiinflamatuar bir molekül olan bütirat da üretir [87]. Anti-depresif tedaviye aday olarak steroidal olmayan antiinflamatuar ilaçların (NSAID'ler) ilişkisine odaklanan çalışmalar, siklooksijenaz inhibitörlerine özel bir vurgu yapılarak, genel olarak bu ilaç sınıfının depresif davranışlarda belirgin bir azalma sağladığını ortaya çıkardı. {5}} (COX-2), örneğin selekoksib [88].

Başka bir çalışmada, artan anhedonia düzeyleri, prefrontal korteks ve striatum arasındaki bağlantıdaki azalmalarla da ilişkilendirildi. Bu bulgular aynı zamanda MDB hastalarında artan proinflamatuar sitokin ve C-reaktif protein düzeyleriyle de ilişkilendirilmiştir [89]. Bağışıklık sistemi ile MDB arasındaki bağlantının yoğun bir şekilde araştırılması, kesinlikle bu yaygın ve karmaşık hastalık hakkındaki anlayışımızı zenginleştirecek, daha iyi tedaviler tasarlayacak ve hastaların yaşam kalitesini iyileştirecektir [90]. MDB hastalarında doğuştan gelen ve kazanılmış bağışıklığın düzensiz olduğu akılda tutularak, iyi bir tedavi stratejisi bu inflamatuar süreçlerin kontrol edilmesini içerir [91].

Serotonin bilinen tüm rollerinin yanı sıra bağışıklık sisteminde de önemli işlevlere sahiptir. Çeşitli çalışmalar aslında T hücreleri gibi farklı türdeki bağışıklık hücrelerinin serotonin ürettiğini, depoladığını ve ona yanıt verdiğini göstermiştir. Bu bağlantı aynı zamanda duygudurum bozukluklarıyla da ilişkilendirilmiştir [92]. Otoimmün hastalıklarda SSRI tedavisinin rolünü ve bunun Th17:Treg oranı üzerindeki etkisini değerlendiren çalışmalar, SSRI tedavisi ile serotonin düzeylerinin modülasyonunun bu oranı azalttığını ve dolayısıyla bu ilaçların antiinflamatuar etkiye sahip gibi göründüğünü göstermiştir. 92–94]. MDB bağlamında, bu patolojiye sahip hastaların bu patolojiye sahip olmayan hastalarla karşılaştırıldığında düşük bir Treg yüzdesine sahip olan bu Th17:Treg oranının yüksek seviyelerine sahip olduğu gösterilmiştir [95-97].

Bu bağlamda, SSRI'larla tedavi genel olarak bu tip T hücrelerinde artışa yol açmış, böylece Th17:Treg oranının sağlıklı kontrollerle aynı seviyelere normalleşmesine yol açmıştır [95]. Farelerin, işlevi Treg hücrelerini arttırmak olan bir ilaç olan rapamisin ile tedavi edildiği bir çalışma olan diğer çalışmalar da bu ilişkiyi göstermiştir. Bu çalışmada, bu ilaçla tedavi edilen hayvanlarda, kontrollere kıyasla gelişmiş bilişsel işlevler ve artan serotonin ve dopamin seviyeleri görülmüştür [92]. Ancak bu kanıtlara rağmen bu konuyla ilgili daha fazla çalışmaya hâlâ ihtiyaç vardır. Örneğin, farklı SSRI'lar bağışıklık tepkisini birbirinden farklı şekilde modüle edebilir ve bu nedenle serotoninin bağışıklık sistemi ile ilişkisi üzerine daha fazla araştırma yapılması çok önemlidir [92,98].
3.2. Alzheimer Hastalığında

Çeşitli bağışıklık sistemi bozuklukları AD için risk faktörleri olarak kabul edilir. Esas olarak hastalığın inflamatuar bileşeni nedeniyle, IgA'da özel bir vurgu ile, AD tanısı alan hastalarda bağışıklık sistemi düzensizdir. AD'li veya AD'siz bireyler farklı seviyelerde IgA göstermiştir. Belirli bir çalışmada AD hastalarında ve AD olmayan hastalarda IgA düzeyleri sırasıyla 103,97 ± 65,62 ve 23,79 ± 16,1 idi. Bu veriler AD hastalarının bir bağışıklık değişikliğinden muzdarip olduğunu göstermektedir [99]. Aslında nöroinflamasyon AD'nin kritik bir özelliği olarak kabul edilir. A ve nörofibriler yumaklardan oluşan nöritik plaklar aslında reaktif özelliklere sahip astrositler ve mikroglialarla çevrilidir [100].

Bu mikroglia'nın proinflamatuar faktörleri serbest bıraktığı bilinmektedir. Örnekler arasında tümör nekroz faktörü-alfa (TNF) ve interlökin 1 beta (IL-1) [101,102] yer alır ve AD'de nöroinflamasyonun rolünü vurgular. Ek olarak, bağışıklık sistemi ile AD arasındaki etkileşim, kompleman proteinlerinin hasarlı dokuya bağlanması ve bağışıklık sistemi ile ilişkili hücrelerin aktivasyonu ile gösterilmiştir [103,104]. Plakların temizlenmesinde mikrogliaya yardımcı olan ve AD'de yukarı regüle edilen, bilişsel gerilemeye yol açan sinaps kaybına katkıda bulunan bir bağışıklık sistemi molekülü olan kompleman C3'e odaklanan bir araştırma çalışması. AD'li fare modellerinde bu molekülün geninin devre dışı bırakılmasının, beyinlerinde daha fazla plak olmasına ve giderek daha az aktif mikrogliaya sahip olmasına rağmen hayvanların hem öğrenme hem de hafıza testlerindeki performansını iyileştirdiği gösterilmiştir [105].

Başka bir çalışma, AD hastalarında amiloid-beta ile uyarılmış T lenfositlerini sağlıklı bireylerde hafif bilişsel bozulmaya karşı analiz etmeyi amaçladı. Sonuçlar A'nın, IL-21 ve IL-9 üreten ve ROR ve NFATc1 transkripsiyon faktörlerini ifade eden ve ayrıca IL-23- üreten monositleri ifade eden CD4(+) T hücrelerini uyardığını gösterdi. ve IL-6- önemli ölçüde arttı. Öte yandan AD'de IL-10-üreten monositlerin sayısı diğer koşullarla karşılaştırıldığında düşüktü [106].

Diğer çalışmalar aynı zamanda TNF, IL-1 ve IL-18 gibi çeşitli proinflamatuar sitokinlerin ve interlökin-1 reseptör antagonistleri gibi anti-inflamatuar sitokinlerin beyin omurilik sıvısında arttığına işaret etmektedir. AD, bu hastalığı olan hastalarda bir bağışıklık bozukluğu olduğunu göstermektedir [107-109]. Genomik çalışmalar ayrıca AD'yi doğuştan gelen bağışıklık sistemindeki düzensizlik ve kontrolsüz inflamatuar süreçlerle ilişkilendirmiştir. Bununla birlikte, doğuştan gelen bağışıklığın AD'yi etkilediği kesin mekanizmalar hala belirsizliğini koruyor [110]. Th17 hücreleri de AD patogenezinde oldukça önemlidir ve AD hastalarında gözlenen nöroinflamasyondaki rolleri araştırılmıştır. Örneğin, bu tutulum AD kemirgen modellerinde gözlendi ve 1-42 arası nörodejenerasyona neden oldu.

Bozulan BBB yoluyla bu hücreler beyne sızabilir ve bunun sonucunda IL-22 ve IL-17 gibi proinflamatuar sitokinlerin üretimi sağlanır [111]. Aslında, AD'nin fare modellerinde yapılan başka bir çalışmada, IL-17 nötrleştirici antikorun (IL-17Ab) etkileri nörodejenerasyonu azalttı, hafızayı iyileştirdi ve proinflamatuar faktörleri azalttı; bu da AD'de Th17 hücrelerinin önemini vurguladı. [112]. Başka bir çalışma, mikroglial TREM2 (Miyeloid Hücrelerde Eksprese Edilen Tetikleyici Reseptör 2) sinyallemesindeki bozulmayı, AD bağlamında önemli olan azalmış nöroinflamasyon ve nörodejenerasyon seviyeleri ile ilişkilendirmiştir [113]. Dolayısıyla bu süreçlerin daha iyi anlaşılması, yeni terapötik stratejilerin araştırılmasını kolaylaştırabilir.

Daha önce de belirtildiği gibi nöroinflamasyon AD'de belirgin bir özelliktir.

Çalışmalar, SSRI'larla tedavinin dolaşımdaki sitokin sayısını azalttığını ve aynı zamanda bu patolojide tipik olarak yükselen çeşitli inflamatuar yolakları zayıflattığını göstermiştir. Dolayısıyla serotonin, nöroinflamasyon ve AD arasında bir bağlantı olduğu açıktır [114,115]. Çalışmalar, serotonin taşıyıcısının işlevindeki değişikliklerin, interlökin-1 beta gibi AD'de yükselen proinflamatuar sitokinlerden kaynaklandığını göstermiştir [116]. Ayrıca nöronal hücre dizileri ve in vivo çalışmalarda TNF'nin maksimum serotonin alım oranını arttırdığı gösterilmiştir [117]. Buna karşılık, IL-6 ile tedavi, sıçan hipokampüsündeki SERT mRNA düzeylerini azalttı. Dolayısıyla bu veriler AD sırasında bu sitokinlerin her sitokin için spesifik yollarla serotonerjik sisteme müdahale ettiğini ve bu alanda çalışmalara ihtiyaç duyulduğunu göstermektedir [118]. Bununla birlikte, bu konuyla ilgili araştırmanın, AD'nin bir özelliği olan serebellar amiloidozun ilerlemesinin, bütünlükteki değişiklikler ve sinaptik öncesi serotonerjik aktivite gibi olaylara yansıyan nöroinflamasyonla ilişkili olduğunu vurguladığını akılda tutmak önemlidir. 116].

Başka bir çalışma Alzheimer, depresyon ve bağışıklık sistemi arasında bağlantı kurdu. Aslında bu çalışma, AD hastalarında mevcut olan A oligomerleri ve toksinlerin birikiminin, mikroglial aktivasyon, TNF sinyal yolundaki değişiklikler ve beyindeki serotonin varlığının azalması yoluyla farelerde depresif ataklara yol açtığını bildirmiştir. Bu çalışmada yazarlar, serotoninin bu hücrelerin negatif düzenleyicisi olan mikroglia aktivasyonunu azalttığını ortaya çıkardı. Ek olarak bu çalışma, Toll benzeri reseptör 4-eksik farelerde A oligomerlerinin varlığının depresif dönemleri tetiklemediğini gösterdi. AD ile serotonin arasındaki ilişkiyi destekler şekilde, A peptidinin tetiklediği serotonin sinyal yollarındaki bozuklukların beyin iltihabını teşvik ettiği gözlendi. Öte yandan serotonin, A tarafından indüklenen mikroglial hücrelerin aktivasyonunu önleyebilir [119]. Ek olarak, AD'li hayvan modellerine SSRI uygulanması, artan serotonin düzeylerinin daha düşük A üretimi ile sonuçlanması, serotoninin indüklediği yolakların A birikimlerini olumsuz yönde etkilediği fikrini desteklemektedir [120].

3.3. Parkinson Hastalığında

Önemli miktarda kanıt, PH'nin patofizyolojisinde hem doğuştan hem de kazanılmış bağışıklık sistemlerinin rolünü vurgulamaktadır [121]. Gerçekten de Parkinson hastalarının beyinlerinin postmortem analizi, adaptif bağışıklık ve mikroglia aktivasyonunun hastalığın ilerlemesine katkıda bulunan faktörler olduğunu göstermektedir [122,123]. Artık, -sin toplanmasına ve toksisiteye yanıt olarak, mikroglia aktivasyonunun hastalığın ilk aşamalarında meydana geldiği, -syn kümelerinin temizlenmesinde kritik öneme sahip olduğu ve dolayısıyla bir dizi inflamatuar yanıtın başlatıldığı bilinmektedir.

Mikroglia'nın -syn tarafından etkinleştirilmesi aynı zamanda CCL2- CCR2 süreci yoluyla monositlerin ve makrofajların sızmasına da yol açar. Ayrıca sırasıyla CD8 veya CD4 aracılığıyla adaptif bir bağışıklık tepkisi, -syn peptitlerinin MHCI yoluyla nöronlar tarafından ve MHCII yoluyla mikroglia, monositler veya makrofajlar tarafından sunulması gerçeğiyle başlatılacaktır. CD4-Th hücrelerinin aktivasyonuna yanıt olarak sitokinler üretilir ve bu sitokinler, özellikle Th1 veya Th17 hücrelerine farklılaşma meydana gelirse, proinflamatuar olayların güçlenmesine yol açabilir [124].

Çalışmalar, Parkinson hastalarında CD8+ ve CD4+ T hücrelerinin daha yüksek seviyelerde mevcut olduğunu buldu [125]. Başka bir çalışmada, Parkinson hastalarının insan kan örneklerinde, CD8 + T hücrelerinin yanı sıra IFN-/IL-4 oranı da artarken, lenfosit sayısında (genel olarak) azalma gözlendi. sağlıklı kontrollere [126]. Ek olarak, bir araştırma çalışmasında dopaminerjik, striatal bölgelerdeki IL-1 beta ve IL-6 konsantrasyonları, kontrollere kıyasla Parkinson hastalarında önemli ölçüde daha yüksekti [127]. Öte yandan, reaktif oksijen ve nitrojen türlerinin ve sitokinlerin üretiminin, nöronların hayatta kalmasını tehlikeye atan apoptotik sinyalleri teşvik etmesi muhtemeldir. Ek olarak, mikroglia tarafından kemokin üretiminin, bağışıklık hücrelerinin merkezi sinir sistemine infiltrasyonunu tetiklemede kritik bir rolü vardır; bu, hastalığın ilerlemesinde önemli olabilir ve nöron sağlığını etkileyebilir [128,129]. Pek çok çalışma, astrositlerin Parkinson hastalığı nöroinflamasyonundaki önemli rolünü vurgulamaktadır.

Bu hücreler, mikroglia tarafından salgılanan TNF- ve C1q gibi çeşitli sinyallere yanıt olarak reaktif ve proinflamatuar hale gelir [130]. Bununla uyumlu olarak, PH hastalarının ölüm sonrası dokularında astrositlerin proinflamatuar fenotipi gözlemlenmiştir [131]. Kalıtsal Parkinson hastalığı vakaları, vakaların %1'inde DJ-1'deki mutasyonlarla bağlantılıdır. Bu molekül üzerinde çalışıldı ve çalışmalar, bu molekülün mikroglia'da yok edilmesinin, esas olarak dopaminerjik nöronlar nedeniyle mikroglia'nın nörotoksisitesinde bir artışa yol açtığını bildiriyor. Ek olarak, DJ-1 nakavt mikrogliasında, -Syn tarafından uyarılan IL-6 ve IL-1 sitokinlerinin üretiminde bir artış rapor edildi.

Bu mikroglialarda, -Syn temizliğini etkileyen otofajik süreçlerde bozulma da gözlenmiştir [132].

Nöroinflamasyon PH'yi tanımlayan bir özelliktir. Nöroimmünoloji bağlamında dopamin, bir nörotransmitter olmasına rağmen bağışıklık sistemindeki hücrelerin düzenlenmesinde de önemli bir rol oynar. DAT olarak bilinen dopamin taşıyıcısı, lenfositlerde ve monositler ve makrofajlar gibi bağışıklık sisteminin diğer hücrelerinde bulunur, dolayısıyla bağışıklık sistemi ile dopaminerjik sistem arasında Parkinson hastalığının patofizyolojisi ile son derece alakalı bir ilişki olduğunu ortaya koyar [133]. Parkinson hastalığında mevcut olan dopamin ile nöroinflamasyon arasındaki bu ilişkinin yanı sıra, bu alanda yapılan çalışmaların az olmasına rağmen, serotonin ile bu hastalıkla ilişkili nöroinflamasyon arasındaki ilişki de düşünülmektedir. Ancak bu yazı boyunca tartışıldığı üzere serotonin ile bağışıklık sistemi arasında bir ilişki olduğunu bilmek ve Parkinson hastalarında kortikal A peptid miktarının Parkinson hastalığı ile ters ilişkili olması gibi serotoninin Parkinson hastalığında önemli roller oynadığını bilmek. serotoninerjik innervasyona [134] bakıldığında, bu üç faktör arasındaki ilişkinin gelecekteki araştırmalar için önemli bir odak noktası olduğu sonucuna varılmıştır. İmmün yanıtın ve bunun PH ile nasıl etkileşime girdiğinin daha iyi anlaşılması, hastaların yaşam kalitesini iyileştiren yeni ve daha etkili immünoterapilerin geliştirilmesine kesinlikle yol açacaktır.

4. Stres ve Bağışıklık Sistemi Arasındaki Etkileşim

Vücuttaki pek çok sistem stresten etkilenir; bağışıklık sistemi de istisna değildir (Şekil 3). Bu sistem, çeşitli stres etkenleri tarafından güçlendirilen veya bastırılan stres tepkisi sırasında önemli rollere sahiptir. Stres, çeşitli patolojilerde önemli olan çok çeşitli inflamatuar aktiviteleri tetikler. Bunun bir örneği, savaş veya kayıp gibi travmatik koşullar yaşayan bireylerde psikolojik stres ve AD riskinin neden olduğu bağışıklık tepkisidir [2,135,136]. Özellikle IL-1 ve IL-6 konsantrasyonlarındaki artış, bağışıklık sistemini güçlendirmek ve hayatta kalmaya katkıda bulunmak açısından önemli olan stres tepkisiyle ilişkilidir. Aslında beyin fonksiyonları, stres tepkisi gibi süreçleri çift yönlü bir tepki olarak düzenleyebilen sitokinler tarafından modüle edilir.

Akut stres, vücuttaki bağışıklık hücrelerinin yeniden dağılımına yol açarak bağışıklık gözetimi gibi işlevleri geliştirir. Ayrıca norepinefrin (NE), kortizol ve epinefrin (EPI) (strese bağlı hormonlar) bağışıklık sistemini etkiler. Örnek olarak norepinefrin, lökosit sayısında artışa ve bağışıklık hücrelerinin kana girmek için harekete geçmesine yol açar. Bununla birlikte, kronik stres etkenleri hem hücresel hem de humoral bağışıklığın baskılanmasıyla ilişkilidir [137]. Aslında, stres koşullarından sonra mikroglial aktivasyon, mikroglia'nın kendisi de dahil olmak üzere birçok bağışıklık hücresinde çeşitli sinyal yollarını aktive eden norepinefrin salınımına yol açar. Bu kanıt, -adrenerjik reseptör antagonistlerinin mikroglia aktivasyonunun bu mekanizmasını bozabileceği gerçeğiyle desteklenmektedir [138]. Stres, sitokin üretimini tetikleyerek aynı zamanda (IDO—indoleamin 2,3-dioksijenaz)/kinurenin yolunu da tetikler, böylece bağışıklık sistemiyle etkileşime girer. IDO, triptofanın katabolizması sürecinde önemlidir ve triptofandan üretilen serotonin seviyelerinin azalmasına yol açar. Bu azalmış serotonin seviyeleri dolayısıyla depresif durumları teşvik eder. Çok çeşitli proinflamatuar sitokinlerin (TNF ve IL-1b gibi) eylemiyle, IDO, glial hücreler ve makrofajlar gibi hücrelerde aktive edilir [139].

MDB hastalarında KBB'nin işleyişindeki sorunlar zaten tanımlanmıştı [140]. Stres koşullarından sonra BBB'nin açılması bağışıklık hücrelerinin sızmasına yol açabilir. Stres sonrasında T hücrelerinin ve monositlerin beyne sızdığı kanıtlanmıştır. Depresif farelerde Th17 hücreleri, hipokampus gibi çeşitli beyin bölgelerinde birikerek depresif davranışları teşvik edebilir [141,142]. Stres ile bağışıklık tepkisi arasındaki ilişkiyi destekleyen bir başka çalışma, yazarların mikroglia düzenlenmesinde önemli olan bir gen olan mikrogliadaki Cx3cr1 geninin nakavtının etkisini araştırdığı bir çalışmadır. Elde edilen sonuçlar, bu genin mikroglia tarafından koordine edilen stres yanıtında önemli olduğunu ve bunun yıkılmasının farelerde stres ve depresif davranışların etkilerini önlediğini gösterdi [143]. Ek olarak, Cx3cr1-GFP raportör farelerinde mikroglia, kronik stres düzeylerine maruz kaldıktan sonra daha fazla sinaptik ve nöronal materyali fagosite etti.

Başka bir çalışma, farelerin farklı türdeki kronik strese maruz bırakılmasından sonra, hipokampal endojen mikroglia kaybı ve bu hücrelerin işlem uzunlukları ve aktivasyon belirteçlerinin azalması gibi birçok değişikliğin meydana geldiğini ortaya çıkardı. Bu hipokampal mikroglia kaybı sürecinin, farelerde MDB gelişimine aracılık etme açısından önemli olduğu daha önce tanımlanmıştı [144]. Dahası, sıçanlarda yapılan başka bir çalışma, annenin uzun süreli uyku yoksunluğundan sonra ergenlik öncesi yavrularda Iba1+ mikroglial hücrelerinin yoğunluğunda belirgin bir artışın gözlemlendiğini ortaya çıkardı. Bu bulgulara nörojenezdeki eksiklikler ve hafıza bozuklukları eşlik ediyordu.

Minosiklin tedavisinden sonra bu değişiklikler tersine döndü. Bu, bu ilacın mikroglial dönüşümü önlediği, stresli olaylar (uyku yoksunluğu gibi) ile bağışıklık sistemindeki değişiklikler arasındaki ilişkiyi vurguladığı gerçeğiyle açıklanmaktadır [145]. Hamile farelere LPS (lipopolisakkarit) uygulamasından sonra yapılan bir çalışma, yavruların mikroglialarında doğum öncesi stresin neden olduğu değişikliklerin depresif davranışlara karşı savunmasızlığa yol açtığını gösterdi. Gerçekten de, stresli hayvanlarda, özellikle hipokampusta olmak üzere, Iba1-immünoreaktif hücrelerin artan oranları ortaya çıktı [146]. Yabani tip farelerde yüksek düzeyde strese maruz kaldıktan sonra, dopaminerjik nöronların kaybı ve substantia nigra'da bulunan IBA1-pozitif mikroglial düzeylerinin azalması da rapor edilmiştir [147].

Stres tepkisindeki bir diğer önemli aracı, doğuştan gelen bağışıklık sistemi tarafından algılanan ATP/P2X7R-NLRP3 inflamatuar yoludur. Son zamanlarda, P2X7 reseptör antagonistlerinin uygulanmasının, stres kaynaklı sitokinlerin (TBF-a ve IL-1B gibi) bu basamak yoluyla salınımını bloke ettiği, inflamatuar yanıtı azalttığı ve bu durum için ilginç bir tedavi yaklaşımı olduğu rapor edilmiştir. MDB gibi stresle ilişkili bozukluklar (148).Ayrıca, bu reseptörü kodlayan gende, tek bir nükleotid polimorfizmi (Gln460Arg) artan depresyon riskiyle ilişkilendirilmiştir.149.Başka bir çalışmada, farelerde depresif davranışlar tersine çevrildiğinde, koloni uyarıcı faktör 1, hipokampal bölgedeki mikrogliadaki distrofiyi tersine çevirerek mikroglial fonksiyonel değişikliklerin ve depresyon benzeri davranışların rolünü ortaya koymuştur (150).

Stres ve bağışıklık fonksiyonları arasındaki bağlantı, bunu ilgi çekici bir araştırma konusu haline getiriyor; gelecekteki çalışmaların daha iyi anlaşılması ve dolayısıyla tıpta yeni ilerlemeler sağlanması açısından önemli.

5. Sonuçlar

Yukarıda bahsedilen AD, Parkinson Hastalığı ve MDB gibi nörolojik hastalıklar üzerinde giderek daha fazla çalışılmaktadır. Bu yaygın hastalıklara yönelik bu yoğun araştırma, daha fazla bilgi ortaya çıkardı ve her şeyden önce, bu koşullarla ilgili daha iyi sonuç ve tedavi olasılığı sağladı. Bağışıklık koşulları ve stresin yanı sıra bunların serotonin gibi nörotransmitterlerle etkileşimi ve bağlantısı da büyük önem taşıyan faktörlerdir. hastalıklarda. Bu nedenle yeni ilaçların tasarımında veya mevcut ilaçlarda iyileştirmeler yapılmasında önemli hedefler olabilirler. Bunun için günümüzde büyük önem kazanan bu alanda henüz çok fazla çalışma yapılması gerekmektedir. Bu çalışmalar şüphesiz bu hastalıkların daha iyi anlaşılmasına ve her şeyden önce hastaların yaşam kalitesinin iyileştirilmesine yardımcı olacaktır.
Yazar Katkıları:

Kavramsallaştırma, NV; biçimsel analiz, ASC, AC ve NV; yazma – orijinal taslak hazırlama, ASC; yazma – inceleme ve düzenleme, ASC; AC ve NV; denetim, NV; proje yönetimi, NV; finansman alımı, NV Tüm yazarlar yazının yayınlanmış versiyonunu okudu ve kabul etti.

Finansman:

Bu araştırma, COMPETE 2020—Rekabetçilik ve Uluslararasılaşma Operasyonel Programı (POCI), Portekiz 2020 aracılığıyla FEDER—Fundo Europeu de Desenvolvimento Regional tarafından ve proje çerçevesinde Fundação para a Ciência ea Tecnologia (FCT) aracılığıyla Portekiz fonları tarafından finanse edilmiştir. IF/00092/2014/CP1255/CT0004.

Referanslar

1. Mora, F.; Segovia, G.; del Arco, A.; de Blas, M.; Garrido, P. Stres, nörotransmiterler, kortikosteron ve vücut-beyin entegrasyonu. Beyin Arş. 2012, 1476, 71–85. [CrossRef] [PubMed]

2. Wong, ML; Lewis, M.; Licinio, J. 2.2 Depresyona Uygulanan Endokrinoloji ve Nöroimmünolojide Çeviri Araştırması. Biyomedikal Kimyada; De Gruyter Açık: Berlin, Almanya, 2015; s. 119–131. ISBN 9783110468755.

3. Vaz, RP; Cardoso, A.; Serrão, P.; Pereira, Pensilvanya; Madeira, MD Kronik stres, koku alma duyusunun yönlendirdiği davranışlarda uzun süreli eksikliklere ve yan koku alma sisteminin çekirdeğinde nöroplastik değişikliklere yol açar. Horm. Davranış. 2018, 98, 130–144. [CrossRef] [PubMed]

4. Hemmerle, AM; Herman, JP; Seroogy, KB Stres, depresyon ve Parkinson hastalığı. Tecrübe. Nörol. 2012, 233, 79–86. [ÇaprazRef]

5. Den Buuse, M.; Hale, MW Serotonin stres altında. Stres: Fizyoloji, Biyokimya ve Patoloji Stres Serisi El Kitabı, Cilt 3; Elsevier: Amsterdam, Hollanda, 2019; s. 115–123. ISBN 9780128131466.

6. Bethea, CL; Centeno, ML; Cameron, JL Dişi makaklarda strese bağlı üreme bozukluklarının nörobiyolojisi. Mol. Nörobiyol. 2008, 38, 199–230. [ÇaprazRef]

7. Houwing, DJ; Buwalda, B.; Van Der Zee, EA; De Boer, SF; Olivier, JDA Serotonin taşıyıcısı ve erken yaşam stresi: Çevirisel bakış açıları. Ön. Hücre. Nörobilim. 2017, 11, 117. [CrossRef]

8. Leonard, BE; Myint, A. Depresyon ve demansta bağışıklık sistemindeki değişiklikler: Nedensel mi yoksa tesadüfi etkiler mi? Diyaloglar Kliniği. Nörobilim. 2006, 8, 163–174.

9. Tüfekçi, KU; Meuwissen, R.; Genç, S.; Genç, K. Parkinson hastalığında inflamasyon. Protein Kimyası ve Yapısal Biyolojideki Gelişmeler; Academic Press Inc.: Cambridge, MA, ABD, 2012; Cilt 88, sayfa 69–132.

10. Su, YA; Lin, JY; Liu, Q.; Sv, XZ; Wang, G.; Wei, J.; Zhu, G.; Chen, QL; Tian, ​​HJ; Zhang, KR; ve ark. Majör depresif bozukluğu olan hastalarda serum inflamasyon belirteçleri, yaşam stresi ve intihar riski arasındaki ilişkiler. J. Psychiatr. Res. 2020, 129, 53–60. [ÇaprazRef]

11. Cowen, PJ; Browning, M. Serotoninin depresyonla ne alakası var? Dünya Psikiyatrisi 2015, 14, 158–160. [CrossRef] [PubMed]

12. İngiltere, MJ; Sim, LJ Ebeveynlerde, Ebeveynlikte ve Çocuklarda Depresyon: Teşhis, Tedavi ve Önlemeyi İyileştirme Fırsatları; Ulusal Akademiler Basını: Washington, DC, ABD, 2009; ISBN 0309121787.

13.Yang, L.; Zhao, Y.; Wang, Y.; Liu, L.; Zhang, X.; Li, B.; Cui, R. Psikolojik stresin depresyon üzerindeki etkileri. Curr. Nörofarmakol. 2015, 13, 494–504. [CrossRef] [PubMed]

14. Sapolsky, R.; Krey, L.; McEwen, B. Uzun süreli glukokortikoid maruziyeti hipokampal nöron sayısını azaltır: Yaşlanmanın etkileri. J. Neurosci. 1985, 5, 1222–1227. [ÇaprazRef]

15. Tian, ​​L.; Hui, CW; Bişt, K.; Tan, Y.; Sharma, K.; Chen, S.; Zhang, X.; Tremblay, M.-E. Yaşlanma yörüngesi boyunca psikososyal stres etkenleri altındaki mikroglia: Nöron devreleri, davranış ve beyin hastalıkları üzerindeki sonuçlar. Prog. Nöropsikofarmakol. Biyol. Psikiyatri 2017, 79, 27–39. [ÇaprazRef]

16. Takahashi, T.; Kimoto, T.; Tanabe, N.; Hattori, TA; Yasumatsu, N.; Kawato, S. Kortikosteron, kültürlenmiş sıçan hipokampal nöronlarında akut olarak uzun süreli N-metil-daspartat reseptörü aracılı Ca2+ yükselmesi. J. Neurochem. 2002, 83, 1441–1451. [ÇaprazRef]

17. Tata, DA; Marciano, Virginia; Anderson, BJ Kronik olarak yükselmiş glukokortikoidlerden kaynaklanan sinaps kaybı: Hipokampal CA3 bölgesindeki nöropil hacmi ve hücre sayısı ile ilişki. J. Comp. Nörol. 2006, 498, 363–374. [CrossRef] [PubMed]

For more information:1950477648nn@gmail.com