Majör Depresif Bozukluk, Parkinson ve Alzheimer Hastalıklarında Bağışıklık Sistemini ve Stresi Serotoninle Bağlantısıyla Vurgulamak - Bölüm 1

Soyut:

Hem stresin hem de bağışıklık tepkilerinin çeşitli nörolojik bozukluklarda önemli faktörler olduğu kabul edilmektedir. Üstelik, bu faktörleri çeşitli nörolojik hastalıklara bağlayan çeşitli nörotransmitterlerin önemli bir rolü vardır; bu yazıda serotonin üzerine özel olarak odaklanılmaktadır. Buna göre stresörlerdeki dengesizliklerin çeşitli nöropsikiyatrik veya nörodejeneratif patolojileri teşvik edebildiği bilinmektedir.

Bağışıklık tepkisi ile hafıza arasında çok yakın bir ilişki vardır. Bağışıklık sistemimiz bizi mikroplardan, virüslerden, bakterilerden ve diğer patojenlerden koruyan vücudun savunma mekanizmasıdır. Ancak son araştırmalar bağışıklık sisteminin hafızamızı ve bilişsel yeteneklerimizi de etkileyebileceğini gösteriyor.

Bir çalışma, yaşlı yetişkinlerde bağışıklık sisteminin azalan aktivitesi ile bilişsel gerileme arasında güçlü bir bağlantı buldu. Bu, yaşlandıkça bağışıklık sistemimizin işlevinin azalmaya başladığını ve bunun da bilişsel gerilemeye yol açabileceğini gösteriyor. Ayrıca otoimmün hastalıkları olan bazı kişilerde de benzer bir fenomen mevcuttur. Bu hastalarda, bağışıklık sisteminin beyindeki nöronlara ve bağışıklık hücrelerine saldırmasından kaynaklanabilecek bilişsel bozukluk ve hafıza kaybı gibi belirtiler görülebilir.

Ancak olumlu araştırmalar aynı zamanda bağışıklık sisteminin hafızamızı ve bilişsel yeteneklerimizi de geliştirebileceğini gösteriyor. Bir çalışma, bağışıklık sisteminin aktivitesini aşılama yoluyla artırmanın, yaşlı yetişkinlerde hafızayı ve bilişsel yetenekleri önemli ölçüde geliştirebileceğini buldu. Bunun nedeni, bağışıklık sistemi tarafından beyin üzerinde anti-inflamatuar etkiye sahip olan maddelerin salınması, böylece nöronların sağlığının iyileştirilmesi, hafızanın ve bilişsel performansın iyileştirilmesidir.

Bu nedenle bağışıklık tepkisi ile hafıza arasında karmaşık ve incelikli bir ilişki vardır. Bağışıklık sisteminin hafızayı olumsuz yönde etkileyebileceği durumlar olsa da bağışıklık sisteminin hafızamızı ve bilişsel yeteneklerimizi de geliştirebileceği başka durumlar da vardır. Bu nedenle yeterli dinlenme ve egzersiz yapmalı, doğru beslenmeli, bağışıklık sisteminin aktivitesini aşılama ve diğer yöntemlerle güçlendirmeliyiz. Bu şekilde mükemmel bilişsel becerileri ve hafızayı koruyabilir, çeşitli zorluklarla ve fırsatlarla yüzleşebiliriz. Hafızamızı geliştirmemiz gerektiği görülebilir. Cistanche hafızayı geliştirmemize önemli ölçüde yardımcı olabilir çünkü Cistanche birçok benzersiz etkiye sahip geleneksel bir Çin tıbbi malzemesidir ve bunlardan biri hafızayı geliştirmektir. Kıymanın etkinliği, içerdiği karboksilik asit, polisakkaritler, flavonoidler vb. dahil olmak üzere çeşitli aktif bileşenlerden gelir. Bu bileşenler, çeşitli kanallar aracılığıyla beyin sağlığını geliştirebilir.

Belleği geliştirmenin 10 yolunu bilin'e tıklayın

Burada majör depresif bozukluk, Alzheimer ve Parkinson hastalıklarını stres ve bağışıklık tepkileriyle ilişkilendiren bazı gerçekleri ve ayrıca bu tepkiler ile serotonerjik sinyaller arasındaki bağlantıyı tartışıyoruz. Bunlar, yeni veya daha iyi tedavilere yol açabilecek, bu rahatsızlıklardan muzdarip hastaların yaşam kalitesini iyileştirebilecek önemli araştırma konularıdır.

Anahtar Kelimeler:

Stres; bağışıklık sistemi; majör depresif bozukluk; Alzheimer hastalığı; Parkinson hastalığı; serotonin.

1. Giriş

Hem stres hem de bağışıklık tepkilerinin çeşitli nörolojik bozukluklarda önemli faktörler olduğu ve bunların herhangi bir zamanda insan vücudunda mevcut olan nörotransmiterlerin sayısı gibi çok sayıda değişkenle ilişkili olduğu giderek daha fazla kabul görmektedir. ] (Şekil 1). Stresin akut veya kronik olmasına bağlı olarak farklı tepkiler mevcuttur.

Birincisi fizyolojik bir tepkidir, ikincisi ise genel olarak zararlı, düzensiz, tipik ve sağlıklı stres tepkisidir. Bunun üzerine kontrol edilemeyen kronik stres, merkezi sinir sisteminin çeşitli bileşenlerinde, nöropsikiyatrik ve nörodejeneratif bozukluklarda çeşitli değişiklikleri teşvik edebilir [3,4].

Aslında nöropsikiyatrideki araştırmalar, strese bağlı anormalliklerin bu tür hastalıkların patogenezinde önemli bir rol oynadığını öne sürüyor. Ek çalışmalar ayrıca stres yanıtındaki dengesizliklerin nörodejeneratif bozukluklarda önemli bir role sahip olduğunu belirtmektedir [4].

Beyindeki serotonerjik sinyalleme, stres tepkisinin çeşitli yönlerinden etkilenir ve serotonerjik yollara müdahale eden ilaçlar, stresin etkilerini etkileyebilir [5].

Bu ilişkiyi gösteren bir örnek, strese karşı dayanıklılıklarına göre yüksek, orta ve düşük dayanıklılık olarak ayrılan sinomolgus maymunları üzerinde yapılan bir deneydir.

Bu çalışmada, strese daha duyarlı olan hayvanlarda, serotonerjik sistemin normal işleyişi için önemli olan çeşitli genlerde daha az ekspresyon görülmüştür.

Bu genler arasında Plazmasitomada eksprese edilen transkript 1 (Pet-1), triptofan hidroksilaz (Tph2), serotonin taşıyıcı (SERT) ve serotonin 1A reseptörü (5-HT1A) bulunur.

Tüm bu proteinler sırasıyla beyin serotonerjik sistemlerinin gelişimi, üretimi, taşınması ve serotonin fonksiyonlarının gelişimi için önemlidir. Buna karşılık, aynı çalışmada, daha dayanıklı olanlarla karşılaştırıldığında strese karşı daha savunmasız olan hayvanlarda kortikotropin salgılayan hormonun (CRH) ekspresyonunda bir artış olmuştur [6]. Dolayısıyla tüm bu veriler serotonin ve strese duyarlılığın rol oynadığını göstermektedir.

Stresin serotonerjik sistem üzerindeki bu etkileri kronik olabilir ve gen ve epigenetik ekspresyondaki değişiklikleri kapsayarak bu sistemde değişikliklere yol açabilir [7]. Ek olarak stres etkenleri bağışıklık fonksiyonlarını güçlendirebilir veya baskılayabilir. Stres, hafıza, uyku ve beslenme gibi çok sayıda biyolojik süreç, periferik sitokinler tarafından modüle edilir; bu, bağışıklık sistemi ile beyin arasındaki iletişimin varlığını vurgulayan bir gerçektir [2]. Beyindeki inflamatuar değişiklikler demans ve depresyonla ilişkilidir; serotoninin de bazı önemli rolleri vardır (Şekil 2).

İyi bilinen bir örnek romatoid artritle ilişkili depresyondur. Üstelik birçok klinik çalışma, depresyonlu hastaların kanındaki proinflamatuar sitokin seviyelerinin yükseldiğini kanıtlamıştır [8]. Ayrıca Parkinson hastalığına ilişkin olarak, hastalığın ilerlemesi için inflamatuar süreçlerin çok önemli olduğuna dair epidemiyolojik, farmakolojik ve genetik çalışmalarla desteklenen kanıtlar da vardır [9].

Bu nedenle, inflamatuar süreçleri, stres tepkilerini ve bunların birbirleriyle ve nöronal süreçlerle olan bağlantılarını incelemek, Majör Depresif Bozukluk (MDD), Parkinson hastalığı (PD) ve Alzheimer hastalığı (AD) gibi son derece alakalı hastalıkların daha derinlemesine anlaşılması için çok önemlidir. .

Şekil 2. Nöronal iletim sürecinde anahtar rollere sahip bir nörotransmiter olan Serotonin, MDB, Alzheimer ve Parkinson Hastalığı gibi çeşitli patolojilerde stres ve bağışıklık yanıtlarında da önemli bir aracıdır. Bu şekilde kimyasal yapı serotonini temsil etmektedir ve metin bu makale bağlamında bu nörotransmiterin bazı ilgili fonksiyonlarını özetlemektedir. BioRender.com ile oluşturulmuştur.

2. Stresin Etkisi

2.1. Majör Depresif Bozuklukta

Otonom sinir sistemi ve hipotalamus-hipofiz-adrenal (HPA) ekseni başta olmak üzere çeşitli vücut sistemleri stres tepkisine dahil olur. Yukarıda bahsedilen eksenin aktivasyonu, glukokortikoid seviyelerinin yükselmesine neden olur [4,10]. CRH, hipofizi adrenokortikotropin hormonu (ACTH) salgılaması için uyaracak ve sonuç olarak glukokortikoid salınımını ve üretimini düzenleyecek şekilde HPA ekseninde yer alır.

MDB, patofizyolojisini açıklayan çeşitli hipotezlerin bulunduğu ciddi bir akıl hastalığıdır. Ancak merkezi sinir sistemindeki düşük serotonin seviyeleri, açıklığa kavuşturulma ihtiyacına rağmen bilim camiası tarafından en çok desteklenen hipotezlerden biridir [11]. Bu hastalığın etiyolojisinde psikolojik stres de dahil olmak üzere bir dizi karmaşık ve bazen belirsiz biyolojik süreç vardır; melankoli ve atipik özellikler sırasıyla stres sisteminin hiperaktivitesi ve onun aşağı regülasyonu ile bağlantılıdır [2,12,13].

Stres sistemi ile MDB arasında çok önemli bir etkileşim olduğuna dair kanıtlar çeşitli yönlerden ortaya çıkmaktadır. Antidepresanların HPA ekseni fonksiyonunu baskıladığı ve CRH'yi antagonize ederek stres tepkisinde bir azalma olduğu bilinmektedir [2]. Stres sisteminin MDB'deki rolünün altını çizerek, depresyon hastalarının yaklaşık %50'sinde HPA ekseni disfonksiyonunun görülmesi, kortikosteroid salgısının düzenlenmesinde bozulmaya yol açmaktadır. Ek olarak, MDB hastalarında hipotalamusta artmış CRH mRNA ekspresyonu ve beyin omurilik sıvısında artmış düzeyler gözlenmektedir [4].

Yukarıda belirtildiği gibi stres, HPA eksenini tetikleyerek glukokortikoidlerin salınmasına yol açar. Farelerde yapılan bir çalışmada, kortikosterona (farelerde glukokortikoid) bu uzun süreli maruz kalma, nöronal dendritlerde morfolojik değişikliklerle sonuçlanarak atrofiyi teşvik etmiştir [14,15]. Ayrıca glutamat eksitotoksisitesi nedeniyle sinaps kaybı ve nöron ölümü gözlemlenmiştir [16-18].

Tüm bu bulgular, MDB gibi patolojilere yol açan bilişsel gerileme ile ilişkilidir. MDB'nin, kronik stresin önemli bir rol oynadığı hipokampus ve prefrontal korteks hacimlerinin azalmasıyla ilgili olduğuna dair kanıtlar da vardır. Gerçekten de, stresin neden olduğu depresyonun hayvan modelleriyle yapılan çalışmalarda, her depresyon atağı sırasında beyinde daha belirgin bir azalmanın gözlemlendiği gözlemlenmiştir [19]. Bazı deneysel çalışmalar, sıçanlarda stresteki artışın, 5-HT1A reseptörünün fonksiyonel yolundaki bir azalma, serotonin 2 reseptörünün (5-HT2) ve serotonin 1b aktivasyonuyla ilişkili olduğunu da göstermiştir. reseptör (5-HT1B).

Bu nedenle, stresin neden olduğu değişikliklerin depresyonda yer alan serotonerjik sistemi etkilediği bilinmektedir [20]. Ek olarak, stresli hayvanlarda, özellikle N-asetil-aspartat (-%13), kreatin ve fosfokreatin (-%15) ve kolin içeren bileşiklerin (-%13) olmak üzere beyin metabolitlerinin in vivo konsantrasyonlarının azaldığı gözlendi.

Stresin bu etkileri, antidepresan bir ilaç olan tianeptin uygulanmasıyla önlenmiştir [21]. Başka bir çalışmada MDB, sağlıklı kontrollerle karşılaştırıldığında daha yüksek oksidatif stres malondialdehit seviyeleri ve daha düşük çinko ve ürik asit seviyeleri ile ilişkilendirilmiştir [22]. Diğer çalışmalar, insan glukokortikoid reseptör geninde (NR3C1) [23,24], insan serotonin taşıyıcı geninde (SLC6A4) [25,26], beyinden türetilen nörotrofik faktör geninde (BDNF) [27] stresle ilişkili epigenetik değişikliklerin olduğuna işaret etmektedir. ], FK506 bağlayıcı protein 5 geni (FKBP5) [28] ve iğ ve kinetokore ile ilişkili kompleks 2 genlerinin (SKA2) [29] MDB tanısıyla ilişkili olduğu bulunmuştur. Öne çıkan bir soru, stres düzensizliğinin depresyonun bir nedeni mi yoksa sonucu mu olduğudur [4]. Bu ilginç ve umut verici bir araştırma odağıdır.

Duygudurum ve anksiyete bozukluklarının yanı sıra strese verilen tepkilerle ilişkili serotonerjik sistemdeki değişiklikler geniş çapta tartışılmıştır ve ilgili konulardır. Çeşitli çalışmalar, seçici serotonin geri alım inhibitörleri (SSRI'lar - depresyon tedavisinde düzenli olarak kullanılan ve serotoninin hücre dışı konsantrasyonunu artıran ilaçlar) ile HPA ekseninin çeşitli bileşenleri arasındaki ilişkiye odaklanmıştır [5,30].

Birkaç kanıt parçası, fluoksetinin (en çok klinik olarak MDB için reçete edilen SSRI) akut uygulamasının, CRH-CRH içeren paraventriküler çekirdek çekirdeği de dahil olmak üzere hipotalamusta hücre dışı serotonin konsantrasyonunda çok belirgin bir artışa yol açtığını göstermektedir. nöronlar. Dolayısıyla kanıtlar, bu ilacın akut uygulamasının, artan CRH mRNA seviyeleri, artan transkripsiyon faktörleri ekspresyonu ve plazmada artan ACTH ve kortikosteron konsantrasyonu dahil olmak üzere HPA ekseninin aktivitesini arttırdığını göstermektedir.

Bununla birlikte, aynı çalışmalar serotoninin HPA eksenini doza, etki süresine ve ilgili serotonerjik reseptör alt tipine bağlı olarak aktive edebildiğini/inhibe edebildiğini göstermiştir. Örneğin, 5-HT1A agonistlerinin paraventriküler çekirdeğe uygulanması, düşük dozajlarda HPA ekseninin aktivitesini inhibe eder, yüksek dozajlarda ise ters etkiye neden olur [31].

Ayrıca, çeşitli kanıtlar SSRI'ların kronik uygulamasının HPA ekseninin aktivitesini azalttığını, dolayısıyla paraventriküler çekirdekteki ACTH ve CRH mRNA'nın plazma seviyelerini azalttığını göstermektedir [32].

2.2. Alzheimer Hastalığında

Kronik stres AD patogeneziyle ilişkili bir risk faktörüdür [33,34]. Çeşitli çalışmalar, çeşitli stres faktörlerinin AD ile ilişkili çeşitli patolojik özelliklerin, yani amiloid öncü proteini, A peptidi ve hücre içi nörofibriler yumakların seviyesini yükselttiğini bildirmektedir. Ek olarak, hücre içi hiperfosforile tau artışının yanı sıra sinaptik plastisite kaybı da gözlenir [33,35,36].

MDB'de HPA ekseni büyük ölçüde aktive olurken, AH'de sadece orta derecede aktive olur, bu da bu hastalığın hipokampusta neden olduğu erken hasarla açıklanabilir. Kortizol ve CRH'nin MDB'de rol oynayabilmesine rağmen, Alzheimer sırasında hipokampusun maruz kaldığı büyük geri dönüşü olmayan hasarda rol oynayıp oynamadıklarına dair kesin bir kanıt yoktur.

Bu, kortizolün AD'de bir rol oynamadığı anlamına gelmez çünkü AD'deki inflamatuar yanıtla güçlü bir etkileşime sahiptir [37]. Plazmadaki kortizol seviyeleri AD ile artar [37] ve tükürük kortizol seviyeleri devam eden AD ile ilişkilidir [38], bu da plazma ve beyin omurilik sıvısındaki (BOS) kortizol seviyeleri arasında doğrusal bir ilişki olduğu gerçeğine katkıda bulunur. Ek olarak, strese maruz kalan/kortikosteroidlerle tedavi edilen kemirgenlerin hipokampusunda nöron kaybı bulunmuştur [39].

Uzun stres dönemlerinde, özellikle yaşlı kemirgenlerde glukokortikoid uygulamasının hipokampusa zarar vermesi bekleniyordu. Normal koşullar altında, HPA ekseni hipokampus tarafından engellenir, bu nedenle hipokampusun uğradığı hasar bu eksenin aktivasyonuna yol açacak, ayrıca glukokortikoid seviyelerinin daha aktif üretimine yol açacak ve hipokampusta hasar biriktirecektir. HPA ekseninin etkinleştirilme derecesi bilişsel bozukluk ve hipokampal atrofi ile bağlantılıdır [40-42].

Aslında, tek kutuplu depresyonu olan hastalarda hipokampal hacim kaybı rapor edilmiştir [43], bu durum tekrarlanan depresyon dönemlerinin doğrudan bir sonucu olabilir. Depresyonlu hastalardaki hipokampus, AD'li hastalarda olduğu gibi masif hücre kaybı veya patolojik değişiklikler göstermez [37]. Ancak hipokampustaki hacmin azalması, önerildiği gibi su içeriğinin değişebileceği için hücre kaybı anlamına gelmez [44,45].

Ayrıca AH'de HPA ekseninin aktivasyonu ve kognitif problemler, bu hastalığın hipokampusta kortizol birincil faktör olmaksızın devam eden süreciyle açıklanabilir. Diğer çalışmalar, hayvan modellerinde AD patolojisinin hem strese hem de yüksek kortizol düzeylerine maruz kalmayla arttığına işaret ediyor.

Aslında deksametazon tedavisi APP düzeylerini artırdı ve aynı zamanda serebral amiloid plakların oluşumunu da teşvik etti [46]. Ek olarak, vahşi tip farelerde, glukokortikoidlerle tedavi ve kronik strese maruz kalma, nörofibriler yumakların kökenindeki ilk adım olan tau'nun hiperfosforilasyonunu indüklemiştir [47]. Kronik stres ayrıca kan-beyin bariyerinin (BBB) ​​bozulmasına neden olabilir ve Alzheimer sonuçlarını kötüleştiren nöroinflamasyonu artırabilir. Bu BBB disfonksiyonu, beyinden kan dolaşımına A girişinin azalmasına neden olarak birikmesine neden olur [48].

Farelerde yapılan başka bir çalışma, strese maruz kalma ile beyindeki A peptid seviyeleri arasında bir ilişki olduğunu gösterdi. Aslında kronik stres, A peptid düzeylerini %84 oranında arttırmıştır [49]. Ayrıca, AD APPV717I-CT100'ün (transgenik fareler) hayvan modeliyle yapılan bir çalışmada, kalıcı stresin belirgin davranış sorunları, hücre dışı amiloid birikimleri ve nörodejenerasyon ile ilişkili olduğu rapor edilmiştir [50]. 

Başka bir çalışma, üçlü transgenik A PP/PS1/MAPT farelerinin deksametazon ile tedavisinden sonra, A öncü protein (A PP) ve A gibi AD biyobelirteçlerinin düzeylerinde artış gözlemlendiğini ortaya çıkardı [46].

Geçmişte AD'de gözlenen semptomlardan yalnızca kolinerjik sistemdeki işlev bozukluğunun sorumlu olduğu düşünülüyordu [51]. Bununla birlikte, monoaminerjik sistemin AD'deki önemli rolü, çeşitli yayınlarla desteklenen bilim camiası tarafından giderek daha fazla dikkate alınmaktadır. Özellikle serotonerjik sistemin, kolinerjik, GABAerjik, dopaminerjik ve glutaminerjik sistemler gibi diğer nörotransmitter sistemlerle etkileşimleri yoluyla hem öğrenmede hem de hafızanın korunmasında önemli bir rol oynadığı görülmektedir [52,53].

Özellikle vurgulanmak gerekirse, vortioksetin gibi yakın zamanda geliştirilen serotonerjik antidepresanlar, serotonin taşınmasını engellemenin yanı sıra, serotonin 7 reseptörü (5-HT7) durumunda olduğu gibi bilişsel işlevlerin geliştirilmesi için önemli olan serotonerjik reseptör antagonistleridir. Dolayısıyla, depresyon ve hafif Alzheimer hastalarında bu ilaç, geleneksel SSRI'lara kıyasla bilişsel işlevlerde önemli iyileşmeler gösterdi ve böylece çok umut verici bir çalışma konusu haline geldi [54]. Genel olarak serotonerjik sistemin AH üzerinde önemli bir etkisi vardır.

Daha önce belirtildiği gibi stres, beyindeki serotonerjik sinyallemenin çeşitli yönlerini etkiler ve serotonerjik ilaçlar stresin etkilerini modüle edebilir. Bu, bu konunun araştırılmasının önemine yol açmaktadır: serotoninin Alzheimer'da stres tepkisini nasıl etkilediğinin araştırılması.

For more information:1950477648nn@gmail.com