İletişim:jerry.he@wecistanche.com

Mikhail V. Blagosklonny

Hücre Stres Biyolojisi Bölümü, Roswell Park Kanser Enstitüsü, Buffalo, NY 14263, ABD

Anahtar kelimeler: sağlık hizmeti, hastalıklar, yaşlanma, rapamisin

Alınan: 8/15/12; Kabul: 8/20/12; yayınlandı: 8/20/12

Yazışma: Mikhail V. Blagosklonny, MD/Ph.D.;

Telif hakkı: © Blagosklonny. Bu, orijinal yazar ve kaynağın belirtilmesi koşuluyla herhangi bir ortamda sınırsız kullanım, dağıtım ve çoğaltmaya izin veren Creative Commons Atıf Lisansı koşulları altında dağıtılan açık erişimli bir makaledir.

Soyut: Yaşlanma araştırmalarındaki benzeri görülmemiş ilerleme, klinik olarak onaylanmış bir ilaç olan rapamisinin aslında yaşlanma karşıtı bir ajan olduğunu ve potansiyel olarak yaşa bağlı hastalıkları geciktirmek ve böylece sağlıklı bir yaşam süresini uzatmak için kullanılabilecek bir ajan olduğunu ortaya koymuştur. Genç kalarak hastalıkları önleme olasılığı kendi içinde dikkat çekicidir. Aynı zamanda, bu ilerleme bildiğimiz şekliyle Medicare'i kurtarabilir. Burada, yaşlanmayı geciktirici müdahalelerin, vergi artışları veya sağlık hizmetlerinde kesinti olmaksızın, aksi takdirde zorlu siyasi sorunları nasıl çözebileceğini tartışıyorum.

Cistanche yaşlanma karşıtı etkiye sahiptir.

sağlık krizi

Sosyal Güvenlik ve Medicare, 2011'de federal harcamaların yüzde 36'sını oluşturuyordu ve bebek patlamaları yaşlandıkça, bu maliyetlerin artmaya devam etmesi bekleniyor. Yakın zamanda tahmin edildiği gibi, Sosyal Güvenlik vakıf fonu, geçen yıl öngörülenden üç yıl önce, 2033'te tükenecek. Ve Medicare'in hastane sigorta fonu 2024'te tükenecek [1]. Çözümlerden biri, daha zengin alıcılar için faydalardaki büyümeyi bir şekilde yavaşlatmak için Medicare ve diğer sağlık hizmetleri yardımlarını, tedavi seçeneklerini daraltmaktır. Diğer bir çözüm ise vergileri (hangi biçimde olursa olsun) artırmak ve/veya federal bütçe açığını artırmaktır. Bu çözümler siyasidir. Burada hem Demokratlar hem de Cumhuriyetçiler tarafından siyasi programlarına kolaylıkla dahil edilebilecek bir biyomedikal çözümü tartışacağım. O zaman ne vergileri artırmak ne de sosyal yardımları azaltmak gibi bir ikilem kalmayacak. Ama önce, yaklaşan krizin nedenini tartışacağız.

İyileştirilmiş sağlık hizmetlerinin bir yan etkisi olarak kriz

Yakın zamanda belirtildiği gibi "Cumhuriyetçiler ve Demokratlar, 55 milyondan fazla kişiye fayda sağlayan popüler programların sorunları için gürültülü bir şekilde birbirlerini suçluyorlar. [1]" Ancak sağlık krizi ne Cumhuriyetçilerin ne de Demokratların suçu değil. Kriz, ilacın giderek artan etkinliğinin bir "yan etkisi"dir. Yani kriz, dolaylı olarak, modern tıbbın organ nakli, koroner stentler, yoğun bakım ve acil bakım, dirençli bakterilere karşı antibiyotikler, MRI ve karmaşık testler gibi modern tıbbın muhteşem başarılarından kaynaklanmaktadır ve bunların tümü insan ıstırabını azaltmaktadır ve ölümcül hastaları mümkün kılmaktadır. uzun yıllar yaşama koşulları. Ancak bu hayat kurtaran ilaç, kısmen sağlık bakım maliyetlerinin artmasından da sorumludur.

Birincisi, açıkçası ama en önemlisi değil, bu tıbbi seçenekler pahalıdır. Örneğin organ nakli yüzbinlerce dolara mal olabilir. İlaca dirençli bakterilere karşı yeni bir antibiyotiğin geliştirilmesi, araştırma için önemli harcamalar gerektiriyor. İkincisi ve en önemlisi, tıp hayat kurtarmada çok etkili hale geldiğinden, bu, kronik ve çoklu hastalıkları olan yaşlı hastaların sayısını artırıyor (Şekil 1 A'dan B'ye), bu da birden fazla tedaviyi gerektiriyor ve bu da hepsi paraya mal oluyor. Hiç kimse yaşlanmadan ölmez, tüm insanlar kanser, ateroskleroz, hipertansiyon, diyabet, osteoporoz gibi yaşa bağlı hastalıklardan veya aslında bunların komplikasyonlarından ölmektedir. Yani her yaşlı insan bir noktada hasta olur. Tıbbi müdahaleler, genellikle onları iyileştirmeden yaşa bağlı hastalıklardan ölümü geciktirir. Örneğin, koroner ateroskleroza bağlı ani ölümden defibrilasyonla kurtarılan bir hasta (tedavi ile) onlarca yıl yaşayabilir ve hatta yaşa bağlı başka bir hastalıktan ölebilir. Tedavi ve hemşirelik ile maküler dejenerasyon, Alzheimer ve Parkinson hastalıkları, tip II diyabet, hipertansiyon, koroner ateroskleroz, sarkopeni ve osteoporoz hastaları onlarca yıl yaşayabilir. Kanser de kronik bir hastalık haline geliyor. Elbette bu büyük bir tıbbi ve sosyal başarıdır. Bununla birlikte, "bir yan etki" olarak, bu, sürekli sağlık bakımına ihtiyaç duyan (aksi takdirde ölecek olan) kronik yaşa bağlı hastalıkları olan yaşlıların sayısını artırmaktadır. Yaşlanma hastalıkları yaşla birlikte yavaş yavaş gelişme eğiliminde olduğundan, böyle bir hasta birkaç ve bazen birçok hastalıktan muzdariptir. Obezite, diyabet, ateroskleroz, hipertansiyon, retinopati, osteoporozun bir kombinasyonu çok yaygındır. Dolayısıyla, aynı anda her yaşlı insanı etkileyen hastalıkların sayısında bir artış ve bu tür hastaların sayısında bir artış var.

Özetle, mevcut tıp, yaşa bağlı hastalıklardan ölümlerin başlangıcını geciktirmeden önlemede etkilidir, böylece yaşa bağlı hastalıkları olan kişilerin sayısını ve her bir yaşlıyı etkileyen hastalıkların sayısını arttırır. Ayrıca, yaşlanmanın getirdiği her hastalık artık ayrı ayrı tedavi ediliyor, bu da maliyetli ve kaçınılmaz olumsuz etkilere yol açabiliyor. Örneğin kanser tedavisi için kullanılan kemoterapi normal doku ve organları olumsuz etkiler. Ve tam tersi, diyabet tedavisinde kullanılan insülin, yaşlanmayı geciktiren bir faktördür [2] ve kanser gibi bazı patolojileri hızlandırabilir [3], [4]. (Not: Aksine, bazı nedenlerden dolayıyaşlanma karşıtıaktiviteleri, anti-diyabetik ilaç metformin kanseri önler [5]). Bir çözüm, yaşa bağlı hastalıkları geciktirmek, böylece sağlıklı bir yaşam süresini uzatmaktır. Ama mümkün mü?

Yavaş yaşlanma, sağlıklı yaşlanma olarak kendini gösterir.

bir yanlış anlama varyaşlanma karşıtıtıp, yaşlı oldukları için kronik hasta insanların sayısını artıracaktır. Aksine, sağlıksız popülasyonların sağlıklı popülasyonlara oranını azaltacaktır (Şekil 1C).yaşlanma karşıtıtıp, yaşlanmayı, hastalıkları ve bunların ileri yaştaki komplikasyonlarını geciktirecektir [6- 8]. Hızlı yaşlanan hayvanlar (fareler) hızlı yaşlanma hastalıkları geliştirirken, insanlar gibi yavaş yaşlanan organizmalar bu hastalıkları farelerden 40 kat daha büyük yaşta alırlar. 100 yıldan fazla yaşayan asırlık insanlar, yavaş yaşlanırlar ve genellikle kendilerini öldüren hastalıkların ortaya çıktığı çok ileri yaşlara kadar sağlıklı yaşarlar [8-12]. Ayrıca, morbidite süresi sadece geciktirilmemekte, aynı zamanda kısalmaktadır [8]. (Belki de, çok yaşlı (kronolojik olarak) hastalar, genç hastalarla karşılaştırıldığında şiddetli bir şekilde tedavi edilmiyor).

Şekil 1. Daha uzun yaşam süresinden daha uzun sağlık süresine (ve yaşam süresine). A'dan B'ye: Standart tıp, yaşa bağlı hastalıklardan ölümü önleyerek ömrü uzatır. Aynı zamanda yaşa bağlı hastalıklardan muzdarip yaşlıların sayısını arttırır. Sağlık süresinin yaşam süresine oranı azalır. B'den C'ye: Yaşlanma karşıtı müdahale yaşlanmayı yavaşlatacak ve yaşa bağlı hastalıkların başlamasını geciktirecektir. Bu teoride, sağlık süresinin yaşam süresine oranını geri getirecektir.

Geçmişte, çoğu insan (olaylardan, enfeksiyonlardan, yetersiz beslenmeden ve cinayetlerden) yaşa bağlı hastalık yaşına gelmeden öldü. Örneğin, 17. yüzyılda Londra'da insanların sadece yüzde 25'i 26 yaşına kadar hayatta kaldı (referanslar için bakınız [7]). 20. yüzyılın ortalarında uygarlık ve tıp, çoğu insanın yaşlanmadan veya kesinlikle yaşa bağlı hastalıklardan ölecek kadar uzun yaşamasına izin verdi (Şekil 1A). Yine de, çok yakın zamana kadar, insanlar yaşa bağlı hastalıkların komplikasyonlarından yaşa bağlı hastalıkların yaşına ulaştıktan kısa bir süre sonra öldüler (Şekil 1 A). Artık etkili tıbbi müdahaleler, yaşa bağlı hastalıklara rağmen hastayı hayatta tutabiliyor (Şekil 1B). Bu, sağlıksız popülasyonların sağlıklı popülasyonlara oranını artırır (Şekil 1B). Yapılması gereken yaşa bağlı hastalıkları geciktirmektir (Şekil 1C). Ve şanslı bir tesadüf eseri, bu şu anda yapılabilir ve potansiyel olarak sağlık hizmeti krizini önleyebilir (metne bakın).

Yaşlanmayı yavaşlatmak hem ömrü uzatıyor hem de hastalıkları erteliyor. Hatta şöyle diyebiliryaşlanma karşıtımüdahaleler hastalıkları erteleyerek ömrü uzatır. Bu nedenle, kalori kısıtlaması yaşlanmayı yavaşlatır ve memelilerde insan dışı ve insan primatlar dahil tüm yaşa bağlı hastalıkların gelişimini geciktirir [13-18]. Ve tam tersi obeziteye neden olan ve yaşlanmayı hızlandıran aşırı beslenme, tip II diyabetten damar tıkanıklığına ve kansere kadar yaşa bağlı tüm hastalıkların gelişimini de hızlandırıyor. Sadece visseral yağın azaltılması mortaliteyi azaltır [19]. Ancak ciddi kalori kısıtlaması yetersiz beslenmeye neden olabilir. Kalori kısıtlaması yerine rapamisin gibi bir kalori kısıtlama mimetiği kullanmak mümkün olabilir. Rapamisinin yaşlanmayı yavaşlatabileceğine ve yaşa bağlı hastalıkların başlamasını geciktirebileceğine dair kanıtlar var.

Yaşlanma ve Rapamisinin Hedefi (TOR)

Uzun zamandır yaşlanmanın, rastgele moleküler hasar ve aşınma ve yıpranma birikiminden kaynaklandığı düşünülüyordu. Buna göre hastalıkların tedavi edilebileceği, ancak yaşlanmanın mümkün olmadığı varsayılmıştır. Hızla artan sayıda çalışma, belirli sinyal iletim moleküllerinin inhibisyonunun çeşitli türlerde yaşam süresini uzattığını ikna edici bir şekilde ortaya koymuştur [20-26]. Bu proteinler, besinleri (glikoz, yağ asitleri, amino asitler), insülin ve diğer hormonları, oksijeni, sitokinleri ve büyüme faktörlerini algılayan sinyal yolları oluşturur. Bu tür besin algılama yollarının aktivasyonu, büyümeyi ve büyüme tamamlandığında yaşlanmayı teşvik eder [27]. Besin algılayıcı ve büyümeyi teşvik eden TOR (Rapamisin Hedefi) dört önemli nedenden dolayı öne çıkıyor. Birincisi, çoğu yaşlanma veyaşlanma karşıtımoleküller, TOR yolunun bir parçası olarak diyagramlanabilir [28, 29]. İkincisi, memeli TOR (mTOR), hücresel ve organizma yaşlanmasını birbirine bağlar [28, 30]. Bu nedenle, mTOR hücresel yaşlanmada [31-33] yer alır. mTOR'un inhibisyonu, mitotik sonrası hücrelerin yaşlanmış hücrelere dönüşümünü baskılar [34, 35]. Dinlenme hücrelerinde, mTOR'un yeniden etkinleştirilmesi yaşlanmaya (gerokonversiyon) neden olur [36]. Rapamisin, organizmadaki kök hücrelerin hiperaktivasyonunu ve tükenmesini önler [37, 38]. Üçüncüsü, çok sayıda klinik öncesi çalışma, mTOR'un kanser, ateroskleroz, nörodejenerasyon ve yaşa bağlı makula dejenerasyonu dahil olmak üzere yaşa bağlı hastalıkların çoğunda yer aldığını ortaya koydu [28, 29, 39-43]. Dördüncüsü ve en önemlisi rapamisin ve analogları (rapaloglar) klinik olarak onaylanmış ilaçlardır.

Rapamisin ve diğer rapaloglar

On yıldır, rapamisin (Sirolimus) ve analogları transplant hastalarında yüksek dozlarda kullanılmaktadır. Yüksek ve kronik dozlarda, immünosupresanlarla kombinasyonlarda (transplant organ reddini önlemek için), rapamisinin bazı geri dönüşümlü yan etkileri vardır. Bir "yan etki" olarak rapamisin böbrek nakli hastalarında kanseri önler [44-46]. Lipoliz gibi bazı "terapötik yan etkiler" vardır [40]. Rapamisinin kanser ve lenfoma riskini artırabileceği konusunda yanlış bir kanı vardır. Bunun yerine rapamisin ve diğer rapaloglar kanser ve lenfomaları önler ve tedavi eder. Rapamisin, hayvan modellerinde yaşa bağlı birçok hastalığı önler. Hastalarda oral rapamisin, aterosklerotik yeniden darlığı [47-49] azaltır. Son olarak, sineklerde [50, 51] ve farelerde [52-57] yaşlanmayı yavaşlatır ve yaşam süresini uzatır.

olarakyaşlanma karşıtıancak rapamisin düşük dozlarda ve aralıklı programlarda kullanılmalıdır [58, 59] ("Aralıklı rapamisin" hazırlanmaktadır). Aslında, rapamisin ile aralıklı tedavi farelerde hala yaşam süresini uzatmaktadır [54, 55]. Benzer şekilde, aralıklı kalori kısıtlaması kemirgenlerde yaşam süresini uzatır. Düşük dozlar, aralıklı uygulama ve metformin gibi ilaçlarla rasyonel kombinasyonlar (immünosupresanların aksine) ayırt eder.yaşlanma karşıtıschedules of rapamyicin from its use to prevent organ rejection. Doses and schedules always make the difference. Consider arsenic, the most famous poison, used for millennia by murderers. In different doses and schedules, arsenic is now used as the most effective treatment for acute promyelocytic leukemia. Potassium chloride is one of the most useful drugs widely used in medicine. In different administrations, potassium chloride is also used in lethal injections for capital punishment. In comparison with other drugs, rapamycin is exceptionally non-toxic, and it cannot be possibly used in lethal injections. The oral dose that is lethal to mice cannot be actually achieved since LD50>2500 mg/kg. (Ve bu, yüksek bir terapötik dozdan bile bin kat daha fazladır). Tek doz rapamisin hiçbir dozda öldürücü değildir ve ayrıca sağlıklı gönüllülerde hiçbir yan etkisi yoktur, bu da aralıklı programların gerekçelerinden birini sağlar. Elbette, yaşa bağlı hastalıkların insidansını azalttığını göstermek için düşük dozlarda rapamisinin ek klinik denemeleri gerekli olacaktır. Rapamisinin insan ömrünü uzattığına dair henüz bir kanıt olmadığının altını çizmem gerekiyor. (Bunun gösterilmesi bir insan ömrünü alacaktır). Ama böyle bir kanıta gerek yok. Pratik amaçlar için, Medicare'i güvenli hale getirmek için yaşa bağlı hastalıkları geciktirmek önemlidir. Ayrıntılı olarak tartışıldığı gibi [40], böyle bir klinik araştırmanın yürütülmesi sadece birkaç yıl alacaktır. Ve tüm hastalıklar ertelenirse, hem sağlık süresi hem de yaşam süresi uzar.

Nasıl uygulanır ve gelecekteki gelişmeler?

Hükümet ve kamu çabaları ABD'de sigarayı azaltmada çok etkili oldu Bu, sigaranın son derece bağımlılık yapmasına rağmen başarıldı! Buna karşılık, düşük/aralıklı dozların geniş çaplı tanıtımıyaşlanma karşıtıBu arada farelerde dumana bağlı kanser insidansını yüzde 90 (!)[60] azaltan ilaç rapamisin daha az zorlayıcı görünüyor. Genel olarak bu, hükümetin ve diğer programların çok etkili bir şekilde gerçekleştirdiği aşılamanın başlatılmasıyla karşılaştırılabilir. Ve rapamisinin piyasaya sürülmesi, hastalığın gelişiminde sadece bir ilk adımdır.yaşlanma karşıtımüdahaleler. Son zamanlarda yaşam süremizi nasıl uzatacağımıza dair bir program tartışıldı [61].

Kapanış sözleri: Bu en medeni çözüm gibi görünüyor

Herkes, Medicare'in sürekli artan maliyetlerinin yavaşlatılması gerektiği konusunda hemfikirdir. Elbette, sağlık sisteminin daha etkin hale getirilmesi ve sağlık sisteminin sigorta şirketleri, endüstri ve bakım sağlayıcılar tarafından her türlü kötüye kullanılmasının önüne geçilmesiyle maliyetler kısmen azaltılabilir. Bu meseleler politikacılar tarafından iyi bir şekilde ele alınmaktadır. Ancak maliyetler yavaşlatılabilir ancak dondurulamaz. Ne yazık ki, Medicare'in artan maliyetlerini tamamen durdurmanın tek yolu, daha etkili (ve pahalı) tıbbi seçeneklerin kullanılmasını önlemek ve daha fazla biyomedikal araştırmayı durdurmaktır. Bu acımasız seçenek, en hasta yaşlıların ölüm oranını hızlandıracak ve Medicare maliyetlerini daha da azaltacaktır. Tabii ki, bu kabul edilemez. Dolayısıyla maliyetler artmaya devam etmelidir. Ancak, bu durum göz önüne alındığında, mutlaka bir mali krize yol açmaz.yaşlanma karşıtıtıp, sağlık süresini ve dolayısıyla yaşlı nüfustaki sağlıklı bireylerin sağlıksız bireylere oranını artırabilir. Sağlık süresinin artmasıyla birlikte emeklilik yaşı da artabilir. Bu, federal gelirleri artıracak ve Medicare'in artan maliyetlerini karşılamak için bir araç sağlayacaktır. Her durumda, tam yardım için uygunluk yaşı artık kademeli olarak artmaktadır. 1960'dan sonra doğanlar için 67 olacak. Bazı politikacılar daha da artıracak ve uzun ömürlülükle birlikte yükselmesine izin verecekti. Yine de, uzun ömür artıyor olsa da, Medicare maliyetlerindeki hızlı artış, hastalıkların önlenmesinden değil, yaşa bağlı hastalıklardan ölümün önlenmesinden kaynaklanmaktadır.Yaşlanma karşıtımüdahaleler hastalıkları erteleyebilir, böylece doğal olarak emeklilik yaşını yükseltebilir, çünkü 87 yaşında bir kişi biyolojik olarak 67 yaşında olacak ve şu anda 67 yaşında olduğu kadar sağlıklı ve enerjik hissedecektir.

Özet

1. Yaşlanma karşıtımüdahaleler sağlık süresini uzatabilir, engellilik yaşını artırabilir ve kronolojik olarak yaşlı insanların biyolojik olarak daha genç olmasına izin verebilir. Bu, doğal olarak emeklilik yaşını yükselterek vergileri artırmadan geliri artırır.

2. Şu anda başka mantıklı bir çözüm yok. Her ikisi de savunulamaz olan alternatifler, ya yaşlı (sağlıksız) insanların tıbbi faydaları büyük ölçüde sınırlayarak ölmesine izin vermek ya da vergileri sürekli olarak artırmaktır.

TEŞEKKÜRLER

Andrzej Bartke, Nir Barzilai ve David Stipp'e bu elyazmasının eleştirel okumaları ve faydalı önerileri için teşekkür ederim.

Çıkar Çatışması Beyanı

Bu görüş makalesinin yazarı, Yaşlanma dergisinin yardımcı editörüdür.