İletişim:jerry.he@wecistanche.com

Cistanche yaşlanma karşıtı etkiye sahiptir

Mikhail V. Blagosklonny

1 Hücre Stres Biyolojisi, Roswell Park Kanser Enstitüsü, Buffalo, NY, ABD

Yazışma: Mikhail V. Blagosklonny, e-posta: mikhail.blagosklonny@roswellpark.org veya blagosklonny@rapalogs.com

Anahtar kelimeler: ömür, uzun ömür, gençleşme, sağlık, hastalıklar

Geliş: 17 Şubat 2017 Kabul: 30 Nisan 2017 Yayınlanma: 22 Mayıs 2017

Telif hakkı: Blagosklonny ve ark. Bu, orijinal yazar ve kaynağın belirtilmesi koşuluyla herhangi bir ortamda sınırsız kullanım, dağıtım ve çoğaltmaya izin veren Creative Commons Atıf Lisansı (CC-BY) koşulları altında dağıtılan açık erişimli bir makaledir.

Cistanche yaşlanma karşıtı etkiye sahiptir.

ÖZ

Rapamisin (Sirolimus) ve Everolimus gibi klinik olarak mevcut rapaloglar dahil olmak üzere mTOR inhibitörleri, hücresel yaşlanmayı baskılayan gerosupresanlardır. Rapamisin, solucandan memelilere kadar çeşitli türlerde yaşlanmayı yavaşlatır ve yaşam süresini uzatır. Rapaloglar kanser, ateroskleroz, obezite, nörodejenerasyon ve retinopati gibi yaşa bağlı hastalıkları önleyebilir ve potansiyel olarak kök hücreleri, bağışıklığı ve metabolizmayı canlandırabilir. Burada ayrıca rapamisinin metformin, anjiyotensin II sinyalleme inhibitörleri (Losartan, Lisinopril), statinler (simvastatin, atorvastatin), propranolol, aspirin ve bir PDE5 inhibitörü ile nasıl birleştirilebileceğini öneriyorum. Bu ilaçların fiziksel egzersizle rasyonel kombinasyonları veyaşlanma karşıtıdiyet (Koschei formülü)yaşlanma karşıtıetkiler ve yan etkileri azaltır.

İlk başta, keşfinyaşlanma karşıtırapamisinin özellikleri şüpheyle karşılandı çünkü yaşlanmanın serbest radikallerin neden olduğu moleküler hasarın yol açtığı bir düşüş olduğu dogmasına meydan okudu. Şimdiye kadar, rapamisinin yaşlanma karşıtı bir ilaç olduğu kanıtlanmıştır. Buna karşılık, antioksidanlar klinik deneylerde [1-9] başarısız oldu ve dogma paramparça oldu [1, 2, 10-18]. Son on yılda,yaşlanma karşıtırapamisinin etkileri doğrulanmıştır. Yaşlanma karşıtı dozlar ve programlar, hayvan çalışmalarından tahmin edilebilir. Minimal yan etkileri olan iyi tolere edilen dozlar, rapalogların klinik kullanımına dayalı olarak düşülebilir. yani optimalyaşlanma karşıtıdozlar/programlar önerilebilir. Rapamisinin farelerde sürekli olarak maksimum yaşam süresini uzattığı göz önüne alındığında, rapamisin muhtemelen insanlığın 122 yıl olan mevcut insan ömrü rekorunu kırmasına izin verecektir. Yine de rapamisin, ömrü istediğimiz kadar uzatmaz.

Şimdi zamanıyaşlanma karşıtıilaç kombinasyonları. Örneğin, metformin şu anda bir ilaç olarak yeniden kullanımdan geçiyor.yaşlanma karşıtıajan. Mevcut birkaç başka ilaç yeniden kullanılabilir. Artık insan kullanımına açık ilaçları kullanarak yaşlanmayı geciktiren bir formül tasarlayabiliriz. Ancak öncelikle büyüme, yaşlanma ve yaşa bağlı hastalıklar arasındaki bağlantıyı tartışmalıyız.

MTOR: büyümeden yaşlanmaya

Tutuklanmış veya hareketsiz hücrelerde mitojenik/büyüme yollarının uyarılmasının yaşlanmaya yol açması gerektiği teorik olarak tahmin edilmiştir [19]. Durgunluktan yaşlanmaya bu dönüşüme geroconversion [20- 22] denir. Hücresel yaşlanma beyhude bir büyümedir, gerçek büyüme kısıtlandığında hücresel büyümenin devamıdır [21, 23, 24]. Tutuklanan hücrelerin büyüme-stimülasyonu, hipertrofilerine ve hiperfonksiyonlarına neden olur (örneğin, yaşlanmış fibroblastlarda hipersekretuar fenotip veya SASP).

Bu, organizmanın yaşlanmasına uygulanabilir. Gelişimsel büyüme tamamlandığında, mTOR (Memeli Rapamisin Hedefi) ve diğer bazı sinyal yolları) organizmanın yaşlanmasını tetikler [1, 15, 25, 26]. Bu yollar, hücresel işlevleri uyararak hiperfonksiyonlara (örneğin, hipertansiyon) yol açar. İkincil, hiperfonksiyonlar fonksiyon kaybına neden olabilir [1, 27]. Hiperfonksiyon teorisi büyüme, yaşlanma ve yaşa bağlı hastalıkları ilişkilendirir [1]. Yaşlanmanın baskılanması, yaşa bağlı hastalıkları önler veya geciktirir [17, 28-30].

Yaşa bağlı hastalıklar ileri yaşlanmanın belirtileridir

Yaşa bağlı patolojiler ve durumlar arasında ateroskleroz, hipertansiyon, osteoporoz, obezite, insülin direnci ve tip II diyabet, kanser, makula dejenerasyonu, Parkinson ve Alzheimer hastalıklarının yanı sıra kadınlarda menopoz ve hastalık olarak adlandırılmayan birçok görünüm değişikliği yer alır. (örneğin kellik) ve presbiyopi (yakın görüşlülüğe benzeyen bir durum). İnme, miyokard enfarktüsü, kalp fibrilasyonu, kırık kalça, böbrek ve diğer organ yetmezliği yaşa bağlı patolojinin sonuçlarıdır [17, 28, 31].

Özetle, yaşa bağlı hastalıklar hem ileri yaşlanmanın belirtileri hem de ölüm nedenleridir. Yaşlanma, kırışıklıklar ve presbiyopiden inme ve kanser metastazına kadar yaşa bağlı hastalıkların, sendromların ve semptomların toplamıdır. Elbette yaşa bağlı hastalıklar genetik yatkınlığı olan veya çevresel tehlikeler nedeniyle genç hastalarda ortaya çıkabilir. Ancak organizma yeterince uzun yaşarsa, bu hastalıkların her biri yaşlanan organizmada herhangi bir yatkınlık ve tehlike olmaksızın gelişecektir. Yaşlanma programlı olmadığı için bu hastalıklar farklı hızlarda gelişir. Örneğin, menopoz (kadınlarda) ve presbiyopi hızlı gelişir ve tüm yaşlanan insanları etkiler. Oysa Alzheimer hastalığı yavaş gelişir ve yaşlı bir kişi Alzheimer hastalığı ortaya çıkmadan kanser veya felçten ölebilir [17, 28].

Özetle, hayvanlar ileri yaşlanmanın belirtileri olan yaşa bağlı hastalıklardan ölmektedir (Şekil 1). Bir ilaç yaşa bağlı TÜM hastalıkları geciktiriyorsa, klasik bir yaşlanma karşıtı ilaçtır çünkü ölüm nedenlerini geciktirerek yaşam süresini uzatacaktır.

Yaşlanma karşıtı ilaçlar nelerdir (ve değildir)?

Tip II diyabet tedavisinde hem insülin hem de metformin kullanılır. İnsülin diyabetik komaya giren bir hastayı kurtarabilir. Metformin böyle bir mucizeyi gerçekleştiremezdi. Bununla birlikte, insülin diyabeti önleyemezken, metformin yapabilir. İnsülin de bazı hastalıkları hızlandırabilir, metformin ise yavaşlatır. (Referanslar için metformin bölümüne bakın). İnsülin kanseri ve obeziteyi teşvik edebilir. Metformin kanseri önler ve obeziteyi azaltır. İnsülin, yaşlanmanın önemli bir yolu olan mTOR yolunu aktive eder. Metformin, mTOR yolunu dolaylı olarak inhibe eder. İnsülin yaşlanmayı geciktiren bir ilaçtır, metformin ise biryaşlanma karşıtıuyuşturucu.

Potansiyel için kriterleryaşlanma karşıtıilaçlar

1. Model organizmalarda, tercihen memelilerde yaşam süresini uzatan bir ilaç.

2. Memelilerde yaşa bağlı çeşitli hastalıkları önleyen veya geciktiren bir ilaç.

3. Sessizlikten yaşlanmaya hücresel geri dönüşümü baskılayan bir ilaç

Bu kriterler birbiriyle örtüşmektedir. Bir müdahale yaşam süresini uzatıyorsa, yaşa bağlı hastalıkları geciktirmelidir. Hayvanlar yaşa bağlı hastalıklardan ölmektedir. Örneğin, kalori kısıtlaması (CR) tüm yaşlanma hastalıklarını geciktirir ve yaşam süresini uzatır. CR'nin hastalıkları geciktirerek yaşam süresini uzattığı söylenebilir. CR'nin yaşlanmayı yavaşlatarak hastalıkları geciktirdiği söylenebilir. Her iki yorum da doğrudur. Bu arada, CR, TOR (Rapamisin Hedefi) olarak bilinen besin algılama yolunu devre dışı bırakır [32]. Her 3 kritere göre rapamisin ve diğer rapaloglar nihaiyaşlanma karşıtıilaçlar.

Rapaloglar: Rapamisin (Sirolimus/Rapamune) ve Everalimus

Rapaloglar, klinikte Sirolimus veya Rapamune olarak bilinen rapamisin, everolimus, temsirolimus (bir rapamisin ön ilacı) ve deforolimus (Ridaforolimus) içerir. Rapaloglar, organ nakli alıcıları ve kanser hastaları tarafından alınan reçeteli ilaçlardır.

1. Rapamisin, farelerde [33-45] gözle görülür yan etkileri olmayan dozlarda [46-59] yaşam süresini uzatır.

2. Rapaloglar, farelerde ve insan olmayan primatlar ve insanlar dahil diğer memelilerde yaşa bağlı hastalıkları önler. Örnek olarak: rapamisin, kemirgenlerde aterosklerozu [60-64], nörodejenerasyonu ve retinopatiyi [65-67] ve kardiyopatiyi [68] önler. Rapaloglar farelerde ve insanlarda kanseri önler [34, 37, 38, 40, 41, 69-86]. Rapamisin, farelerde ve insanlarda obeziteyi azaltır [87-89]. Tahmin edildiği gibi [1], rapaloglar bağışıklığı gençleştirir, yaşlanan farelerde [90] ve insanlarda [30, 91, 92] bağışıklık tepkisini iyileştirir. Rapaloglarla yaşa bağlı tüm hastalıkların önlenmesi ayrıntılı olarak tartışıldı [1, 2, 13, 14, 17, 18, 24, 26, 29, 32 93- 95],

3. Rapaloglar, durgunluktan yaşlanmaya hücresel gero-dönüşümünü bastırır [20-23, 90, 96-110].

4. Rapamisin, model organizmalarda yaşlanmayı, yaşa bağlı patolojileri baskılar: maya [111, 112], sinek [113-118] ve solucan [119].

Tüm kriterlere göre rapaloglaryaşlanma karşıtıilaçlar. Daha da önemlisi, rapalogların minimum yan etkileri vardır ve bunlar tersine çevrilebilir [120-122]. Bazı çalışmalarda rapamisin metabolik parametreleri iyileştirir [46, 49, 52, 56, 57, 88,123]. Rapaloglar sağlıklı gönüllülerde [124, 125] ve hatta hamile kadınlarda bile zararlı etkileri olmaksızın kullanılmıştır [126, 127]. Son zamanlarda, rapamisin bir ilaç olarak araştırıldı.yaşlanma karşıtıinsanlarda ilaç [128].

Transplant hastalarında rapaloglar kanseri önler [69- 78]. Bu çok iyi bir "yan etki"dir. Bazı fare türlerinde rapamisin, 150 yıl önce Claude Bernard [129] tarafından tarif edilen "açlık" yalancı diyabet semptomlarına neden olur. "Açlık sözde diyabet" bir hastalık değildir. Tam oruç sırasında faydalı bir durumdur [130, 31]. Açlık sırasında glikoz beyin için ayrılmalıdır, böylece vücut insüline dirençli hale gelir ve insülin üretimi azalır. Bu metabolik değişiklikler faydalıdır ve bu nedenle oruç tutmak sağlık için iyidir. Aslında rapamisin, genetik olarak diyabetik farelerde glikoz seviyelerini arttırırken diyabet komplikasyonlarını (nefropati) önler [131]. Rapamisin ile diyabetik komplikasyonların önlenmesi tartışılmıştır [31]. Ne yazık ki, temel bilim adamları rapamisinin açlık benzeri etkilerini tip 2 diyabet olarak yanlış yorumladılar. Bu yanlış yoruma dayanarak, bazı gerontologlar bunun insanlarda rapalogların kullanımını engellediğine inanmaktadır. Neyse ki, rapaloglar zaten insanlarda yaygın olarak kullanılmaktadır. Transplant hastalarında, bazı çalışmalarda diyabet belirtilerinde çok hafif bir artış varken, diğer çalışmalarda değil [132, 133]. Dikkat çekici bir şekilde, rapalog tedavisine bakılmaksızın transplant hastalarında diyabet yaygındır, bu nedenle bu hasta grubu temsili değildir. Peki ya sağlıklı bireyler? Akut rapamisin uygulaması, gıda kaynaklı insülin direncini tersine çevirir [134]. Yani rapamisin sağlıklı kişilerde insülin duyarlılığını artırır. Elbette, rapamisinin kronik olarak uygulanması, bazı fare suşlarında gözlendiği gibi, genetik olarak yatkın bazı insanlarda beta hücre işlev bozukluğuna ve diyabete neden olabilir [135]. Bu, rapamisinin bir ilaç olarak kullanımını engellemez.yaşlanma karşıtı. Basitçe, glikoz seviyeleri izlenmelidir ve glikoz seviyeleri yükselirse rapamisin kesilebilir. Nakil hastalarından farklı olarak sağlıklı bireyler rapamisini kesebilir

her zaman. Ve son olarak, bu endişeleri "hafiflemek" için rapamisin metformin ile birleştirilebilir.

metformin

Metformin, tip II diyabet tedavisinde en sık kullanılan ilaçlardan biridir. Metforminden önce analogu - fenformin - tip II diyabet için kullanılıyordu. Fenformin, nadir görülen yan etkisi korkusu nedeniyle piyasadan kaldırıldı: laktik asidoz. Metformin için laktik asidoz insidansı, fenforminden daha düşüktür.

1972'den beri, Rus bilim adamı Vladimir Dilman ve çalışma arkadaşları Anisimov, Bernstein ve diğerleri, fenformin ve metforminin kemirgenlerde yaşlanmayı yavaşlattığını, obeziteyi azalttığını, kanseri önlediğini ve ömrünü uzattığını gösterdiler [136-146]. Ayrıca kanser hastalarına fenformin ve metformin uygulandı [147]. Uzun yıllar bu yayınlar göz ardı edildi çünkü yaşlanmanın moleküler hasar tarafından yönlendirildiğine ve anti-diyabetik ilaçlarla baskılanamayacağına inanılıyordu. Metformin ve fenforminin yaşlanma karşıtı etkisi, yaşlanmanın hiper-fonksiyon teorisi ile açıklanmıştır [1].

Aslında, metformin farelerde [143] ve C. elegans'ta [148, 149] yaşam süresini uzatır. Metformin, insanlarda kanseri ve yaşa bağlı diğer bazı hastalıkları önler. [150-161]. Ayrıca, metformin diyabetik hastalarda tüm nedenlere bağlı mortaliteyi azaltır [156] ve bilişsel gerileme ve bunama riskini azaltır [157]. Ayrıca, doğurganlığı artırmak için metformin kullanılır [162,163].

Böylece metformin (a) solucanlarda ve kemirgenlerde yaşam süresini uzatır ve insanlarda tüm nedenlere bağlı ölümleri azaltır (b) kemirgenlerde ve insanlarda yaşa bağlı çeşitli hastalıkları önler. Yine de, metformin bazı model organizmalarda yaşam süresini uzatmadı. Bazı çalışmalarda farelerde yaşam süresini uzatmaz. Metformine yanıt veren hastalıkların spektrumu rapamisin için olanlardan daha dardır. Bir monoterapi olarak metforminin ömrü uzatan etkisi orta düzeyde olabilir, ancak rapamisin ve diğer ilaçlarla kombine edilebilir.

İki ajan, birbirlerinin potansiyel yan etkilerini bile iptal edebilir. Örneğin metformin laktat üretimini artırabilirken rapamisin azaltır [164]. Bu önemlidir, çünkü laktat üretiminin neden olduğu laktat asidoz korkusu nedeniyle fenformin piyasadan kaldırılmıştır. Öte yandan, bireylerin az bir kısmında rapamisin bu belirtilere neden olacaksa, metforminin yararlı glukoz intoleransı belirtilerini azaltması beklenir. Rapamisin ve metforminin bir kombinasyonu da kanser tedavisi için incelenmiştir [165, 166].

Anjiyotensin II inhibitörleri

Valsartan, Telmisartan, Losartan gibi anjiyotensin II reseptör blokerleri (ARB) ve Captopril, Lisinopril, Enalapril, Ramipril gibi anjiyotensin dönüştürücü enzim (ACE) inhibitörleri hipertansiyon tedavisinde yaygın olarak kullanılmaktadır. Hipertansiyon, belirgin bir hiperfonksiyon hastalığıdır. Bir hormon olan anjiyotensin II, memelilerde yaşa bağlı hastalıklarda rol oynar [167, 168]. Anjiyotensin II reseptörünün bozulması, farelerde ömrü uzatır [169]. Anjiyotensin II reseptör geninin varyasyonları insanlarda uzun ömür ile ilişkilidir [170]. Anjiyotensin II inhibitörleri, hipertansif sıçanların ömrünü iki katına çıkarır [171, 172]. Bu dramatik (yüzde 100) artış kısmen antihipertansif etkiden kaynaklanmaktadır. Yine de sağlıklı (kan basıncı normal olan) sıçanlarda enalapril ile uzun süreli tedavi ağırlığı azaltır ve yaşam süresini önemli ölçüde uzatır [173]. İnsanlarda, anjiyotensin II inhibitörleri, yaşlanmanın bir özelliği olan kalp hipertrofisini ve organ fibrozunu [168], [174] önler. Bazı çalışmalarda, ARB'lerin uzun süreli kullanımı daha düşük kanser insidansı ile ilişkilendirilmiştir [175]. Enalapril ve perindopril, normal kan basıncı olan hastalarda kan basıncını düşürmemiştir [176]. Önemli olarak, anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitörleri veya anjiyotensin reseptör blokerleri, normotansif aterosklerotik hastalarda faydalıdır [177].

Aspirin

Bir siklooksijenaz (COX) inhibitörü olan aspirin veya asetilsalisilik asit, en yaygın kullanılan reçetesiz ilaçlardan biridir. Aspirin iltihabı engeller. Pro-enflamasyon (bir hiperfonksiyon örneği) yaşlanmanın bir özelliğidir [178, 179]. Aspirin ayrıca hiper-fonksiyonel trombositleri inhibe ederek tromboz ve aterosklerozu önler. Hiperaktif trombositlerin inhibisyonu, kardiyovasküler hastalıkları ve kanseri önler [180].

Aspirin, Drosophila [181], C elegans [182, 183] ve farelerde [184] yaşam süresini uzatır. Aspirin, sıçanlarda glukoz intoleransını tersine çevirir [185].Yaşlanma karşıtıaspirinin aktiviteleri tartışılmıştır [105, 186,187].

Aspirin, insanlarda kardiyovasküler hastalıklar ve kanser dahil olmak üzere yaşa bağlı hastalıkları önlemek için kullanılır. Dozlar ve tedavi süresi belirsiz olmasına rağmen, çok sayıda çalışma faydalar göstermiştir. Örneğin, 25 ay boyunca günde 600 mg aspirin, kalıtsal kolorektal kanser taşıyıcılarında kanser insidansını azaltmıştır [188]. Başka bir çalışmada, 5 yıl boyunca günde 300 mg kolorektal kanseri önlemiştir [189]. Uzun süreli günlük aspirin kullanımı kolorektal, prostat ve meme kanseri insidansını azaltır [190]. Bazı çalışmalarda düzenli, uzun süreli aspirin kullanımı kolorektal kanser riskini azaltırken [191], diğer çalışmalarda ise ara sıra aspirin kullanımı damar hastalıklarını ve kanseri önlemiştir [192]. En kapsamlı çalışmalardan birinde, 5 yıl boyunca 75 ila 325 mg/gün arasındaki dozlarda aspirin kanser insidansını önemli ölçüde azaltmıştır [192]. Mide kanaması olasılığını hafifçe artırdı [192, 193]. Aspirinin kanseri önleyerek potansiyel yan etkiler nedeniyle kaybedilen hayatlardan daha fazla hayat kurtarabileceği tahmin edilmektedir [192. 193].

statinler

Atorvastatin (Lipitor), simvastatin ve lovastatin gibi statinler kan kolesterol seviyelerini düşürür ve böylece aterosklerozu yavaşlatarak kardiyovasküler hastalıkları önler [194]. Statinler hipertansiyonda faydalıdır [195- 197]. Statinler bazı kanserlerin insidansını azaltabilir [198]. Simvastatin, Drosophila'nın ortalama ve maksimum ömrünü uzatır [199]. Statinler, progeroid farelerde yaşam süresini uzatır [200]. Yine de başka bir çalışmada, bir statin farelerde yaşam süresini uzatmadı [36]. Statinler, 78 ila 85 yaşlarında tedavi edilen insanlarda yaşam süresini 2 yıl uzatır [194]. Çok yaşlılar arasında, yaşamın uzaması kolesterol düzeylerinden bağımsızdı [201].

Dikkate değer, statinler rapamisinin neden olduğu dislipidemiyi önleyebilir [202]. Bu yararlı dislipidemi, lipoliz ve dokular tarafından lipoprotein alımının inhibisyonundan kaynaklanır (bkz. Şekil 2, [94]). Dislipidemi kendi başına geri dönüşümlüdür [64]. Yine de rapamisin ve statinleri birleştirmek, dislipideminin tamamen zararsız olduğunu kanıtlamaktan daha kolaydır. Statinler, bu rapamisinin neden olduğu "yan etkinin" "korkunu hafifletebilir". Statinlerin, nadir durumlarda tehlikeli olan yan etkileri vardır. Reçeteli ilaçlar olan statinler doğal ürünler olarak marketlerde reçetesiz olarak bulunmaktadır. Lovastatin, bir gıda takviyesi olan istiridye mantarlarında ve kırmızı mayalı pirinçte bulunan doğal bir bileşiktir. Kırmızı maya pirinci genellikle doğal gıda takviyeleri olan berberin ve polikosanol ile birleştirilir.

Beta blokerler

Beta blokerler, hipertansiyon ve kalp hastalıklarını tedavi etmek için yaygın olarak kullanılmaktadır. Seçici olmayan bir beta-adrenerjik bloker olan propranolol, kanseri [203-206] önler ve

Şekil 1: Yaşlanma şeması ve farmakolojik baskılanması. Yaşlanma, ölüm olasılığının artmasıdır. Yaşlanma, gelişmenin durduğu ancak sinyal yollarının (mTOR gibi) aktif kaldığı gelişimsel büyümenin devamıdır. Kronik hücresel aşırı aktivasyon, hücresel fonksiyonları (salgı, sentez, metabolizma, kasılma, agregasyon, lipid birikimi vb.) artırarak hipertansiyon ve diğer yaşlanma hastalıkları gibi sistemik hiperfonksiyonlara yol açar. Yaşa bağlı hastalıklar olarak kendini gösteren hiperfonksiyon, organ hasarına ve fonksiyon kaybına neden olur. Yaşlanma, subklinik hiperfonksiyon, hastalıklar ve fonksiyon kaybı/organ yetmezliğinden oluşur. Yaşlanma karşıtı ilaçlar sinyal yollarını engeller, hiperfonksiyonu azaltır, yaşlanmayı yavaşlatır, hastalıkları ve ölümü geciktirir. En önemli ilaçlar daha büyük yazı tiplerinde gösterilir.

hepatik steatoz [207]. Propranolol, kaygıyı azaltmak için etiket dışı kullanılır. Metoprolol ve nebivolol, erkek farelerin ortalama ve medyan yaşam süresini yüzde 10 ve yüzde 6,4 oranında artırır ve Drosophila'nın yaşam süresini uzatır [208].

PDE5, farelerde büyüme ve metastazı inhibe eder [223, 224]. Önemli olarak, doksisiklin, doksisiklin, aspirin, lisin ve mifepriston [225] içeren bir anti-metastatik kombinasyonun bir bileşenidir.

melatonin

Fosfodiesteraz 5 (PDE5) cGMP'yi bozar. Sildenafil (Viagra), tadalafil (Cialis), vardenafil (Levitra) ve avanafil (Stendra) dahil olmak üzere PDE5 inhibitörleri, erektil disfonksiyon (ED) tedavisi için yaygın olarak bilinir. Cinsel uyarılma cGMP sentezine neden olurken, PDE5 inhibitörleri birikmesine neden olarak korpus kavernozumu ve penil arterleri gevşetir. Ayrıca cGMP, prostat kas hücrelerinin tonunu gevşetir ve prostat iltihabını azaltır. Tadalafil, iyi huylu prostat hiperplazisi (BPH) için etkili ve iyi tolere edilen bir tedavidir [209]. Uzun etkili tadalafil gibi PDE5 inhibitörleri, yaşlanma karşıtı ilaç karışımına eklenebilir, çünkü ED ve BPH, yaşlanan erkeklerde en yaygın yaşa bağlı durumlardır. Ayrıca, PDE5 inhibitörlerini yaşlanma karşıtı ilaçlar (hem erkeklerde hem de kadınlarda) olarak düşünmek için temel bir neden vardır. Anahtar kelime "rahatlamak". Yaşlanan hücreler gergin ve streslidir. Hücresel yaşlanma, hiper fonksiyon ile kendini gösterir. Organizma seviyelerinde hiper-fonksiyon, hipertansiyon, hiperplazi, hiperlipidemi vb. olarak çevrilir. 'Gerginliği gevşeterek', PDE5 inhibitörleri yaşlanmayla ilişkili patolojiyi yavaşlatabilir. PFE5 inhibitörleri, vazokonstriksiyon önleyici, çoğalma önleyici ve iltihap önleyici etkilere neden olur. Tesadüfen değil, PDE5 inhibitörleri, yaşa bağlı çeşitli hastalık ve durumların tedavisi için zaten onaylanmış veya araştırılmıştır. Sildenafil ve tadalafil, pulmoner arteriyel hipertansiyon için onaylanmıştır [210]. PDE5 inhibitörleri, kalp hipertrofisi, miyokard enfarktüsü, kanser, nörodejeneratif hastalıklar, kistik fibroz, diyabet, obezite ve metabolik sendrom [210-213] için araştırılmaktadır. PDE5'in inhibisyonu, cGMP ve hidrojen sülfat seviyelerini arttırır. Bu sinyal molekülleri C elegans [214, 215]'in ömrünü uzatır.

PDE5 inhibitörleri, uzun süreli günlük kullanım için oldukça güvenlidir. Çoğu çalışmada günde bir kez 5 mg tadalafil minimum yan etkiye sahipti ve BPH ve ED'yi iyileştirdi [216]. Ayrıca, pulmoner arteriyel hipertansiyon tedavisinde 40 mg tadalafil bile ciddi yan etkiler olmaksızın kullanılmaktadır [217]. PDE5 inhibisyonu, metabolik sendromda beta hücre fonksiyonunu iyileştirir [218, 219]. Bu, rapamisinin beta hücreleri üzerindeki potansiyel yan etkisini azaltabilir.

Tetrasiklin sınıfının geniş spektrumlu antibiyotikleri olan doksosiklin, C elegans [220] ve Drosophila [221, 222]'de yaşam süresini uzatır. Doksisiklin tümörü baskılar

Reçetesiz uyku hapı olarak satılan bir hormon olan melatonin, bazı çalışmalarda hayvanlarda yaşam süresini uzatır ve kanser insidansını azaltır [226]-229]. Yine de, diğer çalışmalar sonuçsuz kaldı.

deneysel gerosupresanlar

Rapaloglar gibi, pan-mTOR inhibitörleri de gerokonversiyonu bastırır [107-109, 110, 230]. Anti-kanser dozlarından daha düşük konsantrasyonlarda gerokonversiyonu baskılarlar [230]. Düşük dozlarda pan-mTOR inhibitörleri, yaşam süresinin etkisini belirlemek için farelerde henüz test edilmemiştir. Bu ilaçlar henüz insan kullanımı için onaylanmadığından burada onları tartışmayacağız. MDM-2 inhibitörleri [96, 231] MEK inhibitörleri [232] ve S6K inhibitörleri [233] ayrıca hücre tipine özgü şekilde gerokonversiyonu bastırır. Gerosupresyon ve tümör bastırma bir madalyonun iki yüzüdür, bu nedenle şaşırtıcı olmayan bir şekilde antikanser ilaçları olarak düşünülmüşlerdir [234-236]. Anti-kanser dozlarında, gerosupresanlar hücre proliferasyonunu inhibe eder. Bu nedenle anti-aging dozları, standart anti-kanser dozlarından daha düşük olmalıdır. Alternatif olarak, gerosupresanlar aralıklı olarak kullanılmalıdır: yüksek terapötik dozları takiben tedavisiz dönemler.

çoklu hap

Polipill, antiplatelet (aspirin), antihipertansif ilaçlar (lisinopril ve beta bloker) ve bir statinin [237-239] sabit dozlu bir kombinasyonudur. Polipill ayrıca ek anti-hipertansif ilaçlar [240] ve ayrıca folik asit [237] içerebilir. Polipill, yüksek riskli yaşlı bireylerde yaşamı uzatan aktivite gösterdi [241, 242]. Polipill'in kardiyovasküler hastalık riski taşıyan bireylerde felçleri ve iskemik kalp hastalığını yüzde 80'in üzerinde azaltabileceği hesaplanmıştır [242]. Polipill kardiyovasküler hastalıkları ve felçleri önleyebilir [243, 244]. Polypill 4 'anti-aging' ilacı (statin, aspirin, beta bloker, lisinopril gibi anjiyotensin II inhibitörü) içerir. Ancak bu kombinasyon, yaşlanmayı yavaşlatmak için değil, kardiyovasküler hastalıkları önlemek için yaratıldı. Bu nedenle, Polypill iki ana yaşlanma karşıtı bileşen içermez: bir rapalog ve metformin. Bununla birlikte, Polypill, hastalıkları önleyerek yaşam süresini uzatmak için 'sağlıklı' yaşlanan insanlarda kullanılmaktadır. Ömrünü uzatmak için rapamisin ve metformin ile birleştirilmesi gerekir.

Yaşlanma karşıtı kombinasyonlar

Rapamisin (veya başka bir rapalog), tedavinin temel taşı olmalıdır.yaşlanma karşıtıevrensel olarak verilen kombinasyonlar (Şekil 1)yaşlanma karşıtıetkisi ve hemen hemen tüm yaşlanma hastalıklarını geciktirme yeteneği.

Rapamisin ve metformin: Her iki ilaç da hayvanlarda yaşam süresini uzatır ve örtüşmeyen etkilere sahiptir. Ek olarak, teoride birbirlerinin olası metabolik yan etkilerini ortadan kaldırabilirler. Burada ve [31, 130]'da tartıştığımız gibi (bkz. rapamisin bölümü), farklı ortamlarda rapamisin insülin duyarlılığını artırabilir veya azaltabilir. Benzer şekilde, kalori kısıtlaması insülin duyarlılığını arttırırken, şiddetli kalori kısıtlaması (açlık) azaltır [129, 245]. Her durumda, rapamisin yaşam süresini uzatır, bu da insülin direncinin yararlı olduğunu gösterir [130]. Ne yazık ki, bu yardımsever 'yan etkinin' korkusu, yaşa bağlı hastalıkların önlenmesi için rapamisin uygulamalarını geciktiriyor. En basit yaklaşım, rapamisin alan kişilerde glikoz seviyelerini izlemektir. Ek olarak, insülin direncini tersine çeviren bir anti-diyabetik ilaç olan metformin, rapamisin ile kombine edilebilir.

Ve tam tersi, metformin potansiyel olarak kan laktat seviyelerini artırabilir. Rapamisin laktat üretimini azaltır [164]. Her ilaç farelerde yaşam süresini uzatır, kanser, damar sertliği ve diğer yaşlanma hastalıklarını önler.

Rapamisin ve statinler: Rapamisin, yağ asitlerinin kan seviyelerini artıran lipolizi destekler. Bu da karaciğer tarafından üretilen lipoprotein seviyelerini arttırır. Rapamisinin neden olduğu hiperlipidemi, yararlı ve geri dönüşümlüdür. Yine de, rapamisinin neden olduğu hiperlipidemiyi önlemek için statinler zaten kullanılıyor [202, 246, 247]

Rapamisin ve fiziksel egzersiz: Benzer şekilde, fiziksel egzersiz, fiziksel egzersiz sırasında kas tarafından yağ asitleri kullanıldığından, rapamisine bağlı hiperlipidemiyi önlemek için faydalı olabilir.

Rapamisin ve düşük kalorili diyet veya aralıklı oruç:

a. Oruç sırasında organizma lipoliz ve ketogeneze bağlıdır. Rapamisin bu süreçleri uyarır. Yağ asitleri ve keton cisimleri sırasıyla kas ve beyin tarafından kullanılacaktır.

b. Açlık, glikozu azaltır, potansiyel olarak rapamisinin neden olduğu hiperglisemiyi azaltır

Rapamisinin ve kalori kısıtlamasının etkileri aynı değildir ve katkı maddesi olabilir [248, 249]. Kalori kısıtlaması ve aralıklı oruç, yaşam süresini uzatır. Düşük kalorili bir diyet, yetersiz beslenmeyi önlemek için vitaminler (poli-vitaminler artı, B3, B12 ve D3), mineraller ve hatta gerekirse esansiyel amino ve yağ asitleri ile desteklenebilir.

Bazı 'yararlı' bileşenler açısından zengin olduğu için belirli yiyeceklerin faydalı olduğu yaygın olarak önerilmektedir: antioksidanlar, vitaminler, mineraller, esansiyel yağ asitleri. Bununla birlikte, yiyecekler kalori bakımından da zengindir. Takviyeleri kullanarak, "bir şey açısından zengin" (C vitamini, D veya promega-3) olduğu için yemek yemeye gerek yoktur. Herhangi bir temel bileşen için yemek yemek, temel bileşenle birlikte kalori getirecektir. Vitamin açısından zengin besinler, yalnızca vitaminlerle ikame edilebilir.

Rapamisin ve PDE5 inhibitörleri Cialis, preklinik çalışmalarda BPH tedavisi için onaylanmıştır ve rapamisin BPH'yi tedavi eder. Rapamisin, beta hücre fonksiyonunu azaltabilirken, PDE5 inhibitörleri bunu artırabilir.

Rapamisin bazlı karışımlar:

A. Rapamisin artı metformin (özellikle insüline dirençli ve obez kişilerde metformin endikedir).

B. Rapamisin artı Lisinopril (veya diğer anjiyotensin II inhibitörü) artı propranolol. Polypill'de olduğu gibi, bu reçeteli ilaçlar normotansif bireylerde ½ dozda kullanılabilir. Hipertansif hastalarda tam doz gerekebilir.

C. Rapamisin artı Statin (lovastatin, simvastatin ve atorvastatin gibi)

D. Rapamisin artı Statin artı metformin. Rapamisin ile bu kombinasyon, metabolik değişiklikleri olan insanlar için en çekici olabilir: hiperlipidemi, obezite, insülin direnci.

E. Rapamisin artı polipil benzeri kombinasyon (Lisinopril, propranolol, aspirin, statin). Bu, rapamisinin aterosklerozu da önlediği göz önüne alındığında, aterosklerozlu kişilerde özellikle çekicidir.

F. Rapamisin artı Lisinopril (veya diğer Anjiyotensin II inhibitörü) artı propranolol artı aspirin artı statin artı metformin artı PDE5 inhibitörü. Bu, kapsamlı bir 7-ilaç kombinasyonudur.

Dozlar ve programlar

Yaşlanma karşıtı ilaç kombinasyonunda, rapamisin, metformin, lisinopril (veya eşdeğeri), bir statin, bir PDE5 inhibitörü ve propranolol reçeteli ilaçlardır (ABD'de). Bu yüzden dozları ve programları burada tartışmayacağım. Her birey için ayrı ayrı belirlenmelidir. Polypill bileşimi sağlıklı bireylerde 4 ilaç dozu hakkında ipucu verir. Rapamisin dozları bu makalenin kapsamı dışındadır. Yaşlanma karşıtı ilaçların karışımları, fiziksel egzersiz ve düşük kalorili diyet veya aralıklı diyet ile daha da tamamlanmalıdır. Melatonin gibi ek ilaçlar düşünülebilir. 7-ilaç kombinasyonu farelerde, özellikle yüksek yağlı diyetle beslenen farelerde ve kansere yatkın farelerde test edilebilir. Yaşamın geç bir döneminde başlatılırsa, deneylerin yaşam süresi ve kanser insidansının yanı sıra ağırlık, kan basıncı, glikoz, insülin, trigliseritler ve leptin üzerindeki etkisini değerlendirmek için sadece birkaç ay sürecektir. İnsanlarda tedavi programı herhangi bir klinik öncesi çalışmadan bağımsız olarak başlatılabilir, çünkü 7 ilacın tümü insan kullanımı için onaylanmıştır ve aspirin ve statin gibi bazıları zaten hastalık önleme için yaygın olarak kullanılmaktadır. Gerekli olan tek şey yan etkileri izlemektir. Özellikle nabız, kan basıncı ve glikoz seviyeleri izlenmelidir.

Geçmişten geleceğe

2006'da belirtildiği gibi, "... rapamisin, klinik kullanım için zaten onaylanmıştır, mevcuttur ve hemen kullanılabilir ... yaşlanmayı yavaşlatmak ve hastalıkları önlemek için."[1]. Aralıklı programlarda rapamisinin etkili olacağı, ancak yan etkilerinin olmadığı öne sürülmüştür. Darbe tedavisinin yara iyileşmesini iyileştirmek ve kök hücreleri ve bağışıklığı gençleştirmek için önerildi [1, 27]. 10 yıl sonra, bu öneri değişmeden kalır. Yaşlanma karşıtı ilaçların daha uzun yaşamak ve yaşa bağlı hastalıkları geciktirmek için uygulanması ayrıntılı olarak tartışıldı [94, 250, 251].

Şimdi sıra, yaklaşık 7 ilacı diyet ve fiziksel egzersizle birleştiren yaşlanma karşıtı formülde. Yaşlanma karşıtı formül insan kullanımına hazırdır. Ömür uzatan etki diğerlerinde gösterilinceye kadar beklenirse, bu kişi sonuç anında hayatta olmayacaktır. Dozları ve programları optimize etmek için insan klinik deneylerine ihtiyaç vardır. Ancak, klinik deneylere kendimiz katılmadıkça, katılımcıların ne kadar yaşayacaklarını bilemeyiz çünkü onların katılımcı olmayanlardan daha uzun yaşamaları beklenir. Daha uzun yaşamak istiyorsak, klinik deneylere katılmalıyız. En iyi senaryoda, bu, yaşlanma karşıtı ilaçların gelecekteki keşiflerinden faydalanmak için yeterince uzun yaşamamıza izin verebilir. Pan-mTOR inhibitörleri gibi deneysel yaşlanma karşıtı ilaçlar, gelecekteki yaşlanma karşıtı formüller için onaylanabilir. Son olarak, mTOR güdümlü yaşlanma ortadan kaldırılacaksa, yaşlanma sonrası sendromun tedavisinde antioksidanlar yararlı olabilir [245]. Ve adım adım insanlık ömrünü uzatacak.

ÇIKAR ÇATIŞMALARI

Yazarın ifşa edecek herhangi bir ilgili çıkar çatışması yoktur.