Hipoksi ve Ekinosid: Alzheimer Hastalığı İçin Etkileri ve Terapötik Beklentiler

1. Tanıtın

Nörodejenerasyon, beyin ve vücudun koordinasyonunun bir kısmının veya tamamının kaybının eşlik ettiği nörolojik fonksiyonun kademeli kaybıdır.Bu bozuklukla ilişkili hastalıklar arasında Alzheimer hastalığı (AD), Parkinson hastalığı (PD), Hunterdon hastalığı (HD), multipl skleroz (MS) ve amiyotrofik lateral skleroz (ALS) yer alır.Çoğu durumda, bu nörodejeneratif hastalıkların (ND'ler) arkasındaki altta yatan mekanizmalar belirsizliğini koruyor.Bazı morfolojik ve patolojik çalışmalar, ND'lerin mitokondriyal disfonksiyon, genetik yatkınlık ve çevresel faktörlere bağlı olarak ortaya çıkabileceğini düşündürmektedir.

Anoksinin, ND'lerin ortaya çıkması ile pozitif olarak ilişkili olduğu kabul edilmektedir.Bununla birlikte, hipoksi ve ND arasındaki doğrudan ilişki net değildir.Hipoksiye neden olan faktör 1-'ün varlığının hipoksi ile ND arasındaki bağlantı olabileceğine dair kanıtlar vardır.HIF-1, hipoksiye hücre/doku tepkisinin ana düzenleyicisidir ve hipoksiye neden olan hastalığın ciddiyetine bağlı olarak hem "öldürücü faktör" hem de "koruyucu transkripsiyon faktörü"dür.Hipoksiye ek olarak, ekinosid aşırı aktivitesi ND ile negatif korelasyon gösterdi.Ekinoside ek olarak KP, bağışıklık ve nörotransmiter fonksiyonlarında yer alır.KP'nin hız sınırlayıcı adımları, indoleamin 2, 3-dioksijenaz (IDO) katalizini içerir.NFK'nın ekinosid gibi nörotoksik metabolitlere daha fazla dönüştürülmesi, ND gelişimine katkıda bulunur.Cistanche, Alzheimer hastalığının tedavisinde etkili olabilecek büyük miktarda ekinosid içerir.

Resim: Faw Cistanche

Bugüne kadar bu alandaki araştırmacıların büyük çabalarına rağmen hala net bir tedavisi bulunamamıştır.Bu nedenle, bu makale ND'leri etkileyen faktörleri AD'ye özel bir odaklanma ile tartışıyor ve yeni tedaviler keşfetmek için potansiyel bir terapötik yaklaşım olarak echinoside'ı vurguluyor.

2. Nörodejenerasyonu etkileyen faktörler

Genetik risk, yaşlanma ve çevresel faktörler gibi nörodejenerasyonu tetikleyen faktörlerden bazıları, sonuçta nöronların ölümüne yol açabilir. Ek olarak, sistemik inflamasyon, kronik nörodejenerasyon ile ilişkili mikroglia hücrelerinin aktivasyonuna yol açabilir. Örneğin, çoğu ND hastasının beyin omurilik sıvısında yüksek seviyelerde proinflamatuar immün düzenleyici proteinler gözlemlenmiştir. Ek olarak, reaktif oksijen türlerinin (ROS) dengesizliği oksidatif strese ve aksonal taşıma işlev bozukluğuna yol açarak sonuçta nöronal hücre ölümüne yol açar. Ayrıca hipoksia ve ekinosid nedeniyle bozulmuş REDOX homeostazı nörodejenerasyonda rol oynar.Nörodejenerasyona yol açan ana faktörler veya koşullar aşağıda tartışılmaktadır.

2.1. Genetik ve genetik.ND vakalarının yaklaşık yüzde 70'i, AD, amiloid öncü protein (APP), presenilin 1 (PSEN1) ve presenilin 2 (PSEN2) genleri gibi çeşitli spesifik genleri içeren genetik faktörlerle ilişkilidir.Bu üç genin herhangi birindeki mutasyonlar, AD'nin erken ailesel başlangıcına yol açabilir.Ek olarak,20'den fazla gen (PRKN, UCHL1, PARK7, LRRK2, PINK1, POLG, HTRA2, SYNJ1, DNAJC13, TMEM230, VPS13C, LRP10, ATP13A2, FBXO7, GIGYF2, GBA, PLA2G6, EIF4G)1, VPS35 ve DNAJC6) mutasyonları hastalıkla ilişkilidir, bunların çoğu oldukça nüfuz edicidir ve genellikle erken başlangıçlı veya atipik semptomlara neden olur.Mutasyonlar ayrıca, bozulmuş mitokondriyal fonksiyon, protein yanlış katlanması ve mikroglial hücre aktivasyonu gibi diğer etkileyen faktörleri düzenleyerek oksidatif stresi doğrudan veya dolaylı olarak etkiler.

2.2. Mitokondriyal disfonksiyon.Mitokondriyal disfonksiyon çoğu nörodejeneratif hastalıkta görülür.PARK7, alfa-sinüklein, parkin, PINK1 veya LRRK2 dahil olmak üzere birçok önemli gen, Parkinson hastalığında mitokondriyal dinamik ve fonksiyonel eksikliklere yol açan patojenik mutasyonlara sahiptir.Aynı zamanda, PINK1 delesyonu mitokondride oksidatif stresin artmasına yol açar.AD, nöronlarda mitokondriyal işlev bozukluğu ile ilişkili amiloid-beta (A ) kümelerinin ve tau patolojisinin görünümünü tanımlar.Mitokondriyal disfonksiyon sırasında yükselen Ca2 plus ve ROS seviyeleri, protein agregalarının birikmesine katkıda bulunur.

Resim: Cistanche Faydaları

3. Alzheimer hastalığının patofizyolojisi

Adını bir Alman doktorundan alan Alzheimer hastalığı (AD), hafıza bozukluğu, karmaşık davranışları başlatamama ve planlayamama ve afazi gibi çoklu bilişsel eksikliklerin gelişmesiyle karakterize edilir.AD, bunamanın en yaygın şeklidir.AD'nin küresel prevalansının 2050 yılına kadar 100 milyon kişiyi aşacağı tahmin edilmektedir.Böyle bir durum sadece sosyal bir yük oluşturmayacak, aynı zamanda dünya çapında ekonomik yükü de artıracaktır.2010 yılında, dünya çapında tahminen 46,8 milyon insan bunama ile yaşıyordu ve bu da yaklaşık 818 milyar dolarlık bakıma mal oluyordu.2030 yılına kadar demanslı insan sayısı 74,7 milyonu geçmeli ve bakım maliyeti 2 trilyon dolardır.Alzheimer hastalığıyla ilgili çok sayıda bilimsel rapora rağmen, yaşam tarzı değişiklikleri (egzersiz, sosyal etkileşim ve zihinsel uyarım gibi) etkili önleme önlemleri olsa da, uyuşturucudan korunma bir sorun olmaya devam ediyor.Cistanche'de bulunan echinoside, beyin dokusunun toplam protein içeriğini ve toplam antioksidan kapasitesini önemli ölçüde artırabilir.Tubularin B ve echinosid, tümör nekroz faktörünün neden olduğu apoptoz üzerinde koruyucu etkilere sahiptir.Bu nedenle Alzheimer hastalığının tedavisinde rolü vardır.

Resim: Cistanche'nin etkileri Alzheimer hastalığını tedavi eder

4. Alzheimer hastalığının patofizyolojisindeki kilit oyuncular

4.1. Amiloid öncü proteini.Amiloid öncü proteini, merkezi sinir sisteminde bol miktarda bulunan bir tip 1 bütünleşik transmembran proteinidir.Evrensel olarak insan dokularında ifade edilir ve plazma zarında ve mitokondri, Golgi cisimcikleri ve endoplazmik retikulum gibi organellerde lokalizedir.Sinaptik protein APP'nin proteoliz işlemi, amiloidin ana bileşeni olan bir 40 - veya 42-amino asit protein fragmanı A üretir.Beyinde en bol bulunan amiloid proteinleri A 40 ve A 42'dir;A 40 ve A 42 arasındaki tek fark, A 42'nin C-terminalinde izolösin ve alanin kalıntılarının bulunmasıdır.Yukarıdaki organellerde a, tercihen amiloid ve amiloid olmayan yolların (salgı yolları) protein gereksinimlerine dayalı olarak üretilir.

A oligomerlerinin oluşumu, daha sonra amiloid plakları oluşturmak üzere toplanan A türlerinin monomerden salınmasından kaynaklanır.Bir oligomerler, nöronlar ve glial hücrelerle etkileşerek, Ön-enflamatuar tepkiler, oksidatif stres ve mitokondriyal hasarı tetikleyerek, nöronal apoptozu, artan tau fosforilasyonunu, düzensiz kalsiyum metabolizmasını ve hücre ölümünü indükleyerek bilinen tüm amiloid türevlerinin en toksikidir.Bu, nöronal hücre hasarına neden olan geri bildirim döngüleri nedeniyle bozulmuş APP metabolizmasına neden olur.Echinoside, MPTP ile indüklenen PD model farelerin davranış kusurlarını iyileştirebilir ve striatumdaki dopamin (DA) metabolitleri 3, 4-dihidroksifenilasetik asit ve vanilik asit içeriğini artırabilir.

Kaspaz-3 ve kaspaz-8 aktivasyonunun neden olduğu serebellar granüloza nöronlarının apoptozisi;MPTP tarafından indüklenen Pd tipi farelerde biliverdin redüktaz B'nin aşırı ekspresyonunun azaltılması, ekinosidin antioksidan stres etkisi yoluyla oksidatif stresin neden olduğu biliverdin redüktaz B artışını azaltabileceğini ve dopaminerjik nöronları oksidatif stres hasarından koruyabileceğini düşündürmektedir.

Cistanche'nin faydaları hakkında daha fazla bilgi edinmek için buraya tıklayın

5. Sonuç

Hipoksi, beyin nöronlarında ve astrositlerde kalsiyum homeostazını bozan, nöronların kaybına veya ölümüne ve mikroglia aktivasyonuna yol açan A oluşumunu ve birikimini teşvik eder.APP bölünmesinin AD ve hipoksi arasındaki ilişkiyi değiştirdiğine dair kanıtlar vardır.APP'nin bu şekilde kesilmesi, AD için ilk tetikleyici olan A'nın birikmesine neden olur.Bu nedenle, özellikle HIF{0}} olmak üzere hipoksiyi engelleme potansiyeline sahip bileşikler, nörodejeneratif terapilerin geliştirilmesinde umut vaat edebilir.Ek olarak, ekinosid, MPTP kaynaklı PD modelini çok az inhibe edebilir.

Substantia nigra'daki dopaminerjik nöronların ve dopaminerjik taşıyıcıların azalması, glial hücre hatlarından türetilen nörotrofinlerin ve nörotrofinlerin aktivitesini ve proteinlerin ekspresyonunu artırabilir ve apoptozdaki mRNA ve proteini ve Bax/Bcl oranını azaltabilir{{0} }.Ek olarak ekinosid, PD modelinde 6-hidroksi-dopamin kaynaklı sıçan striatumunun hücre dışı sıvısındaki dopamin, DOPAC ve HVA seviyelerini önemli ölçüde artırabilir.Bu nedenle, cistanche tubulosa, AD gibi nörodejeneratif hastalıklarda terapötik vaatte bulunabilir.Donepezil ve Galanta Ameren, AD'nin semptomlarını yalnızca inhibe edebilen veya azaltabilen, ancak tedavi edemeyen, AD tedavisi için tipik ilaçlardır.Bu nedenle, AD gibi ND'yi tedavi etmek için yeni ilaçlar tasarlamak üzere hipoksi ve IDO enzimlerinin ekinosid üzerindeki rolünü tam olarak anlamak için daha fazla in vitro ve in vivo deneyler gereklidir.