Alzheimer Hastalığında Tlr Aracılı Sinyal İletimi Ve Cistanche Tubulosa

Tlr aracılı sinyal iletimi ve Cistanche tubulosaAlzheimer hastalığı

Soyut:Toll benzeri reseptörler (TLR'ler) adı verilen özel bir protein sınıfı, doğuştan gelen bağışıklık sisteminin önemli bir parçasıdır ve onu adaptif bağışıklık sistemine bağlar.İnsanlarda on farklı toll benzeri reseptör bulundu. TLRS, merkezi sinir sisteminin (CNS) bir parçasıdır, bu da CNS'nin bağışıklık tepkisi verebildiğini gösterir ve beynin kan-beyin bariyeri (BBB) ​​nedeniyle "bağışıklık ayrıcalığına" sahip olduğu şeklindeki uzun süredir devam eden görüşü ortadan kaldırır. Bu toll benzeri reseptörler, yalnızca merkezi sinir sisteminin makrofajlarında bulunmaz, aynı zamanda interferon, sitokinler ve kemokinler gibi ön-enflamatuar ajanlar üretmelerine izin vermek için nöronlar tarafından eksprese edilir; Glial hücrelerin aktivasyonu ve alımı; Ve apoptoz yoluyla nöronal hücre ölümüne katılımları. Bu çalışma, çeşitli TLR'lerin ve cistanche tubularis'in Parkinson hastalığı (PD), Alzheimer hastalığı (AD) ve fare modelleri gibi çeşitli nörodejeneratif hastalıklardaki potansiyel rolüne odaklandı.

anahtar kelimeler: cistenche; TLR'ler; nöroinflamasyon; nöro koruma; nörodejenerasyon Parkinson hastalığı;

1. Giriş

Toll benzeri reseptörler (TLR'ler), membran Transpattern tanıma reseptörü (PRR) proteinleri olarak sınıflandırılan, evrimsel olarak korunmuş bir transmembran protein ailesidir. Bunlar, memeli Drosophila melanogaster'ın Toll reseptörünün homologlarıdır. Doğuştan gelen bağışıklık sisteminin bir parçası olan TLR'ler, patojenle ilişkili moleküler modeller olarak adlandırılan mikroorganizmalardan küçük moleküler ilkelleri ve hasarla ilişkili moleküler modeller (DAMP'ler) olarak adlandırılan iltihaplanma sırasında dokularda endojen olarak üretilen molekülleri tanıyan model tanıma reseptörleridir. TLR'ler, akut bağışıklık yanıtlarını başlatabilir, böylece adaptif bağışıklık yanıtlarının kalitesini uyarır, koordine eder ve düzenler. Cistanche tubulosa, beyin dokusunun toplam protein içeriğini ve toplam antioksidan kapasitesini önemli ölçüde artırabilen ve asetilkolinesteraz aktivitesini ve serum Interleukin-2 (IL-2) içeriğini azaltabilen kreinosid ve ekinosid içerir.

Resim: Faw Cistanche

Bugüne kadar, insanlarda 19 TLR gözlemlenmiş ve rapor edilmiştir, ancak birçok farklı TLR, farklı kombinasyonlarda farklı işlevlere sahip diğer memelilerde de mevcuttur. Farklı TLRS, "TLR"ye eklenen farklı sayısal son eklerle temsil edilir. İnsanlarda ve farelerde 13 farklı TLR gözlemledik: TLR1 ila TLR13. Farklı türlerde farklı TLR'ler ifade edilir. Örneğin, fareler, evrim sırasında retrovirüslerin neden olduğu hasar nedeniyle ifade edilmemiş gibi görünen bir TLR10 genine sahiptir. Öte yandan insanlar, farelerde bulunan ve eksprese edilen TLR11, TLR12 ve TLR13 genlerine sahip görünmüyor. Kirpi balığında ifade edilen ve hücre duvarı bileşenlerini tanıyan TLR14 gibi diğer memeli olmayan türler de memelilerden farklı TLRS'ye sahiptir.

TLR'ler ve sinyal iletim yolundaki farklı adaptörleri. MyD88 yolu, IRAK'ları aktive etmek için MyD88 ve TIRAP'ı kullanır; bu da, NFκB'ye bağlanan bir inhibitör protein olan IκB'yi fosforile eder, NLS sinyalini maskeler ve sitoplazmada formunda tutar. IκB'nin fosforilasyonu, serbest NFκB'nin salınmasına neden olur. NFκB, TNF , IL1 ve IL6 gibi proinflamatuar sitokinlerin transkripsiyonunu ve üretimini destekleyen bir transkripsiyon faktörüdür. Myd88 bağımsız yolu, bir adaptör olarak TRIF'i kullanır ve sonuçta interferon alfa ve betanın yanı sıra diğer interferon kaynaklı genlerin üretimine yol açan IRF3'ün aktivasyonuna yol açar. IRF3, antiviral tip 1 interferon üretiminde çok önemli bir rol oynar. Cistanche stanchsia'daki fenillikositin ana bileşeni, A 25-35 tarafından indüklenen SH-SY5Y'nin sitotoksisitesi üzerinde koruyucu bir etkiye sahiptir; bu, hücre yaşamını önemli ölçüde artırabilir, hücre apoptozunu ve reaktif oksijen türlerinin oluşumunu azaltabilir, sitokrom salınımını inhibe edebilir c, mitokondriyal membran potansiyelinde azalma ve sistein aspartik proteazın (kaspaz-3) temizlenmesi. Tubularin B ve ekinosid, tümör nekroz faktörünün - -indüklediği SH-SY5Y sinir hücresi apoptozu üzerinde sitoprotektif etkiler gösterdi. Bu çalışmalar, bu monomer bileşiklerinin AD'yi tedavi etmek için iyi bir ilaç olabileceğini düşündürmektedir.MyD88-bağımlı ve MyD88-bağımsız sinyal iletiminde yer alan çeşitli öğeler, Cistanche tubularis'te bir model molekül ve bir aktif bileşen olarak TLR4 kullanılarak açıklanmaktadır.

resim:Cistanches Faydaları

2. TLR'ler ve cistanchesinir sisteminde

Oldukça uzun bir süre, beynin bağışıklık ayrıcalıklarına sahip olduğu düşünüldü, çünkü beyinde hiç veya çok sınırlı bir bağışıklık tepkisi yok gibi görünüyordu. Bu mantıklı, çünkü beyin, dokuyu yenileme yeteneği zayıf olan hassas bir organdır. Bu inanç, kan-beyin bariyerinin seçiciliği ile pekiştirilir. Ancak yıllar geçtikçe, beynin bağışıklık ayrıcalıklarının mutlak olmadığı, karmaşık, bölgesel ve bölgeye özgü olduğu kabul edildi. Bu "ayrıcalık", bağışıklık bileşenlerinin yokluğundan değil, çok karmaşık ve dinamik bir düzenleyici süreçten gelir. Bu düzenleyici süreç, hassas organlara verilen hasarı sınırlamak ve azaltmak için gereklidir. Merkezi sinir sistemi (CNS) hücrelerinin çeşitli uyaranlara karşı dinamik bağışıklık tepkileri üretme yeteneğine sahip olduğu da kabul edilmektedir. TLR'ler, merkezi ve periferik sinir sistemlerinin karmaşık regülasyonunda önemli bir rol oynar. Merkezi sinir sistemi ve periferik sinir sistemi hücrelerinde TLR ekspresyonu gözlemlenmiş ve rapor edilmiştir. Sinir sistemi hücrelerinde TLR ekspresyonunu incelemek için çeşitli hücre dizileri ve hayvan modelleri kullanılmıştır. TLR'ler, farelerin ve insanların sinir sisteminde çok farklı şekilde ifade edilir, ancak bu farklılıkların birçoğu in vivo çalışmaların eksikliğinden kaynaklanır ve birçok TLR ifadesi insanlarda incelenmemiştir. Hücre dizileri, TLR'leri incelemek için çok yardımcı olmakla birlikte, kromozomal sapmalar, gen ifadesindeki değişiklikler ve kanser hücre dizileri ile gerçek nöronlar ve glial hücreler arasındaki fizyolojik farklılıklar nedeniyle vücuttaki hücreleri tam olarak temsil etmez. Litenoside, PD model farelerde MPTP ile indüklenen C57 farelerin davranışsal performansını önemli ölçüde iyileştirebilir ve dopamin vericisi ve dopamin içeriğini artırabilir.tsubstantia nigrostriatum'daki enerjik nöronların sayısı ve a-sinüklein protein seviyesi; Litenoside, rotenone tarafından indüklenen SH-SY5Y hücre hasarını indükleyebilirnMekanizması PD ile ilgili proteinlerin bozunmasını azaltmak ve -sinaptik riboprotein dimer oluşumunu engellemekle ilgili olabilen europrotektif etki. pistilantosiyanosit, nörotoksin MPP plus tarafından indüklenen SH-SY5Y hasarlı hücrelerde reaktif oksijen türlerinin seviyesini azaltabilir, Bcl'nin ekspresyon seviyesini artırabilir ve azaltabilir-2tKaspaz-3 aktivitesi, bileşiğin SH-SY5Y hücrelerinin apoptozunu etkili bir şekilde engelleyebileceğini ve mekanizmasının hücre içi reaktif oksijen türlerinin seviyesini azaltmakla ilgili olabileceğini gösterdi,tKaspaz-3 aktivitesinin inhibisyonu, mitokondriyal membran potansiyelinin yüksek enerji durumunun korunmasıyla ilgiliydi. Litenosid ayrıca küçük miktarlarda 1-metil-4-fenilpiridini indükleyebilir.aSıçan hücrelerinin poptozu, ilaç taraması için önemli olan Parkinson hastalığı üzerinde bariz bir koruyucu etkiye sahiptir.

Resim: Cistanche'nin etkileri Alzheimer hastalığını tedavi eder

3.TLR'ler ve Alzheimer hastalığı

TLR2, bakteriyel lipopeptidleri ve peptidoglikanları tanır. TLR2, TLR1 ve TLR6 ile Gram-pozitif bakteri ve mayaya yanıtlara aracılık eden heterodimerler oluşturur. TLR2, bir adaptör olarak TIRAP-MyD88'i ve proinflamatuar sitokin üretimini uyarmak için NFκB'yi kullanarak MyD88-bağımlı yol üzerinden hareket eder. Alzheimer hastalığının (AD) ölüm sonrası insan beyni ve fare modellerinde, TLR2'nin, amiloid beta (A) protein plaklarını çevreleyen mikroglia hücrelerinde yukarı regüle edildiği bulundu. a, TLR2-eksik mikroglia veya TLR2-eksik fare korteksinde inflamatuar bir tepkiye neden olmadı, bu da TLR2'nin AD'deki rolünü daha da destekledi. tlr2 silme AD fare modelleri, daha yüksek A protein seviyeleri ve daha fazla beyaz madde hasarı nedeniyle daha belirgin bilişsel bozulma gösterdi. Mikroglia'nın A'ya fagositik tepkisi de TLR2'ye bağlıdır çünkü A, mikroglia TLR2 için bir agonist görevi görür. nöronal aktiviteAD'de ayrıca mikroglial TLR2 aktivasyonundan etkileniyor gibi görünmektedir, çünkü nöronal ölümün aktif mikrogliadan proinflamatuar sinyallerin salınmasından kaynaklandığı gösterilmiştir.

4. CistanchesVeAlzheimer hastalığı

Cistanche feniletanol tarafındaki (PhG) en yüksek ekinakozit içeriği önemli olabiliribeyin dokusunun toplam protein içeriğini ve toplam antioksidan kapasitesini arttırır, asetilkolinesteraz ve serum aktivitesini azaltır

Interleukin-2 (IL-2) içeriği; Cistanche'deki (verbascoside) fenillikosidin ana bileşeni A'nın neden olduğu SH-SY5Y sitotoksisitesi üzerinde koruyucu bir etkiye sahiptir 25-35hyüksek hücre hayatta kalma oranı, azaltılmış hücre apoptozu ve reaktif oksijen türlerinin üretimi, inhibe edilmiş sitokrom c salınımı, iplik damarı Azalmış vücut zarı potansiyeli ve sistein aspartik proteaz (kaspaz-3) klirensi; Tubularin B ve çam nekroz faktörü-alfa (TNF- ), tümör nekroz faktörü-alfa'yı (TNF- ) indükler SH-SY5Y sinir hücrelerinin apoptozu, hücre koruma etkisine sahiptir. Bu çalışmalar, bu monomer bileşiklerinin AD'yi tedavi etmek için iyi bir ilaç olabileceğini düşündürmektedir.

Cistanche'nin faydaları hakkında daha fazla bilgi edinmek için buraya tıklayın

5. Sonuç

Bununla birlikte, TLR'lerin yanı sıra cistanche tubulosa'nın mikrogliadaki rolü ve düzenleyici yolları hakkındaki mevcut bilgiler sınırlı kalmaktadır ve nöropatolojik olaylardaki kesin rollerini belirlemek için daha fazla çalışmaya ihtiyaç vardır. Literatürden, TLR'lerin çeşitli fizyolojik yollarda ve patolojik koşullarda yer aldığı açıktır ve mikroglia hücrelerinde 10 TLR reseptöründen 8'ini silmek için nörodejeneratif bir model kullanan çalışmalar, nöropatolojik durumlardaki rollerinin daha fazla aydınlatılmasına katkıda bulunmuştur. Hem endozomal hem de plazma zarı reseptörlerinin aktivasyonunun mikroglia aktivitesini kontrol edebildiği ve fenotipi değiştirebileceği ve böylece nörodejeneratif süreçlerin gelişimini kontrol edebileceği literatürden de açıktır. Bu nedenle TLR'ler, nöroprotektif ilaçların geliştirilmesi için potansiyel bir farmakolojik hedef olabilir. Ek olarak, cistanche'deki monomik bir bileşik olan campneosid II, farelerde serebellar granüloza hücrelerinin nörotoksin kaynaklı apoptozu üzerinde önemli bir koruyucu etkiye sahiptir. Tubulosid B, PC12 hücrelerinin nörotoksin MPP ile indüklenen apoptozunu inhibe edebilir ve oksidatif stresi inhibe edebilir, bu da tubulosid B'nin PH tedavisinde kullanılabileceğini düşündürür.

Referanslar

1. El-Zayat, SR; Sibai, H.; Mannaa, FA Ücretli Alıcılar Aktivasyonu, Sinyal Verme ve Hedefleme: Genel Bir Bakış.Boğa. Natl. Res.Cent.2019, 43, 187–199. [çapraz referans]

2. Chaturvedi, A.; Pierce, SK Konum, Ücretli Benzeri Alıcı Sinyalleşmesini Nasıl Yönetir?trafik2009, 10, 621–628. [çapraz referans]

3. Manicassamy, S.; Pulendran, B. Toll benzeri reseptörlerle adaptif bağışıklığın modülasyonu.Semin. immünol.2009, 21,185–193. [çapraz referans]

4. Mahla, RS; Kırmızı, MC; Prasad, DV; Kumar, H. Tatlandırılmış PAMP'ler: Doğuştan Bağışıklıkta Şeker Kompleksli PAMP'lerin Rolü veAşı Biyolojisi.Ön. immünol.2013, 4, 248. [çapraz referans]

5. Basith, S.; Manavalan, B.; Lee, G.; Kim, SG; Choi, S. Toll benzeri reseptör modülatörleri: Bir patent incelemesi (2006–2010).Uzman. görüş.orada Pat.2011, 21, 927–944. [çapraz referans]

6. Li, N.; Shi-Yu, C.; Jian-Zhong, S.; Jiong, C. Toll-Benzeri Reseptörler, İlişkili Biyolojik Roller ve Sigara Dışında Sinyal AğlarımemelilerÖn. immünol.2018, 9, 1523. [çapraz referans]

7. Kawasaki, T.; Kawai, T. Toll benzeri reseptör sinyal yolları.Ön. immünol.2014, 5, 461. [çapraz referans]

8. Triantafifilou, M.; Oyunbaz, FG; Haston, RM; Mouratis, MA; Morath, S.; Hartung, T.; Triantafifilou, K. Membran sınıflandırmasıhücre yüzeyindeki geçiş benzeri reseptör (TLR)-2/6 ve TLR2/1 heterodimerleri, CD36 ile heterotipik ilişkileri belirler vehücre içi hedeflemeJ. Biol. kimya2006, 281, 31002–31011. [çapraz referans]

9. Hu, Y.; Zhang, Y.; Jiang, L.; Wang, S.; Lei, C.; Güneş, M.; Şu, H.; Liu, Y. WDFY1, işe alarak TLR3/4 sinyaline aracılık edertrif. Embotemsilci2015, 16, 447–455. [çapraz referans]

10. Lehmann, SM; Krüger, C.; Park, B.; Derkov, K.; Rosenberger, K.; Baumgart, J.; Trimbuch, T.; Eom, G.; Hınz, M.; Kaul, D.; et al.MiRNA için alışılmadık bir rol: Let-7, Toll benzeri reseptör 7'yi etkinleştirir ve nörodejenerasyona neden olur.Nat. Nörobilim.2012, 15,827–835. [çapraz referans]

11. Takeda, K.; Kaisho, T.; Akira, S. Toll benzeri reseptörler.Annu. Rev. Immunol.2003, 21, 335–376. [çapraz referans]

12. Falck-Hansen, M.; Kassiteridi, C.; Monaco, C. Aterosklerozda Toll benzeri reseptörler.Int. J. Mol. bilim2013, 14, 14008–14023. [çapraz referans]

13. Deguine, J.; Barton, GM MyD88: Doğuştan gelen bağışıklık sinyallemesinde merkezi bir oyuncu.F1000Başbakan Temsilcisi2014, 6, 97. [çapraz referans]

14. Tahoun, A.; Jensen, K.; Corripio-Miyar, Y.; McAteer, S.; Smith, DGE; McNeilly, TN; Gally, DL; Cam, EJ Konak türüTLR5 sinyalinin uyarlanması ve flflagellin tanıma.bilim temsilci2017, 7, 17677. [çapraz referans]

15. Sasai, M.; Linehan, MM; Iwasaki, A. Adaptör proteini 3 ile Toll benzeri reseptör 9 sinyalinin çatallanması.Bilim2010, 329,1530–1534. [çapraz referans]

16. Yamamoto, M.; Sato, S.; Hemmi, H.; Hoşino, K.; Kaisho, T.; Sanjo, H.; Takeuchi, O.; Sugiyama, M.; Okabe, M.; Takeda, K.; et al.TRIF adaptörünün MyD88-bağımsız geçiş ücreti benzeri reseptör sinyal yolundaki rolü.Bilim2003, 301, 640–643. [çapraz referans]

17. Fang, W.; Teklif etmek.; Zheng, R.; Cai, N.; Xu, H.; Zhou, R.; Lu, J.; Wan, M.; Xu, X. TLR aracılı4-tanımlama ve etkinleştirmeRAW264.7 makrofajlarında aljinat türevli guluronat oligosakarit tarafından sinyal yolları.bilim temsilci2017, 7, 1663. [çapraz referans]

18. Jacobs, MD; Harrison, SC Bir IkappaBalpha/NF-kappaB kompleksinin yapısı.Hücre1998, 95, 749–758. [çapraz referans]

19. Collins, SE; Noyce, RS; Mossman, KL Virüs parçacığı girişine doğal hücresel yanıt, IRF3 gerektirir, ancak virüs replikasyonu gerektirmez.J. Virol.2004, 78, 1706–1717. [çapraz referans]

20. Galea, İ.; Bechmann, I.; Perry, VH Bağışıklık ayrıcalığı nedir (değil)?Trendler İmmunol.2007, 28, 12–18. [çapraz referans]

21. McKimmie, CS; Fazakerley, JK Patojenlere yanıt olarak, glial hücreler Toll benzeri reseptörü dinamik ve diferansiyel olarak düzenlergen ifadesi.J. Nöroimmunol.2005, 169, 116–125. [çapraz referans]Beyin Bilimi2021, 11, 13739/10

22. Kurt-Jones, EA; Chan, M.; Zhou, S.; Wang, J.; Reed, G.; Bronson, R.; Arnold, AA; Bıçak, DM; Finberg, RW UçukToll benzeri reseptör 2 ile simpleks virüsü 1 etkileşimi ölümcül ensefalite katkıda bulunur.Proc. Natl. Acad. bilim Amerika Birleşik Devletleri2004, 101,1315–1320. [çapraz referans]

23. Prehaud, C.; Megret, F.; Lafaj, M.; Lafon, M. Virüs enfeksiyonu, TLR-3-pozitif insan nöronlarını değiştirerek güçlü üreticiler haline getirirbeta interferon.J. Virol.2005, 79, 12893–12904. [çapraz referans]

24. Wadachi, R.; Hargreaves, KM Trigeminal nosiseptörler, TLR-4 ve CD14'ü ifade eder: Enfeksiyona bağlı ağrı için bir mekanizma.J. Dent.Res.2006, 85, 49–53. [çapraz referans]

25. Lafon, M.; Megret, F.; Lafaj, M.; Prehaud, C. Beynin doğuştan gelen bağışıklık yönü: İnsan nöronları TLR-3 ifade eder ve viral algılardsRNA.J. Mol. Nörobilim.2006, 29, 185–194. [çapraz referans]

26.Jackson, AC; Rossiter, JP; Lafon, M. Kuduzda insan serebellar korteksinde Toll benzeri reseptör 3'ün ifadesi, herpes simpleksensefalit ve diğer nörolojik hastalıklar.J. Nörovirol.2006, 12, 229–234. [çapraz referans]

27. Flo, TH; Halaas, O.; Torp, S.; Ryan, L.; Lien, E.; Dybdahl, B.; Sundan, A.; Espevik, T. Toll benzeri reseptör 2'nin diferansiyel ifadesiinsan hücrelerinde.J. Leuk. Biol.2001, 69, 474–481.

28. Goethals, S.; Ydens, E.; Timmerman, V.; Janssens, periferik sinirde S. Toll benzeri reseptör ifadesi.glia2010, 58,1701–1709. [çapraz referans]

29. Barajon, I.; Serrao, G.; Arnaboldi, F.; Opizzi, E.; Ripamonti, G.; Balsari, A.; Rumio, C. Toll benzeri reseptörler 3, 4 ve 7 ifade edilirenterik sinir sisteminde ve dorsal kök ganglionlarında.J. Histochem. Sitokimya.2009, 57, 1013–1023. [çapraz referans] [PubMed]

30. Rietdijk, CD; Wezel, RJA; Garssen, J.; Kraneveld, AD Parkinson hastalığında nöronal toll benzeri reseptörler ve nöro-bağışıklık,Alzheimer hastalığı ve inme.Nöroimmunol. Nöroinflflamm.2016, 3, 27–37. [çapraz referans]