Kolorektal Kanser Bağışıklığı ve İmmünoterapide IFN Sinyal Bütünlüğü
Mar 17, 2023
Kolorektal kanser hastalarının çoğu, immün kontrol noktası blokajına (ICB) yanıt vermiyor. İnterferon-gama (IFN) sinyal yolu, spontan ve ICB ile indüklenen antitümör bağışıklığını harekete geçirir. Bu derlemede, kolorektal kanser mikroçevresindeki IFN sinyal yolunun epigenetik, genetik ve fonksiyonel bütünlüğündeki son gelişmeleri ve bunun ICB'nin terapötik etkinliği ve direncindeki immünolojik önemini özetliyoruz. Ayrıca, kolorektal kanserli hastaları tedavi etmeye yönelik yeni klinik deneyleri bilgilendirmek için IFN sinyalinin nasıl hedefleneceğini tartışıyoruz.
Bağışıklığı iyileştirme çalışmasında, Cistanche Deserticola özütünün de bağışıklığı geliştirmeye yardımcı olabileceğini bulduk. Cistanche Deserticola'daki aktif bileşenler, inflamatuar reaksiyonları inhibe edebilir, immünsüpresyonu ve otoimmün reaksiyonları azaltabilir ve böylece bağışıklığı geliştirebilir. Bağışıklık organlarının gelişimini teşvik ederek: Cistanche ayrıca bağışıklık organlarının gelişimini destekleyebilir ve vücudun bağışıklık fonksiyonunu artırabilir. Aynı zamanda antioksidan etkiye sahiptir: Cistanche, serbest radikalleri temizleyebilen, hücreleri oksidatif hasardan koruyabilen ve böylece bağışıklığı iyileştirebilen çeşitli antioksidan maddeler açısından zengindir.
Cistanche satın almak için tıklayın
anahtar kelimeler:
IFNGR; interferon; MHC; palmitoilasyon; T hücresi; EZH2; ARID1A; PD-1; PD-L1; apoptoz; Ferroptoz; Kolorektal kanser; Bağışıklık.
GİRİİŞ
Erken tarama tespiti, kolorektal kanserli hastaların sağkalımını iyileştirmiştir. Bununla birlikte, kolorektal kanser, ABD'de ve dünya çapında kansere bağlı ölümlerin en yaygın nedenlerinden biri olmaya devam etmektedir [1]. Bağışıklık kontrol noktası blokajı (ICB) tedavisi, kolorektal kansere yeni bir terapötik yaklaşımdır. Bir faz III çok merkezli çalışmanın [2] sonuçlarına göre, ABD Gıda ve İlaç İdaresi (FDA), kolorektal kanserli küçük bir hasta alt kümesini tedavi etmek için Keytruda'yı (pembrolizumab, anti-PD-1 monoklonal antikor) onayladı. . FDA onayına göre Keytruda, rezeke edilemeyen veya metastatik mikro uydu instabilitesi yüksek (MSI-H) veya mismatch onarım eksikliği olan (dMMR) kolorektal kanseri olan hastalarda kemoterapi olmadan birinci basamak tedavi olarak kullanılabilir. Bu karar, kemoterapiye dirençli ve geç evre MSI-H veya dMMR kolorektal kanseri olan hastalar için umut vermektedir [3, 4]. Ne yazık ki, çok az hastada bu özel değişiklikler olduğundan, kolorektal kanserli hastaların büyük çoğunluğu ICB tedavisine yanıt vermemektedir ve bu da, immün temelli tedavilere karşı tümör direncinin hücresel ve moleküler belirleyicilerinin ortaya çıkarılmasına yönelik kritik ihtiyacın altını çizmektedir.
Tümör mikroçevresindeki tümör genetiği ve epigenetik değişiklikleri ve immünosüpresif ağlar, tümörün ICB'ye karşı direncine katkıda bulunur [5]. Örneğin, -katenin sinyali [6], epigenetik düzenleme [7, 8] ve diğer biyolojik yollar [9-11], efektör T-hücresi tümör trafiğini ve işlevini bozar. IFN sinyal yolağında ve antijen sunumu sinyal yollarındaki fonksiyon kaybı mutasyonları ve genomik değişiklikler, kanserin bağışıklıktan kaçmasına neden olur ve ICB'ye karşı tümör direncini destekler [12-15]. Özellikle, IFN sinyal yolundaki ve antijen sunan makine genlerindeki genetik mutasyonlar, kolorektal kanser hastaları da dahil olmak üzere kanser hastalarının çoğunda seyrektir.
Bu nedenle, kolorektal kanser de dahil olmak üzere farklı insan kanseri türlerinde immünoterapi direnç mekanizmalarını araştırmak esastır. Tip I IFN'ler (IFN ve IFN) ve tip II IFN (IFN) dahil olmak üzere IFN sinyali, tümör immün yanıtlarını düzenler [16]. Bu incelemede IFN sinyal yoluna odaklanıyoruz. Son çalışmalar, IFN sinyal yolunun bütünlüğü ile tümör mikroçevresindeki ICB direnci arasındaki mekanik ilişkiyi incelemeye başlamıştır. Tümör bağışıklığı ve immünoterapide IFN sinyal yolunun önemi göz önüne alındığında, bu derlemede kolorektal kanserde IFN sinyal yolu hakkındaki mevcut anlayışımızı özetliyoruz ve potansiyel yeni terapötik yaklaşımları tartışıyoruz.
KOLOREKTAL KANSER MİKROORTAMINDA IFNΓ'NUN HÜCRESEL KAYNAKLARI
Kolorektal kanser mikro ortamında, tümöre sızan efektör T hücreleri ve doğal öldürücü (NK) hücreler, IFN'nin birincil kaynaklarıdır. Diğer küçük katkıda bulunanlar arasında Foxp3 artı CD4 artı düzenleyici T hücreleri (Treg'ler), Th17 hücreleri, Th22 hücreleri, NKT hücreleri, doğal lenfoid hücreler (ILC'ler) ve antijen sunan hücreler (APC'ler) bulunur.
CD8 artı T hücreleri
Tümöre sızan CD8 artı T hücreleri, en bol bulunan IFN üreticileri arasındadır ve antitümör bağışıklığına kritik bir şekilde katkıda bulunur [17-19]. Bu nedenle, tümörle ilişkili immünomodülatör stratejilerin çoğu, CD8 artı T-hücresi fonksiyonlarını değiştirmeyi amaçlar. CD4 artı Foxp3 artı Treg'ler, miyeloid türevli baskılayıcı hücreler (MDSC'ler) ve immün inhibitör makrofajlar [5] dahil olmak üzere iyi bilinen immünosüpresif ağlara ek olarak, son çalışmalar, CD8 artı T-hücre fonksiyonunu etkileyen, değiştirme de dahil olmak üzere yeni mekanizmalar göstermiştir. Kolon kanseri mikro ortamında IFN ifadesi. Örneğin, sporadik bağırsak tümörü oluşumu sırasında, kolon bağırsak epitel hücrelerindeki mitofaji, demir birikimi yoluyla lizozomal zar geçirgenliğine neden olur, ardından CD8 artı T hücrelerinde IFN ekspresyonunu arttırır ve dendritik hücrelerde (DC'ler) majör histokompatibilite kompleksi sınıf I (MHC-I) sunumunu arttırır. ) [20].
Bununla birlikte, kanser hücresi ile ilişkili mekanizmalar, CD8 artı T-hücresi tümör kaçakçılığını, sağkalımını ve işlevini baskılayarak IFN üretimini sıklıkla inhibe eder. Örneğin, tümör hücreleri, CD8 artı T hücrelerinde metiyonin metabolizması için rekabet edebilen metionin taşıyıcı SLC43A2'yi yüksek oranda ifade eder, bu da CD8 artı T hücrelerinde STAT5 aktivasyonunun azalmasına ve ardından tümör taşıyanlarda CD8 artı T-hücresi IFN üretiminin bozulmasına yol açar. fareler ve kolorektal kanserli hastalar [21]. Ek olarak kolesterol, endoplazmik retikulum (ER) stresini artırarak kolon kanserinde CD8 artı T hücrelerinde IFN üretimini azaltabilir [22]. ER stres sensörü X-box bağlayıcı protein 1'in inhibe edilmesi, CD8 artı T hücrelerinde kolesterolü azaltır ve antitümör aktiviteyi eski haline getirebilir. Bağırsak mikrobiyotası, CD8 artı T-hücreli IFN üretimini de etkileyebilir. Sağlıklı insan donör dışkısından elde edilen bazı bakteri suşları, bağırsakta IFN artı CD8 artı T hücrelerini teşvik edebilir ve kolon kanseri taşıyan farelerde ICB'nin etkinliğini artırabilir [23]. Bu nedenle, çok sayıda düzenleyici mekanizma katmanı, kolon kanseri mikroçevresinde CD8 artı T hücreleri tarafından IFN üretimini etkileyebilir.
CD4 artı T yardımcı (Th) alt kümeleri
Th1 hücreleri önemli bir IFN kaynağı olabilse de, bu hücreler tümör mikroçevresinde fonksiyonel olarak değiştirilebilir [24]. Metabolizma ve özellikle aerobik glikoliz, CD4 artı T-hücre fonksiyonunu ve IFN üretimini düzenler. Glikolize girebilen bir monosakkarit olan galaktoz ile kültürlenen CD4 artı T hücreleri, IFN üretiminde ciddi kusurlar gösterir [25]. Glikolizde temel bir enzim olan laktat dehidrojenaz A'daki eksiklik, Th1 koşulları altında CD4 artı T hücrelerinde azalmış IFN ekspresyonuna yol açar [26]. Th1 hücreli IFN üretimi ayrıca kanser mikroçevresindeki sinyal faktörleri ve immünosüpresif immün hücreler tarafından da düzenlenir. Örneğin, TGF [27], transkripsiyon faktörü p73 (tümör proteini p73) [28], Treg'ler [29] ve MDSC'ler [30], Thl hücrelerinde IFN ekspresyonunu inhibe edebilir.
Th1 hücrelerinin yanı sıra, Th17 hücreleri [31, 32], Th22 hücreleri ve Treg'ler dahil olmak üzere diğer insan kolon kanseri infiltre CD4 artı T hücresi alt grupları, IFN eksprese edebilir. Th17 hücrelerinin kolorektal kanserdeki rolü tartışmalıdır, bazı çalışmalar protümörijenik bir işlevi öne sürerken diğerleri artmış tümör bağışıklığını göstermektedir [32]. Th22 hücreleri, kolorektal kanser mikroçevresinde IL-22–STAT3-bağımlı bir yol aracılığıyla kolorektal kanser hücre kökünü ve kanserin ilerlemesini destekler [33].
Bununla birlikte, Th17 hücreleri ve Th22 hücreleri tarafından üretilen IFN'nin rolü, bu veya diğer insan kanseri türlerinde özel olarak incelenmemiştir. Treg'ler kanser immün yanıtını çoklu yollarla baskılasa da [34, 35], Treg'ler ayrıca IFN'yi ifade eder ve IFN artı Treg'ler insan kolorektal kanser mikroçevresinde immünolojik olarak baskılayıcı kalır [36, 37]. Nöropilin-1, tümöre sızan Treg'lerin stabilitesi ve işlevi için gereklidir. Nöropilin-1'in kaybı, Treg fenotipini değiştirir ve tümör eliminasyonunu kolaylaştırır [38]. Ek olarak, nükleer faktör κB alt birimi c-Rel'in ablasyonu, Treg'lerde IFN ekspresyonunu artırarak tümör büyümesini geciktirir [39]. Olgun Treg'lerde CARMA1-BCL10-MALT1 sinyalozom kompleksinin bozulması, tümör mikroçevresinde IFN üretimini artırarak tümör büyümesinin durmasına neden olur [40].
Bu nedenle, farklı T-hücresi alt kümeleri, IFN'yi eksprese edebilir, böylece kolorektal kanser mikroçevresindeki bağışıklık tepkilerini değiştirebilir.
NK hücreleri
NK hücreleri, immün yanıtlar sırasında başka bir ana IFN kaynağıdır [41]. NK hücreleri, aktivasyon üzerine hızla IFN üretir ve antitümör fonksiyonları uygular. Bununla birlikte, tümör ilerlemesi, NK hücrelerinin tükenmesine yol açarak NK hücrelerinin antitümör potansiyelini sınırlayabilir. Kontrol noktası reseptörü TIGIT'in (T-hücresi immünoglobulin ve immünoreseptör tirozin bazlı inhibe edici motif alanı) blokajı, tümör infiltre eden NK hücrelerinin tükenmesini tersine çevirebilir ve kolon kanseri taşıyan bir fare modelinde IFN üretimini teşvik edebilir [42].
NKT hücreleri
NKT hücreleri, hem proinflamatuar hem de antiinflamatuar sitokinleri üretme potansiyeline sahiptir [43]. Bu diferansiyel sitokin üretimi, NKT hücre aktivasyonu sırasındaki ortama bağlıdır. IL-12 reseptörü veya NKR-P1 (prototipik bir NK hücre reseptörü) aracılığıyla stimülasyon, tercihen, antitümör aktivite [45] için hayati önem taşıyan NKT hücresi IFN üretimini indükler [44]. Benzer şekilde, temel sarmal-döngü-sarmal transkripsiyon faktörü aile üyesi e40 (Bhlhe40), NKT hücrelerinde yüksek oranda eksprese edilir ve NKT hücrelerinde IFN üretimini artıran T-box transkripsiyon faktörü Tbx21 (T-bet) için bir kofaktör olarak işlev görür. Deneysel kanıtlar, Bhlhe40- eksikliği olan NKT hücrelerinin IFN üretimini bozduğunu ve antitümör etkilerini azalttığını göstermektedir [46].
ILC'ler
Ana transkripsiyon faktörlerinin ve efektör sitokinlerin ifadesine dayalı olarak, ILC'ler klasik olarak üç ana gruba ayrılır: ILC1'ler, ILC2'ler ve ILC3'ler. ILC1'ler gelişimleri için T-bet'e bağımlıdır, IFN üretebilir ve tümör immün sürveyansı ve klirensinde işlev görebilir [47]. Kolorektal kanserin geç evresinde, ILC1'ler azalır ve daha az IFN üretir [48]. Bununla birlikte, ILC'ler işlevsel olarak plastiktir ve IFN üretimi için kapasiteleri düzenlenebilir [49]. Örneğin, ILC2'lerdeki transkripsiyon faktörü GATA bağlayıcı protein 3 (GATA3), ILC efektör genlerinin düzenleyici elemanına bağlanarak IFN üretimini kısıtlar [50]. IL-12 bu hücrelerin IFN üreten ILC1'lere dönüşümünü sağlayabildiğinden, ILC3'ler yüksek seviyelerde IFN üretebilir ve bir dereceye kadar plastisite sergileyebilir [51].
APC'ler
IL-12 ve IL-18, DC'ler ve makrofajlar dahil olmak üzere APC'leri IFN üretmeleri için uyarabilir [52, 53]. İnsan melanomları, tümör mikroçevresinde IFN üreten makrofajları barındırır [54]. APC'den türetilen IFN'nin biyolojik önemi, kolon kanseri bağışıklığında tanımlanmamıştır.
Özetle, IFN, kolorektal kanser mikroçevresinde çoklu immün hücre alt kümeleri tarafından ifade edilebilir. Her hücre tipinin toplam IFN seviyelerine nispi katkısı, tümör içindeki her bir bağışıklık alt kümesinin miktarına ve kalitesine bağlı olabilir ve muhtemelen kolorektal kanser mikroçevresinde çok sayıda düzenleme katmanına tabidir.
KOLOREKTAL KANSER MİKROORTAMINDA IFNΓ SİNYAL YÖNETMELİĞİ
IFN sinyal yolu, iyi kontrol edilen bir moleküler ağdır. IFN, IFN reseptörlerine (IFNGR'ler) bağlanır ve Janus kinaz (JAK)-sinyal dönüştürücü ve transkripsiyon aktivatörü (STAT) sinyal yolunu uyarır; Sitokin sinyal (SOCS) protein ailesinin baskılayıcısı (öncelikle SOCS1 ve SOCS3), IFN sinyal yolunun iyi bilinen bir negatif düzenleyicisidir [55]. Bu nedenle, kanser bağışıklığı bağlamında epigenetik, transkripsiyonel, posttranskripsiyonel ve posttranslasyonel seviyelerde IFN sinyal yolunun düzenlenmesine odaklandık (Şekil 1).
epigenetik düzenleme
Çoklu petek baskılayıcı kompleks 2 (PRC2) ve SWItch/Sukroz Fermente Olmayan (SWI/SNF) kompleksleri tarafından yapılan epigenetik histon modifikasyonları, kolorektal kanserde IFN sinyal yolunun düzenlenmesinde yer alır. Bu düzenleme kısmen, kolorektal kanser mikroçevresine efektör T-hücre alımını düzenleyen kemokin (CXC motifi) ligand 9 (CXCL9) ve CXCL10 gibi Th1-tipi kemokinlerin kontrolü yoluyla gerçekleşir. Bir PRC2 bileşeni olan lezzet homolog 2'nin arttırıcısı (EZH2), histon H3 lizin 27 trimetilasyonuna aracılık eder ve CXCL9 ve CXCL10'un tümör üretimini baskılar [7, 56]. Tersine, SWI/SNF kompleksinin temel bir üyesi olan ARID1A (BAF250A), insan kolorektal kanser hücrelerinde CXCL9 ve CXCL10 ekspresyonunu destekler, bu da IFN üreten immün hücrelerin daha iyi işe alınmasıyla sonuçlanır [57].
ARID1A'daki genetik eksikliğin, kolon kanseri hücreleri de dahil olmak üzere tümör hücrelerinde Th1-tipi kemokin lokuslarında kromatin erişilebilirliğinde bir azalmaya yol açtığı ve ARID1A'nın karboksil terminali aracılığıyla EZH2 ile etkileşime girerek inhibitörü sınırladığı bildirilmiştir. EZH2'nin IFN sinyal aracılı gen ekspresyonu üzerindeki etkisi [57]. Ek olarak EZH2, endojen retrovirüsleri (ERV'ler) susturarak IFN sinyalini düzenleyebilir. Uyarılmış 3 asal antisens retroviral kodlama sekansı (SPARCS) olarak adlandırılan bir ERV alt sınıfı, ISG'lerin 3ʹ-çevrilmemiş bölgesinde (3ʹ-UTR) antisens lokalizasyonu nedeniyle pozitif geri besleme sinyali amplifikasyonuna maruz kalır. EZH2, H69AR insan küçük hücreli akciğer kanseri hücrelerinde SPARCS'nin etkisini susturabilir [58].
Ayrıca, ek bir epigenetik modifikasyon modu olarak, histon deasetilaz (HDAC) ve histon asetiltransferaz, IFN kaynaklı STAT1 fosforilasyonunu, nükleer translokasyonu, DNA bağlanmasını ve hedef gen ekspresyonunu önleyen STAT1 asetilasyonunu dinamik olarak düzenler. Fosfoasetil anahtarı, CREB bağlayıcı protein, HDAC3 ve T-hücre proteini tirozin fosfataz (TCP45) aracılığıyla STAT1 sinyalini düzenler. HDAC inhibitörleri, hematopoietik hücrelerde STAT1 C-terminalinde kritik bir tirozin kalıntısının IFN kaynaklı STAT1 fosforilasyonunu bloke eder [59-61]. Bu tür epigenetik düzenlemelerin kolon kanseri hücrelerinde meydana gelip gelmediği henüz belirlenmemiştir.
DNA metiltransferazlar (DNMT'ler) ile DNA metilasyonu ve protein 2'nin on-on bir translokasyon ailesi (TET2) tarafından demetilasyonu da tümör hücrelerinde IFN sinyal yolunu düzenleyebilir. DNMT1, CXCL9 ve CXCL10'un tümör üretimini baskılar ve ardından T-hücre tümör göçünü azaltır [7]. Ek olarak, IFN stimülasyonu, STAT1'in fosforilasyonu ve nükleer translokasyonu ile sonuçlanarak STAT1-TET2 ilişkilerine yol açar. PD-L1, CXCL9, CXCL10 ve CXCL11 dahil olmak üzere birçok IFN'ye yanıt veren gen, DNA metilasyonu yoluyla susturulur. TET2-aracılı DNA demetilasyonu, bu IFN'ye yanıt veren genlerin promotörleri üzerindeki 5hmC seviyelerini artırarak antitümör bağışıklığını destekler [62]. Bu nedenle, IFN sinyal yolunun epigenetik düzenlemesi, tümör bağışıklığını ve immünoterapiyi etkileyebilir (Şekil 2).
transkripsiyonel düzenleme
Tekrarlayan elementler (RE'ler), genomik stabiliteyi korur ve insan genom çeşitliliğini yönlendirir. F-Box protein 44 (FBXO44), kolon kanseri hücre dizileri dahil olmak üzere bir kanser hücreleri panelinde RE'lerin temel bir baskılayıcısı olarak tanımlanmıştır. FBXO44, kanser hücrelerinde RE'lerin H3K9me3-aracılı transkripsiyonel susturulması için gerekli olan SUV39H1'i RE'lere alır. FBXO44 inhibisyonu, RE'leri yeniden etkinleştirerek, kanser hücrelerinde IFN sinyal aktivasyonuna yol açar; IFNGR1, IFNGR2 ve diğer ISG'lerin artan ekspresyonu ve bir IFN sinyal inhibitörü olan protein tirozin fosfataz nonreseptör tip 2'nin (PTPN2) ekspresyonunun azalması ile gösterildiği gibi [9] . Bu nedenle, FBXO44/ SUV39H1 inhibisyonu, kanser hücresi immünojenisitesini artırabilir ve IFN sinyalinin transkripsiyonel regülasyonu yoluyla ICB direncinin üstesinden gelebilir [63].
Ayrıca, fosfatidilinositol 3-kinaz (PI3K), tümörlerde IFN sinyal yolunun transkripsiyonel düzenlemesine aracılık edebilir. IFN sinyal yolu ile PI3K arasında karşılıklı düzenleme vardır. IFN sinyali PI3K'yı aktive ederken, PI3K eş zamanlı olarak transkripsiyonel olarak ve translasyonel olarak fare embriyonik fibroblastlarında IFN'ye yanıt veren gen ekspresyonunu indükler [64]. Ek olarak, uzun kodlamayan RNA'lar (lncRNA'lar), IFN hedef gen ifadesinin düzenlenmesinde yer alabilir. Örneğin, lncRNA LIMIT, guanilat bağlayıcı protein gen kümesini cis-aktive ederek, ısı şoku proteini 90 ile ısı şoku faktörü-1 (HSF1) arasındaki ilişkiyi bozabilir. Bu bozulma, kolon kanseri hücreleri de dahil olmak üzere birçok kanser hücresi tipinde HSF1 aktivasyonu ve MHC-I'in transkripsiyonel yukarı regülasyonu ile sonuçlanır [65]. Bu nedenle, IFN sinyal yolu, çok sayıda farklı mekanizma yoluyla transkripsiyon seviyesinde modüle edilebilir.
Transkripsiyon sonrası düzenleme
Tümöre sızan T hücreleri de dahil olmak üzere T hücrelerinde IFN üretimini modüle ettiği birkaç transkripsiyon sonrası mekanizma bildirilmiştir. CD28 kostimülasyonu [66] ve protein kinaz C aktivasyonu [67], T hücrelerinde IFN mRNA stabilizasyonuna ve IFN protein üretimine katkıda bulunur. Benzer şekilde, 3ʹ-UTR içindeki adenilat-uridilat açısından zengin elementlerin (ARE'ler) eksikliği, IFN mRNA stabilitesini korur ve tümör infiltre eden T hücrelerinde IFN protein ekspresyonunu arttırır [66]; Tümör mikroçevresinde sıklıkla ortaya çıkan bozulmuş aerobik glikoliz, GAPDH'nin IFN ARE'lere bağlanmasını arttırır ve böylece IFN ekspresyonunu azaltır [25]. Çift sarmallı RNA'da adenozinden inozine düzenleme, oldukça yaygın bir transkripsiyon sonrası modifikasyondur ve bu modifikasyon, RNA (ADAR) enzimleri üzerinde etkili olan adenozin deaminaz tarafından katalize edilir. ADAR1 düzenlemesinin olmaması, IFN'ye yanıt veren gen ifadesinin yukarı regülasyonu ile sonuçlanır [68] ve tümörlerde çift sarmallı RNA ligand algılamasını ve IFN sinyalini arttırır [68]. Bununla uyumlu olarak, tümör ADAR1 eksikliği, fare modellerinde CT26 ve MC38 fare kolon kanserlerini ICB'ye duyarlı hale getirir [11].
Çeviri sonrası değişiklik
IFNGR ve JAK/STAT1 gibi IFN sinyal aracılarının palmitoilasyon, fosforilasyon ve SUMOilasyon yoluyla posttranslasyonel modifikasyonları, IFN sinyalleşmesinin kritik düzenleyicileridir. IFNGR1 ve IFNGR2 dahil olmak üzere IFNGR'ler, IFN sinyal yolundaki temel unsurlardır. Kolorektal kanser hücrelerinde IFNGR1, bir lizozom sıralama adaptörü olan AP3D1 ile etkileşime izin veren ve IFNGR1 lizozomal sıralama ve bozulmayı kolaylaştıran palmitoillenebilir. Bu nedenle, IFNGR1 palmitoilasyonu, kolorektal kanser hücrelerinde IFNGR1 degradasyonunu ve instabiliteyi teşvik eder [69]. IFNGR1 ayrıca epitelyal hücrelerde ve monositik hücre dizilerinde glikojen sentaz kinaz 3 beta (GSK3 ) tarafından modüle edilen hızlı K48 poliübikleşmeye uğrar. GSK3 inhibisyonu, IFNGR1'i istikrarsızlaştırabilir [70]. IFNGR2'nin tirozin 289'da Bruton tirozin kinaz aracılı fosforilasyonu, HEK293T hücrelerinde IFNGR2 membran translokasyonunu destekler [71]. Bu translokasyon, IFNGR2'nin hücre dışı IFN'yi algılamak üzere IFNGR1 ile fonksiyonel bir heterodimer oluşturması için gereklidir. Bununla birlikte, IFNGR2'nin bu düzenlemesinin kolorektal kanser hücrelerinde meydana gelip gelmediği henüz belirlenmemiştir.
JAK1 ve STAT1, IFNGR sinyal iletimine aracılık eder. PTPN2, JAK1 ve STAT1'i fosforile eder ve IFN sinyalini negatif olarak düzenler. PTPN2'nin kaybı, MHC-I, Cxcl9, Cxcl10, Cxcl11 ve Ccl5 [9] dahil olmak üzere IFN'ye yanıt veren genlerin artan ekspresyonuna bağlı olarak tümör antijen sunumunda ve T-hücre kaçakçılığında bir artışa neden olur [9]. JAK1 ve IFNGR1 ayrıca iskele proteini Ajuba LIM proteini (AJUBA) tarafından modifiye edilebilir. AJUBA, JAK1'in FERM alanını (4.1 proteini için F, ezrin için E, radixin için R ve moesin için M) spesifik olarak bağlar ve JAK1 ile IFNGR1 arasındaki etkileşimi bloke eder. Sonuç olarak AJUBA, kolorektal kanser büyümesini teşvik ederek IFN ile uyarılan STAT1 fosforilasyonunu ve translokasyonunu baskılar [72].
Küçük ubikuitin benzeri değiştirici (SUMO) aşırı ekspresyonu, STAT1 SUMOilasyonuna yol açar, böylece IFN kaynaklı STAT1 fosforilasyonunu azaltır. IFN transkripsiyonel yanıtı, SUMO'ya duyarlıdır ve ginkgolid asit, SUMOylasyonun inhibisyonuna aracılık ederek, HeLa hücrelerinde yüksek IFN kaynaklı STAT1 fosforilasyonu ile sonuçlanır [73]. Bu nedenle, IFN sinyal yolu, çok çeşitli düzenleyici post-translasyonel modifikasyonlara tabidir ve antitümör bağışıklığının modülasyonu için bir hedef olabilir.
GENETİK MUTASYONLAR VE IFNΓ SİNYAL GENLERİNİN KAYBI
IFN sinyal yolunun bileşenlerindeki mutasyonlar, kolorektal kanser dahil olmak üzere birçok insan kanseri türünde rapor edilmiştir (Tablo 1). Özellikle, kolorektal kanserde IFNGR ekspresyonunun kaybı tespit edilmiştir [69].
JAK mutasyonları
Mutasyon yükü yüksek olan tümörlerin ICB tedavisine yanıt verme olasılığı daha yüksektir. Bununla birlikte, bazı hastalar yüksek mutasyon yüküne sahip olmalarına rağmen yanıt veremezler. Bazı tümör tiplerinde (özellikle melanomda) inaktive edici JAK1/JAK2 mutasyonları saptanır ve bu mutasyonlar, gözlemlenen ICB direnci için aday hale gelir. Tüm ekzom dizilimi, JAK1'i kodlayan gende bir Q503* anlamsız mutasyon, JAK2'yi kodlayan gende bir F547 ek yeri mutasyonu ve ekzonda bir 4-bp S14 çerçeve kayması silinmesi ile homozigot fonksiyon kaybı mutasyonlarını ortaya çıkardı ICB tedavisine dirençli metastatik melanomlu hastalarda MHC-sınıf I'in beta-2-mikroglobulin bileşeninin 1'i [12]. JAK1-mutasyona uğramış hücreler, IFN stimülasyonunun ardından JAK2, STAT1, STAT3, IRF1, PD-L1 ve PD-L2 gibi ISG'leri yukarı regüle etmekte başarısız olur. JAK2-mutasyona uğramış hücreler, IRF1 ve PD-L1 gibi IFN kaynaklı JAK-STAT genlerinde tam bir kayıp gösterir [74]. Melanom hastalarında kesik mutasyonlar, homozigot delesyonlar ve IFNGR1, IFNGR2, JAK1, JAK2, STAT1 ve IRF1'in düşük protein seviyeleri, vahşi tip IFN sinyal genlerine sahip hastalardan daha kısa sağkalımla sonuçlanır [75]. Ayrıca, JAK1/2'de işlev kaybı mutasyonları olan hastalar, ICB tedavisine yanıt verememektedir [14].
Bu nedenle, JAK1 ve JAK2 mutasyonları, bu genetik mutasyonlara sahip hastalarda ICB direncine katkıda bulunabilir [12]. Bununla birlikte, kolorektal kanser hastalarında IFN sinyal genlerindeki genetik mutasyonlar nadirdir ve kolorektal adenokarsinomlu hastaların %10'undan daha azında görülür [14]. Kolorektal kanser hastalarının %85'ini oluşturan [77] mikrosatellit instabilite düşük (MSI-L) kolon adenokarsinomu numunelerinin [76] %3'ünden daha azında JAK1 çerçeve kaymaları da dahil olmak üzere işlev kaybı değişiklikleri bulunmuştur. Kolorektal kanser hastalarının büyük çoğunluğunun IFN sinyal genlerinde mutasyon olmadığı göz önüne alındığında, bunun kolorektal kanser hastalarında ICB direncine önemli bir katkı sağlaması olası değildir.
MHC-I kompleks mutasyonları
MHC-I kompleksi, ağır zincirleri kodlayan bir HLA geninden ve bir hafif zinciri kodlayan bir B2M geninden oluşur. B2M mutasyonları, kolorektal kanserli hastaların yüzde 3,4'ünde bulunur [78]. B2M aberasyonları, kolorektal kanserli hastalarda ICB direncine katkıda bulunur [13].
Optineurin ve IFNGR1 ifadesinin kaybı
Kolorektal kanser hastalarının seyrek olarak IFN- ve MHC-sinyal gen mutasyonları sergiledikleri ve genellikle ICB'ye dirençli oldukları göz önüne alındığında, yakın tarihli bir çalışma, kolorektal kanserde IFN sinyalini sınırlayabilen alternatif mekanizmaları araştırmıştır [69]. Bu rapor, optinörinin IFN ve MHC sinyal gen yolları arasında paylaşılan bir düğüm olduğunu ve optinörin kaybının erken evre insan kolorektal kanserinde meydana geldiğini göstermektedir. İlginç bir şekilde, optinörin eksikliği, IFNGR1 bozulmasını hızlandırır ve MHC-I ifadesini ortadan kaldırır. Bu eksiklik, fare kanseri modellerinde ve kanser hastalarında T hücresi aracılı bağışıklığı bozar ve immünoterapi etkinliğini azaltır. Bu nedenle, optinörin kaybı, IFNGR1 degradasyonu yoluyla IFN- ve MHC-I-sinyal yolaklarının bütünlüğünü bozar, böylece kolorektal kanserde immün kaçışa ve intrinsik immünoterapi direncine yol açar [69] (Şekil 3). Bu nedenle, JAK1, JAK2 ve B2M mutasyonlarının birçok kanser türünde bağışıklık direncine katkıda bulunabileceği açıkken, IFN sinyal gen ekspresyonunun kaybı, kolorektal kanserde ICB direncinin baskın kaynağı olabilir.
IFNΓ'NİN İKİLİ ETKİLERİ
IFN gen sinyali, spontan ve tedaviye bağlı antikanser bağışıklığı destekler. Bununla birlikte, biriken kanıtlar, IFN sinyalinin kanser gelişimini ve bağışıklıktan kaçınmayı teşvik ettiği ikili etkilere işaret etmektedir (Şekil 4).
Antitümör etkilerde IFN'nin rolü
IFN sinyali, antitümör bağışıklığında kritik bir rol oynar. IFN, tümör hücrelerinde ve APC'lerde MHC-I ve MHC-II ekspresyonunu uyarır, APC'ler tarafından IL-12 üretimini arttırır, Th1 polarizasyonunu kolaylaştırır ve Th1- yoluyla T-hücresi ve NK hücresi tümör kaçakçılığını teşvik eder tümör mikroçevresinde tip kemokin üretimi. Ayrıca, IFN, hücre proliferasyonu [79] üzerinde doğrudan bir antikanser etki gösterebilir ve kanser hücresi apoptozunu [80] ve nekroptozu [81] indükleyebilir. Ayrıca IFN, glutamat-sistin antiporter sistemi xc-'nin iki alt birimi olan SLC3A2 ve SLC7A11'in ekspresyonunu azaltır, tümör hücreleri tarafından sistin alımını bozar ve ardından tümör hücresi lipid peroksidasyonu ve ferroptozu teşvik eder [82, 83] (Şekil 5) ). Özellikle, IFN, apoptoz, nekroptoz ve ferroptoz dahil olmak üzere tümör hücresi ölümüne neden olan oyunculardan biridir. IFN tarafından düzenlenen tümör hücresi ölümünün doğası, altta yatan spesifik mekanizmalara, IFN ortaklarına ve tümör mikroçevresindeki tümör hücresi tipine bağlı olabilir [83].
IFN'nin genellikle aktifleştirilmiş CD8 artı T hücreleri tarafından salındığı göz önüne alındığında, son araştırmalar IFN'nin tümör mikroçevresi içinde ne kadar uzağa ulaşabileceğini inceledi. Bu çalışmalar, IFN algılamanın, antijen pozitif (Ag) artı bölgelerden Ag− bölgelerine uzun mesafelerde meydana gelebileceğini gösterdi; bu, IFN'nin seyirci etkisine işaret ediyor [84, 85]. Bu raporlar, IFN sinyalinin uzamsal-zamansal düzenlemesinin, tümörle ilişkili antijene özgü ve seyirci etkileri dahil olmak üzere antitümör immün yanıtlarında önemli olduğunu ve tümör hücresi ölümünü (apoptoz, nekroz ve ferroptoz) düzenlediğini göstermektedir.
IFN'nin kanser bağışıklığından kaçınmadaki rolü
Antitümör etkilerine ek olarak, IFN tümör immün kaçışına katkıda bulunabilir. Örneğin, IFN, tümör mikroçevresinde B7-H1 (PD-L1), indoleamin 2, 3- dioksijenaz (IDO) ve arginaz dahil olmak üzere immün inhibitör moleküllerin ekspresyonunu indükler. PD-L1, tümör hücrelerinde ve bağışıklık hücrelerinde, özellikle tümörü boşaltan lenf düğümlerindeki APC'lerde ve tümör mikroçevresinde [86-89] ifade edilir. IFN, tümör mikro ortamında PD-L1 ekspresyonunu güçlü bir şekilde uyarır, böylece antitümör bağışıklığı ve ICB tedavisini engeller [86, 90]. IDO, Nformil-kinurenin oluşturmak için triptofan katabolizmasındaki ilk ve hız sınırlayıcı adımı katalize eden bir kinürenin yolu enzimidir. IDO, tümör mikroçevresine sızan tümör hücrelerinde, fibroblastlarda ve bağışıklık hücrelerinde eksprese edilir. IDO, immün toleranslı bir tümör mikro ortamına katkıda bulunur ve kolorektal kanser de dahil olmak üzere geniş bir kanser türü yelpazesinde kötü prognoz ile ilişkilidir. IFN, kolorektal kanser ilerlemesinin patojenik bir sürücüsü olarak hizmet eden güçlü bir IDO ekspresyonu indükleyicisidir. Kynurenine metabolitleri, neoplastik epitelde PI3K-Akt sinyalini aktive ederek hücresel proliferasyonu ve apoptoza direnci arttırır. Bağırsak epiteline özgü IDO nakavt, bir fare kolon kanseri modelinde kolon tümörijenezinin azalmasına neden olur [91]. Bununla birlikte, bir antikanser yaklaşımı olarak IDO1'in inhibisyonu belirsizliğini koruyor.
Pembrolizumab ile kombinasyon halinde IDO1 seçici inhibitörü epakadostat kullanan bir faz III, randomize, çift kör klinik çalışma, rezeke edilemeyen veya metastatik melanomlu hastalarda pembrolizumab monoterapisine kıyasla progresyonsuz sağkalımı veya genel sağkalımı iyileştirmede başarısız oldu [92]. Bu denemede IDO1 üretiminde IFN'nin rolü henüz belirlenmemiştir. Arginaz, arginini ornitin ve üreye hidrolize eden bir enzimdir. IFN, birçok farklı hücre tipinde arginaz ekspresyonunu indükler [93, 94]. Arginaz, CD8 artı T-hücresi aktivasyonu için anahtar olan besin maddelerini metabolize ederek tümör mikroçevresindeki makrofajların, DC'lerin ve MDSC'lerin immünosüpresif aktivitelerine katkıda bulunur [94-96].
Özetle, IFN'nin immünojeniklik ve immün kaçış üzerindeki dinamik ve kinetik etkisi, tümör ilerlemesinin kaderini belirleyebilir. Bu görüş doğrultusunda, kalıcı IFN sinyaline maruz kalma, tümörlerin immün direnç kazanmasına izin verir ve immün inhibitör moleküllerin ekspresyonunu arttırır [97]. Bu nedenle, IFN'nin immünojenik etkisine, tümör mikroçevresinde kaçınılmaz olarak yüksek bir immün kaçınma mekanizması (PDL1, IDO1 ve Argl) eşlik edebilir ve spesifik bir terapötik kombinasyon, bu istenmeyen etkinin üstesinden gelebilir. Bu bulguya dayanarak, ICB ile çeşitli birleştirici yaklaşımlar araştırılmaktadır (Tablo 2) [98]. IDO eksprese eden tümörlerde aril hidrokarbon reseptör yolunun bloke edilmesi, tekli IDO-hedefleme ajanlarının sınırlamasının üstesinden gelebilir ve ICB ile kombinasyon tedavisinin etkinliğini geliştirebilir [99]. Seçici bir ARG1/2 inhibitörü (OATD{11}}), tek başına veya anti-PD-1 [100] ile kombinasyon halinde preklinik tümör modellerinde antitümör aktiviteleri göstermiştir. Bu nedenle, kolorektal kanserli hastalarda IFN ile indüklenen intrensek immünosupresif mekanizmaların hedeflenmesi araştırılmalıdır.
IFNΓ SİNYAL YOLU VE KOLOREKTAL KANSER İMMÜNOTERAPİSİ
Kolorektal kanserde ICB
FDA, MSI-H veya dMMR metastatik kolorektal kanserli hastaların tedavisi için iki PD-L1/PD-1 sinyal bloke edici antikor, pembrolizumab ve nivolumabı onayladı. Kolorektal kanser hastalarının yaklaşık yüzde 15'i MSI-H veya dMMR gösterdiğinden [101-103], kolorektal kanser hastalarının büyük çoğunluğu ICB'den fayda görmez. Devam eden birkaç klinik çalışma, kolorektal kanser hastalarında kemoterapi, radyoterapi ve hedef tedavilerle kombinasyon halinde ICB'nin etkinliğini değerlendirmektedir (Tablo 2). CTLA-4 ve PD{12}} blokerleri gibi çoklu bağışıklık temelli tedavilerin kombinasyonları, dMMR-MSI-H metastatik kolorektal kanserli hastalarda daha iyi ilerlemesiz sağkalım ve genel sağkalım oranları sağlamıştır [104, 105]. Kemoterapinin pleiotropik immünomodülatör etkileri olduğundan [106, 107], immünojenik kemoterapi tümörleri ICB'ye duyarlı hale getirebilir [108]. FOLFOX, kolorektal kanser tedavisi için birincil kemoterapi rejimidir ve folinik (FOL), fluorourasil (F) ve oksaliplatini (OX) içerir. FOLFOX ve anti-PD-1 kombinasyonu, kolorektal kanser taşıyan farelerde tümör kontrolünü iyileştirir [109].
Ancak bu kombinasyonun hastalardaki etkinliği henüz belirlenmemiştir [110, 111]. Metastatik kanserlerde radyoterapi, immünoterapi için güçlü bir adjuvandır, zaman zaman klinik etkinliği arttırır ve hasta sağkalımını iyileştirir [112]. Radyasyon tedavisi ve ICB kombinasyonu hastalarda iyi tolere edilmektedir [113]. Ancak bu kombinasyonun etkinliği MSS kolorektal kanser hastalarında sınırlıdır [114]. Hedefe yönelik tedaviler, tümör büyümesini engelleyebilir ve bir bağışıklık saldırısına neden olabilir. Vasküler endotel büyüme faktörü reseptörü (VEGFR) sinyal yolu, T hücresi inhibisyonuna aracılık edebilir ve Treg'lerin ve MDSC'lerin tümör alımını artırabilir [115]. VEGF/VEGFR inhibitörleri ve ICB'nin kombinasyonu, kolorektal kanser hastaları için klinik faydalar sağlayabilir. Görünüşe göre bu kombinasyonun yönetilebilir bir güvenlik profili var. Bununla birlikte, MSS kolorektal kanser hastalarında objektif tümör yanıt oranı sınırlı kalmaktadır [116, 117].
Ek klinik deneyler, diğer kombinasyonları araştırmaktadır. Kanser aşıları, neoantijenler dahil olmak üzere çok sayıda tümöre özgü antijene karşı sitotoksik antitümör immün yanıtlarını tetikleyebilir [118]. Mevcut klinik deneyler, kolorektal kanser hastalarında kanser aşıları ve ICB kombinasyonunu test etmektedir (Tablo 2). Kommensal bakteriler ve bağışıklık hücreleri arasındaki etkileşim, bağırsaktaki sistemik ve lokal bağışıklığı etkileyebilir [119]. Monoklonal antimikrobiyal EDP1503'ün ICB ile kombinasyonu, metastatik kolorektal kanser hastalarında antitümör yanıtı artırabilir. Bu kombinasyon şu anda faz I/II çalışmalarındadır (Tablo 2).
Bu klinik çalışmaların çoğunun faz I/II'de olduğu göz önüne alındığında, terapötik etkinlik henüz belirlenmemiştir. MSI-L, MSS veya yetkin uyumsuzluk onarımı ile kolorektal kanser hastalarının nasıl hedefleneceği, bilimsel ve klinik açıdan önemli bir sorun olmaya devam etmektedir.
Kolorektal kanser tedavisinde IFN sinyal yolunun hedeflenmesi
Kolorektal kanserli hastalarda IFN sinyal gen ekspresyonunun kaybı gözlenmiştir. IFN sinyalini artıran stratejiler, kolorektal kanser hastalarının yönetimi için akılcı ve yeni bir yaklaşımdır (Şekil 6).
Epigenetik susturma, tümöre efektör T-hücre kaçakçılığını sınırlamak için Th1-tipi kemokinleri azalttığından, EZH2 ve DNMT1 inhibitörleri ile kombinasyon halinde ICB, ID8 yumurtalık kanseri [7] ve CT26 kolon modellerinde [120] kanserin ilerlemesini yavaşlatır. DNMT inhibitörleri ve ICB kombinasyonu ile yapılan klinik deneyler erken aşamalardadır [121]. Bir faz II çalışması, pembrolizumab (anti-PD-1 antikoru) artı azasitidin'in (DNMT inhibitörü) tolere edilebilir bir güvenlik profiliyle mümkün olduğunu gösterdi. Bununla birlikte, bu kombinasyon, MSS metastatik kolorektal kanser için minimal antitümör etkiler sağlamıştır [121]. Azasitidin'in bu hastalarda IFN sinyal yolunu etkileyip etkilemediği ve diğer DNMT inhibitörlerinin klinik olarak değerlendirilip değerlendirilemeyeceği henüz belirlenmemiştir.
TET2'nin kaybı, IFN sinyalini azaltır ve murin kolon kanseri MC38 hücrelerinde Th1-tipi kemokin ekspresyonunu bozar. C vitamini/laskorbik asit, TET aktivitesini uyarabilir, böylece Th1-tipi kemokin ekspresyonunu ve T-hücresi tümör infiltrasyonunu geliştirebilir ve nakledilen B16-OVA hücreleri ile farelerde gelişmiş antitümör bağışıklığı ve ICB etkinliğine yol açabilir [62 ]. Bu nedenle, C vitamini, etkinliği arttırmak için potansiyel olarak ICB ile birlikte kullanılabilir.
IFNGR1 palmitoilasyonunun, AP3D1 ile etkileşimi ve kolon kanserinde müteakip IFNGR1 lizozomal sıralaması ve degradasyonu için gerekli olduğu göz önüne alındığında, IFNGR1 palmitoilasyonunun baskılanması, kanser IFN sinyal bütünlüğünü eski haline getirebilir ve kolorektal kanser hücrelerini immünoterapiye duyarlı hale getirebilir [69]. Palmitoilasyon da dahil olmak üzere IFNGR1 stabilitesini hedeflemek, kolorektal kanserli hastalarda intrinsik ICB direncinin üstesinden gelmek için umut verici bir yaklaşım olabilir.
ÇÖZÜM
ICB, dMMR-MSI-H metastatik hastalığı olan kolorektal kanser hastalarını tedavi etmek için onaylanmıştır. Bununla birlikte, dMMR-MSI-H'ye sahip tüm hastalar ve bu değişikliklere sahip olmayan hastaların neredeyse hiçbiri ICB'ye etkili bir şekilde yanıt vermez. Kolorektal kanser hastalarının sonuçlarını iyileştirmek için, farklı klinik deneylerde ICB ile kombinatoryal tedaviler araştırılmaktadır. Bu erken klinik çalışmaların çoğu kabul edilebilir güvenlik profilleri göstermektedir. Kolorektal kanser bağışıklığında IFN sinyal yolunun önemi ve tümör hücrelerinde işlevsiz IFN sinyalinin bir immünoterapi direnci mekanizması olduğu göz önüne alındığında, kolorektal kanserli hastalarda ICB sırasında IFN sinyal yolundaki kinetik değişiklikleri incelemek çok önemlidir. Yeni klinik uygulamalar, temel araştırma ve keşif yoluyla bilimsel atılımlardan kaynaklanmaktadır ve kolorektal kanser mikro ortamlarında IFN sinyal yolu bütünlüğünün daha derinden anlaşılması kritik öneme sahiptir. IFN sinyalinin genetik, epigenetik ve metabolik düzenlemesine ilişkin yeni görüşler, kolorektal kanserli hastalar için yeni klinik deneylerin ve yeni immün temelli tedavilerin yolunu açacaktır.
REFERANSLAR
1. Siegel RL, Miller KD, Goding Sauer A, Fedewa SA, Butterly LF, Anderson JC, et al. Kolorektal kanser istatistikleri, 2020. CA Cancer J Clin. 2020;70:145–64.
2. André T, Shiu KK, Kim TW, Jensen BV, Jensen LH, Punt C ve diğerleri. Mikro uydu kararsızlığında pembrolizumab - ileri düzeyde kolorektal kanser. N İngilizce J Med. 2020;383:2207–18.
3. Le DT, Uram JN, Wang H, Bartlett BR, Kemberling H, Eyring AD, et al. Uyumsuzluk-onarım eksikliği olan tümörlerde PD-1 blokajı. N İngilizce J Med. 2015;372:2509–20
4. Le DT, Durham JN, Smith KN, Wang H, Bartlett BR, Aulakh LK, et al. Uyumsuzluk onarım eksikliği, katı tümörlerin PD-1 blokajına tepkisini öngörür. Bilim. 2017;357:409–13.
5. Pitt JM, Vétizou M, Daillère R, Roberti MP, Yamazaki T, Routy B, et al. Kanserde immün kontrol noktası blokajına karşı direnç mekanizmaları: tümörün içsel ve dışsal faktörleri. Bağışıklık. 2016;44:1255–69.
6. Spranger S, Bao R, Gajewski TF. Melanom-intrinsik -katenin sinyali, anti-tümör bağışıklığını önler. Doğa. 2015;523:231–5.
7. Peng D, Kryczek I, Nagarsheth N, Zhao L, Wei S, Wang W, et al. TH 1-tipi kemokinlerin epigenetik susturulması, tümör bağışıklığını ve immünoterapiyi şekillendirir. Doğa. 2015;527:249–53.
8. Sheng W, LaFleur MW, Nguyen TH, Chen S, Chakravarthy A, Conway JR, et al. LSD1 ablasyonu, anti-tümör bağışıklığını uyarır ve kontrol noktası blokajını etkinleştirir. Hücre. 2018;174:549–63.
9. Manguso RT, Pope HW, Zimmer MD, Brown FD, Yates KB, Miller BC, et al. İn vivo CRISPR taraması, Ptpn2'yi bir kanser immünoterapi hedefi olarak tanımlar. Doğa. 2017;547:413–8.
10. Patel SJ, Sanjana NE, Kishton RJ, Eidizadeh A, Vodnala SK, Cam M, et al. Kanser immünoterapisi için gerekli genlerin tanımlanması. Doğa. 2017;548:537–42.
11. Ishizuka JJ, Manguso RT, Cheruiyot CK, Bi K, Panda A, Iracheta-Vellve A, et al. Tümörlerde ADAR1 kaybı, bağışıklık kontrol noktası blokajına karşı direncin üstesinden gelir Doğa. 2019;565:43–8.
12. Zaretsky JM, Garcia-Diaz A, Shin DS, Escuin-Ordinas H, Hugo W, Hu-Lieskovan S, et al. Melanomda PD-1 blokajına karşı kazanılmış dirençle ilişkili mutasyonlar. N İngilizce J Med. 2016;375:819–29.
13. Sade-Feldman M, Jiao YJ, Chen JH, Rooney MS, Barzily-Rokni M, Eliane JP, et al. Antijen sunumunun inaktivasyonu yoluyla kontrol noktası abluka tedavisine direnç. Nat Komün. 2017;8:1–11.
14. Shin DS, Zaretsky JM, Escuin-Ordinas H, Garcia-Diaz A, Hu-Lieskovan S, Kalbasi A, et al. JAK1/2 mutasyonlarının aracılık ettiği PD-1 blokajına birincil direnç. Kanser Keşfi 2017;7:188–201.
15. Gao J, Shi LZ, Zhao H, Chen J, Xiong L, He Q ve diğerleri. Anti-CTLA-4 tedavisine direnç mekanizması olarak tümör hücrelerinde IFN- yolağı genlerinin kaybı. Hücre. 2016;167:397–404.
16. Dunn GP, Koebel CM, Schreiber RD. İnterferonlar, bağışıklık ve kanser immün düzenlemesi. Nat Rev İmmunol. 2006;6:836–48.
17. Komita H, Homma S, Saotome H, Zeniya M, Ohno T, Toda G. İnterlökin-12-aktive edilmiş tümör infiltre edici CD8 artı T hücreleri tarafından üretilen interferon-gamma, doğrudan fare hepatoselüler karsinomunun apoptozunu indükler. J Hepatol. 2006;45:662–72.
18. Farhood B, Najafi M, Mortezaee K. CD8 artı kanser immünoterapisinde sitotoksik T lenfositler: bir gözden geçirme. J Hücre Fizyol. 2019;234:8509–21.
19. de Araújo-Souza PS, Hanschke S, Nardy A, Sécca C, Oliveira-Vieira B, Silva KL, et al. Naif ve hafıza benzeri CD8 T hücreleri tarafından diferansiyel interferon üretimi. J Leukoc Biol. 2020;108:1329–37.
20. Ziegler PK, Bollrath J, Pallangyo CK, Matsutani T, Canlı Ö, De Oliveira T, et al. Bağırsak epitel hücrelerindeki mitofaji, tümör oluşumu sırasında adaptif bağışıklığı tetikler. Hücre. 2018;174:88–101.
21. Bian Y, Li W, Kremer DM, Sajjakulnukit P, Li S, Crespo J, et al. Kanser SLC43A2, T-hücresi metiyonin metabolizmasını ve histon metilasyonunu değiştirir. Doğa. 2020;585:277–82.
22. Ma X, Bi E, Lu Y, Su P, Huang C, Liu L ve diğerleri. Kolesterol, tümör mikroçevresinde CD8 artı T hücresi tükenmesine neden olur. Hücre Metab. 2019;30:143–56.
23. Tanoue T, Morita S, Plichta DR, Skelly AN, Suda W, Sugiura Y, et al. Tanımlanmış bir kommensal konsorsiyum, CD8 T hücrelerini ve anti-kanser bağışıklığını ortaya çıkarır. Doğa. 2019;565:600–5.
24. Schoenborn JR, Wilson CB. Doğal ve kazanılmış bağışıklık tepkileri sırasında interferonun düzenlenmesi. Adv İmmünol. 2007;96:41–101.
25. Chang CH, Curtis JD, Maggi LB Jr, Faubert B, Villarino AV, O'Sullivan D, et al. Aerobik glikoliz ile T hücresi efektör fonksiyonunun transkripsiyon sonrası kontrolü. Hücre. 2013;153:1239–51.
26. Peng M, Yin N, Chhangawala S, Xu K, Leslie CS, Li MO. Aerobik glikoliz, epigenetik bir mekanizma yoluyla T yardımcı 1 hücre farklılaşmasını destekler. Bilim. 2016;354:481–4.
27. Tauriello D, Palomo-Ponce S, Stork D, Berenguer-Llergo A, Badia-Ramentol J, Iglesias M, et al. TGF, genetik olarak yeniden yapılandırılmış kolon kanseri metastazında immün kaçışa neden olur. Doğa. 2018;554:538–43.
28. Ren M, Kazemian M, Zheng M, He J, Li P, Oh J, et al. Transkripsiyon faktörü p73, Th1 farklılaşmasını düzenler. Nat Komün. 2020;11:1–12.
29. Maj T, Wang W, Crespo J, Zhang H, Wang W, Wei S, et al. Oksidatif stres, düzenleyici T-hücresi apoptozunu ve baskılayıcı aktiviteyi ve tümörlerde PD-L1-blokaj direncini kontrol eder. Nat İmmünol. 2017;18:1332–41.
30. Zou W. Tümör ortamındaki immünosüpresif ağlar ve bunların terapötik önemi. Nat Rev Kanser. 2005;5:263–74.
31. Kryczek I, Banerjee M, Cheng P, Vatan L, Szeliga W, Wei S, et al. İnsan tümör ortamlarında Th17 hücrelerinin fenotipi, dağılımı, üretimi ve fonksiyonel ve klinik önemi. Kan. 2009;114:1141–9.
32. Zou W, Restifo NP. Tümör bağışıklığında ve immünoterapide TH 17 hücreleri. Nat Rev İmmunol. 2010;10:248–56.
33. Kryczek I, Lin Y, Nagarsheth N, Peng D, Zhao L, Zhao E, et al. IL-22 artı CD4 artı T hücreleri, STAT3 transkripsiyon faktörü aktivasyonu ve metiltransferaz DOT1L'nin indüksiyonu yoluyla kolorektal kanser sapını destekler. Bağışıklık. 2014;40:772–84.
34. Zou W. Düzenleyici T hücreleri, tümör bağışıklığı ve immünoterapi. Nat Rev İmmunol. 2006;6:295–307.
35. Curiel TJ, Coukos G, Zou L, Alvarez X, Cheng P, Mottram P, et al. Düzenleyici T hücrelerinin yumurtalık karsinomunda spesifik olarak alınması, bağışıklık ayrıcalığını destekler ve sağkalımın azalmasını öngörür. Nat Med. 2004;10:942–9.
36. Kryczek I, Wei S, Zou L, Altuwaijri S, Szeliga W, Kolls J, et al. Son teknoloji: Th17 ve düzenleyici T hücresi dinamikleri ve tümör mikro ortamında IL-2 tarafından düzenleme. J İmmunol. 2007;178:6730–3.
37. Kryczek I, Liu R, Wang G, Wu K, Shu X, Szeliga W, et al. FOXP3, insan tümörlerinde ve otoimmün hastalıklarda düzenleyici T hücrelerini tanımlar. Kanser Arş. 2009;69:3995–4000.
38. Overacre-Delgoffe AE, Chikina M, Dadey RE, Yano H, Brunazzi EA, Shayan G, et al. İnterferon- anti-tümör bağışıklığını desteklemek için Treg kırılganlığını yönlendirir. Hücre. 2017;169:e1111–41.
39. Grinberg-Bleyer Y, Oh H, Desrichard A, Bhatt DM, Caron R, Chan TA, et al. NF-κB c-Rel, kanserde düzenleyici T hücresi bağışıklık kontrol noktası için çok önemlidir. Hücre. 2017;170:1096–108. e1013.
40. Di Pilato M, Kim EY, Cadilha BL, Prüßmann JN, Nasrallah MN, Seruggia D, et al. CBM kompleksinin hedeflenmesi, T-reg hücrelerinin, bağışıklık kontrol noktası tedavisi için tümörleri hazırlamasına neden olur. Doğa. 2019;570:112–6.
41. Zhuang X, Veltri DP, Uzun EO. Genom çapında CRISPR ekranı, NK türevli IFN- tarafından indüklenen NK hücrelerine karşı kanser hücresi direncini ortaya koymaktadır. Ön Bağışıklık. 2019;10:2879. 42. Zhang Q, Bi J, Zheng X, Chen Y, Wang H, Wu W, et al. Kontrol noktası reseptörü TIGIT'in blokajı, NK hücresinin tükenmesini önler ve güçlü bir anti-tümör bağışıklığı ortaya çıkarır. Nat İmmünol. 2018;19:723–32.
43. Tahir SM, Cheng O, Shaulov A, Koezuka Y, Bubley GJ, Wilson SB, et al. İlerlemiş kanserde değişmez NK T hücrelerinin IFN-gama üretiminin kaybı. J İmmunol. 2001;167:4046–50.
44. Smyth MJ, Crowe NY, Hayakawa Y, Takeda K, Yagita H, Godfrey DI. NKT hücreleri—tümör bağışıklığının iletkenleri mi? Curr Opin Immunol. 2002;14:165–71.
45. Smyth MJ, Crowe NY, Pellicci DG, Kyparissoudis K, Kelly JM, Takeda K, et al. NK1 tarafından sıralı interferon üretimi. 1 artı T hücreleri ve doğal öldürücü hücreler, -galaktozilseramidin antimetastatik etkisi için gereklidir. Kan. 2002;99:1259–66.
46. Kanda M, Yamanaka H, Kojo S, Usui Y, Honda H, Sotomaru Y, et al. Transkripsiyon düzenleyici Bhlhe40, iNKT hücrelerinde IFN- üretiminin düzenlenmesinde T-bet'in bir kofaktörü olarak çalışır. Proc Natl Acad Sci USA. 2016;113:E3394–402.
47. Spits H, Bernink JH, Lanier L. NK hücreleri ve tip 1 doğal lenfoid hücreler: konak savunmasında ortaklar. Nat İmmünol. 2016;17:758–64.
48. Wang S, Qu Y, Xia P, Chen Y, Zhu X, Zhang J ve ark. Kolorektal kanserin ilerlemesi sırasında tümöre sızan doğal lenfoid hücrelerin transdiferansiyasyonu. Hücre Res. 2020;30:610–22.
49. Bal SM, Golebski K, Spits H. Doğuştan gelen lenfoid hücre alt kümelerinin plastisitesi. Nat Rev İmmunol. 2020;20:552–65.
50. Shih HY, Sciumè G, Mikami Y, Guo L, Sun HW, Brooks SR, et al. Regülomun gelişimsel edinimi, doğuştan gelen lenfoid hücre işlevselliğinin temelini oluşturur. Hücre. 2016;165:1120–33.
51. Bernink JH, Krabbendam L, Germar K, de Jong E, Gronke K, Kofoed-Nielsen M, et al. İnterlökin-12 ve -23, CD127'nin plastisitesini artı bağırsak lamina propriyasındaki grup 1 ve grup 3 doğal lenfoid hücrelerini kontrol eder. Bağışıklık. 2015;43:146–60.
52. Ohteki T, Fukao T, Suzue K, Maki C, Ito M, Nakamura M, et al. CD8alfa artı lenfoid dendritik hücreler tarafından interlökin 12- bağımlı interferon-gama üretimi. J Uzm Med. 1999;189:1981–6.
53. Darwich L, Coma G, Peña R, Bellido R, Blanco EJ, Este JA, et al. İnterlökin (IL)-12 artı IL-18 ile kostimülasyondan sonra insan makrofajları tarafından interferon- salgılanması tek hücre seviyesinde gösterilmiştir. İmmünoloji. 2009;126:386–93.
54. Zaidi MR, Merlino G. Kanserde interferonun iki yüzü. Klinik Kanser Arş. 2011;17:6118–24.
55. Liau NPD, Laktyushin A, Lucet IS, Murphy JM, Yao S, Whitlock E, et al. SOCS1 tarafından JAK/STAT inhibisyonunun moleküler temeli. Nat Komün. 2018;9:1–14.
56. Nagarsheth N, Peng D, Kryczek I, Wu K, Li W, Zhao E, et al. PRC2, kolon kanserinde efektör T-hücre kaçakçılığını bastırmak için Th1-tipi kemokinleri epigenetik olarak susturur. Kanser Arş. 2016;76:275–82.
57. Li J, Wang W, Zhang Y, Cieślik M, Guo J, Tan M, et al. ARID1A'daki epigenetik sürücü mutasyonları, kanser immün fenotipini ve immünoterapiyi şekillendirir. J Clin Araştırma. 2020;130:2712–26.
58. Cañadas I, Thummalapalli R, Kim JW, Kitajima S, Jenkins RW, Christensen CL, et al. Spesifik interferonla uyarılan endojen retrovirüsler tarafından hazırlanan tümörün doğuştan gelen bağışıklığı. Nat Med. 2018;24:1143–50.
59. Klampfer L, Huang J, Swaby LA, Augenlicht L. STAT1 tarafından sinyalleşme için histon deasetilaz aktivitesinin gerekliliği. J Biol Chem. 2004;279:30358–68.
60. Krämer OH, Knauer SK, Greiner G, Jandt E, Reichardt S, Gührs KH, et al. Bir fosforilasyon-asetilasyon anahtarı, STAT1 sinyalini düzenler. Gene Dev. 2009;23:223–35.
61. Ginter T, Bier C, Knauer SK, Sughra K, Hildebrand D, Münz T, et al. Histon deasetilaz inhibitörleri, IFN kaynaklı STAT1 fosforilasyonunu bloke eder. Hücre Sinyali. 2012;24:1453–60.
62. Xu Yp, Lv L, Liu Y, Smith MD, Li WC, Tan XM, et al. Tümör baskılayıcı TET2, kanser bağışıklığını ve immünoterapi etkinliğini arttırır. J Clin Araştırma. 2019;129:4316–31.
63. Shen JZ, Qiu Z, Wu Q, Finlay D, Garcia G, Sun D, et al. FBXO44, kanser hücrelerinde DNA replikasyonuna bağlı tekrarlayan element susturmayı destekler. Hücre. 2021;184:352–69. e323.
64. Kaur S, Sassano A, Joseph AM, Majchrzak-Kita B, Eklund EA, Verma A, et al. IFN sinyallemesinde fosfatidilinositol 3-kinazın ikili düzenleyici rolü. J İmmunol. 2008;181:7316–23.
65. Li G, Kryczek I, Nam J, Li X, Li S, Li J, et al. LIMIT, kanser bağışıklığı ve immünoterapide immünojenik bir lncRNA'dır. Nat Hücre Biol. 2021;23:526–37.
66. Salerno F, Guislain A, Freen-Van Heeren JJ, Nicolet BP, Young HA, Wolkers Tümöre sızan T hücrelerinde IFN- için transkripsiyon sonrası düzenlemenin kritik rolü. Onkoimmünoloji. 2019;8:e1532762.
67. Salerno F, Paolini NA, Stark R, von Lindern M, Wolkers MC. Belirgin PKC aracılı transkripsiyon sonrası olaylar, CD8 artı T hücrelerinde sitokin üretim kinetiğini ayarlar. Proc Natl Acad Sci USA. 2017;114:9677–82.
68. Liddicoat BJ, Piskol R, Chalk AM, Ramaswami G, Higuchi M, Hartner JC, et al. ADAR1 tarafından RNA düzenlemesi, MDA5'in endojen dsRNA'yı kendinden olmayan olarak algılamasını engeller. Bilim. 2015;349:1115–20.
69. Du W, Hua F, Li X, Zhang J, Li S, Wang W ve ark. Optineurin kaybı, palmitoilasyona bağlı IFNGR1 lizozomal sıralama ve bozunma yoluyla kansere karşı bağışıklıktan kaçınmaya neden olur Kanser Keşfi 2021;11:1826–43.
70. Londono JD, Gulick DL, Lear TB, Suber TL, Weathington NM, Masa LS, et al. İnterferon-gama reseptörünün post-translasyonel modifikasyonu, stabilitesini ve sinyalini değiştirir. Biochem J. 2017;474:3543–57.
71. Xu X, Xu J, Wu J, Hu Y, Han Y, Gu Y, et al. Fosforilasyon aracılı IFN-R2 membran translokasyonu, makrofaj doğuştan gelen tepkisini aktive etmek için gereklidir. Hücre. 2018;175:1336–51. e1317.
72. Jia H, Song L, Cong Q, Wang J, Xu H, Chu Y ve ark. LIM proteini AJUBA, JAK1/STAT1/IFIT2 ağının baskılanması yoluyla kolorektal kanser hücresinin hayatta kalmasını destekler. onkojen. 2017;36:2655–66.
73. Maarifi G, Maroui MA, Dutrieux J, Dianoux L, Nisole S, Chelbi-Alix MK. Küçük ubiquitin benzeri değiştirici, IFN yanıtını değiştirir. J İmmunol. 2015;195:2312–24.
74. Garcia-Diaz A, Shin DS, Moreno BH, Saco J, Escuin-Ordinas H, Rodriguez GA, et al. PD-L1 ve PD-L2 ekspresyonunu düzenleyen interferon reseptör sinyal yolu. Hücre Temsilcisi 2017;19:1189–201.
75. Sucker A, Zhao F, Pieper N, Heeke C, Maltaner R, Stadtler N, et al. Edinilmiş IFN direnci, anti-tümör bağışıklığını bozar ve T-hücresine dirençli melanom lezyonlarına yol açar. Nat Komün. 2017;8:1–15.
76. Albacker LA, Wu J, Smith P, Warmuth M, Stephens PJ, Zhu P, et al. İşlev kaybı JAK1 mutasyonları, mikro uydu kararsızlığı olan kanserlerde yüksek frekansta meydana gelir ve bağışıklıktan kaçmayı düşündürür. PLoS Bir. 2017;12:e0176181.
77. Ganesh K, Stadler ZK, Cercek A, Mendelsohn RB, Shia J, Segal NH, et al. Kolorektal kanserde immünoterapi: mantık, Challe, ihtiyaçlar ve potansiyel. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2019;16:361–75.
78. Middha S, Yaeger R, Shia J, Stadler ZK, King S, Guercio S, et B2Mmutant ve yetersiz kolorektal karsinomların çoğunlukta olduğu şehir, immün kontrol noktası inhibitörü tedavisinden klinik fayda elde eder ve mikro uydu kararsızlığı yüksektir. JCO Precis Oncol. 2019;3:1–14.
79. Wang L, Wang Y, Song Z, Chu J, Qu X. İnterferon-gama veya reseptörünün eksikliği, kolorektal kanser gelişimini teşvik eder. J İnterferon Sitokin Res. 2015;35:273–80.
80. Chawla-Sarkar M, Lindner DJ, Liu YF, Williams BR, Sen GC, Silverman RH, et al. Apoptoz ve interferonlar: interferonla uyarılan genlerin apoptoz aracıları olarak rolü. apoptoz. 2003;8:237–49.
81. Thapa RJ, Basagoudanavar SH, Nogusa S, Irrinki K, Mallilankaraman K, Slifker MJ, et al. NF-κB, hücreleri gama interferon kaynaklı RIP1-bağımlı nekroptozdan korur. Mol Hücre Biol. 2011;31:2934–46.
82. Wang W, Green M, Choi JE, Gijón M, Kennedy PD, Johnson JK, et al. CD8 artı T hücreleri, kanser immünoterapisi sırasında regultumormour ferroptosis. Doğa. 2019;569:270–4. 83. Yeşil Dr. Hücre ölümü araştırmasının önümüzdeki on yılı: beş bilmece. Hücre. 2019;177:1094–1107.
84. Hoekstra ME, Bornes L, Dijkgraaf FE, Philips D, Pardieck IN, Toebes M, et CD8 artı T-hücresi tarafından salgılanan IFN- ile bystander tümör hücrelerinin uzun mesafe-ance modülasyonu. Nat Kanser. 2020;1:291–301.
85. Thibaut R, Bost P, Milo I, Cazaux M, Lemaître F, Garcia Z, et al. Seyirci IFN-aktivitesi, tümör mikroçevresini değiştiren yaygın ve sürekli sitokin sinyalleşmesini teşvik eder. Nat Kanser. 2020;1:302–14.
86. Curiel TJ, Wei S, Dong H, Alvarez X, Cheng P, Mottram P ve diğerleri. B7-H1'in blokajı, miyeloid dendrit aracılı tarihli antitümör bağışıklığını geliştirir. Nat Med. 2003;9:562–7.
87. Lin H, Wei S, Hurt EM, Green MD, Zhao L, Vatan L, et al. PD-L1'in konakçı ifadesi, PD-L1 yolu blokajı aracılı tümör gerilemesinin nes etkinliğini belirler. J Clin Araştırma. 2018;128:805–15.
88. Zou W, Chen L. Tümör mikroçevremizdeki inhibitör B7-ailesi molekülleri. Nat Rev İmmunol. 2008;8:467–77.
89. Diskin B, Adam S, Cassini MF, Sanchez G, Liria M, Aykut B, et al. PD-L1'in T hücrelerine bağlanması, kanserde komşu makrofajların ve efektör T hücrelerinin kendi kendine toleransını ve baskılanmasını destekler. Nat İmmünol. 2020;21:442–54.
90. Kryczek I, Wei S, Gong W, Shu X, Szeliga W, Vatan L, et al. Son teknoloji: IFN-, APC'nin Th17 belleğini desteklemesini ve Th1 hücre gelişimini azaltmasını sağlar. J İmmunol. 2008;181:5842–6.
91. Bishnupuri KS, Alvarado DM, Khouri AN, Shabsovich M, Chen B, Dieckgraefe BK, et al. IDO1 ve kinurenin yolu metabolitleri, kanser hücresi proliferasyonunu teşvik etmek ve apoptozu inhibe etmek için neoplastik kolon epitelinde PI3K-Akt sinyalini aktive eder. Kanser Arş. 2019;79:1138–50.
92. Long GV, Dummer R, Hamid O, Gajewski TF, Caglevic C, Dalle S, et al. Rezeke edilemeyen veya metastatik melanomlu hastalarda (ECHO-301/KEYNOTE-252) plasebo artı pembrolizumab'a karşı epacadostat artı pembrolizumab: aşamalı randomize, çift kör bir çalışma. Lancet Oncol. 2019;20:1083–97.
93. Liscovsky MV, Ranocchia RP, Gorlino CV, Alignani DO, Morón G, Maletto BA, et al. İnterferon hazırlama, murin makrofajlarında CpG motifleri içeren arginaseoligodeoksinükleotitlerin aktivasyonunda yer alır. İmmünoloji. 2009;128:e159–69.
94. Wilke CM, Wei S, Wang L, Kryczek I, Kao J, Zou W. İnterleukin-10 ve interferon- sitokinlerinin ikili biyolojik etkileri. Kanser Immunol Immunother. 2011;60:1529–41.
95. Mondanelli G, Bianchi R, Pallotta MT, Orabona C, Albini E, Iacono A, et al. Arginin ve triptofan metabolizması arasındaki bir geçiş yolu, dendritik hücreler üzerinde immünosüpresif özellikler sağlar. Bağışıklık. 2017;46:233–44.
96. Xia H, Li S, Li X, Wang W, Bian Y, Wei S ve ark. Oksidatif strese otofajik adaptasyon, peritoneal konut makrofaj sağkalımını ve yumurtalık kanseri metastazını değiştirir. JCI İçgörüsü. 2020;5:e141115.
97. Benci JL, Xu B, Qiu Y, Wu TJ, Dada H, Twyman-Saint Victor C, et al. Tümör interferon sinyali, bağışıklık kontrol noktası blokajına karşı multigenik bir direnç programını düzenler. Hücre. 2016;167:1540–54. e1512.
98. Zou W, Wolchok JD, Chen L. Kanser tedavisi için PD-L1 (B7-H1) ve PD-1 yol blokajı: mekanizmalar, yanıt biyobelirteçleri ve kombinasyonlar. Sci Transl Med. 2016;8:328rv4.
99. Campesato LF, Budhu S, Tchaicha J, Weng CH, Gigoux M, Cohen IJ, et al. AHR'nin blokajı, L-kinurenin tarafından indüklenen bir Treg-makrofaj baskılayıcı ekseni kısıtlar. Nat Komün. 2020;11:4011.
100. Horvath L, Thienpont B, Zhao L, Wolf D, Pircher A. Küçük hücreli dışı akciğer kanserinde (NSCLC) immünoterapi direncinin üstesinden gelmek — yeni yaklaşımlar ve geleceğe bakış. Mol Kanseri. 2020;19:141.
101. Boland CR, Goel AJG. Kolorektal kanserde mikro uydu kararsızlığı. Gastroenteroloji. 2010;138:2073–87. e2073.
102. André T, Shiu KK, Kim TW, Jensen BV, Jensen LH, Punt C, et al. Pembrolizumab mikrosatellit kararsızlığı yüksek ileri kolorektal kanserde. N İngilizce J Med. 2020;383:2207–18.
103. Koopman M, Kortman GA, Mekenkamp L, Ligtenberg MJ, Hoogerbrugge N, Antonini NF, et al. Sporadik ilerlemiş kolorektal kanserli hastalarda yetersiz uyumsuzluk onarım sistemi. Br J Kanser. 2009;100:266–73.
104. Overman MJ, Lonardi S, Wong K, Lenz HJ, Gelsomino F, Aglietta M, et Nivolumab artı ipilimumab ile DNA mismatch onarımı-eksik/mikrosatellit instabilite-yüksek metastatik kolorektal kanserde kalıcı, mümkün klinik fayda. J Clin Oncol. 2018;36:773–9.
105. Lenz HJ, Lonardi S, Zagonel V, Cutsem EV, Overman MJ. Mikro uydu kararsızlığı yüksek/DNA uyumsuzluğu onarımı yetersiz metastatik kolorektal kanserde birinci basamak tedavi olarak nivolumab pulluk dozu ipilimumab: Klinik güncelleme. J Clin Oncol. 2020;38:11.
106. Galluzzi L, Buqué A, Kepp O, Zitvogel L, Kroemer G. Geleneksel kemoterapinin ve hedeflenen antikanser ajanların immünolojik etkileri. Kanser hücresi. 2015;28:690–714.
107. Zitvogel L, Galluzzi L, Smyth MJ, Kroemer G. Geleneksel ve hedefli antikanser tedavilerinin etki mekanizması: immün gözetimi eski haline getirmek. Bağışıklık. 2013;39:74–88.
108. Pfirschke C, Engblom C, Rickelt S, Cortez-Retamozo V, Garris C, Pucci F, et al. İmmünojenik kemoterapi, tümörleri kontrol noktası blokaj tedavisine duyarlı hale getirir. Bağışıklık. 2016;44:343–54.
109. Guan Y, Kraus SG, Quaney MJ, Daniels MA, Mitchem Teixeiraeiro E. FOLFOX kemoterapisi, kolorektal kanserde CD8 T lenfosit tükenmesini iyileştirir ve kontrol noktası blokaj etkinliğini artırır. Ön Kol. 2020;10:586.
110. Shahda S, Noonan AM, Bekaii-Saab TS, O'Neil BH, El-Rayes BF. İlerlemiş kolorektal kanserli hastalarda mFOLFOX6 ile kombinasyon halinde pembrolizumabın bir faz II çalışması. J Clin Oncol. 2017;35:3541.
111. Bordonaro R, Calvo A, Auriemma A, Hollebecque A, Rubovszky G, Saunders MP, et al. Okzaliplatin ve bevacizumab veya nivolumab ile kombinasyon halinde trifluridin/tipirasil: metastatik kolorektal kanserli hastalarda incelediğim bir faz I'in genişleme bölümünün sonuçları. J Clin Oncol. 2020;38:140.
112. Formenti SC, Demaria S. Radyoterapi ve kanser immünoterapisini birleştirmek: bir paradigma kayması. J. Natl Kanser Enstitüsü 2013;105:256–65.
113. Deming DA, Emmerich P, Türk AA, Lubner SJ, Bassetti MF. Rezeke edilebilir karaciğer oligometastatik MSS/MMR yetkin kolorektal kanser (CRC) için stereotaktik vücut radyoterapisi (SBRT) ile kombinasyon halinde Pembrolizumab (Pem). J Clin Oncol. 2020;38:4046.
114. Wang C, Park J, Ouyang C, Longmate JA, Tajon M, Chao J ve diğerleri. Mikrosatellit stabil kolorektal kanser karaciğer metastazı olan hastalarda itriyum-90 karaciğer radyoembolizasyonunun ardından durvalumab ve tremelimumabın pilot fizibilite çalışması. onkolog. 2020;25:382–e776.
115. Yang J, Jan J, Liu B. Antitümör bağışıklığını modüle etmek için VEGF/VEGFR'yi hedefleme. Ön Bağışıklık. 2018;9:978.
116. Fukuoka S, Hara H, Takahashi N, Kojima T, Shitara K. İlerlemiş mide (GC) veya kolorektal kanserli (CRC) hastalarda Regorafenib artı nivolumab: açık etiketli, doz bulma ve doz genişletme fazı 1b deneme (REGONIVO, EPOC1603). J Clin Oncol. 2019;37:2522.
117. Rahma OE, Cleary JM, Schlechter BL, Ng K, Hodi FS. Pembrolizumab ve trebananibin (anjiyopoietin-2 inhibitörü [Ang-2]) Faz Ib çalışması: Kolorektal kanser (CRC) kohortunun ön analizi. J Clin Oncol. 2019;37:e14160
118. Jiang S, İyi D, Wei MQ. Kolorektal kanser için aşılar: ilerleme, stratejiler ve yeni adjuvanlar. Int J Mol Sci. 2019;20:3403.
119. Gardner HA, Kashyap S, Ponichtera H, Sandy P, Francisco L. Monoklonal mikrobiyal EDP1503, hem doğal hem de kazanılmış bağışıklığın bağırsak aracılı aktivasyonu yoluyla antitümör tepkilerini indüklemek için. J Clin Oncol. 2019;37:e14241.
120. Yu G, Wu Y, Wang W, Xu J, Lv X, Cao X ve diğ. Düşük doz desitabin, tümör mikroçevresini yeniden modüle ederek mikro uydu stabilitesi ile kolorektal kanserde PD-1 blokajının etkisini artırır. Hücre Mol İmmunol. 2019;16:401–9.
121. Lee JJ, Sun W, Bahary N, Ohr J, Chu E. Metastatik kolorektal kanserli hastalarda azasitidin ile kombinasyon halinde pembrolizumabın Faz 2 çalışması. J Clin Oncol. 2017;35:3054–909.
TEŞEKKÜRLER
Yazarlar, entelektüel katkıları için Zou Laboratuvarı üyelerine teşekkür etmek ister. Bu çalışma kısmen ABD NIH/NCI R01 hibeleri (CA217648, CA123088, CA099985, CA193136, CA152470) ve Michigan Üniversitesi Rogel Kanser Merkezi Hibesi (CA46592) aracılığıyla NIH tarafından desteklenmiştir.
YAZAR KATKILARI
WD ve WZ fikri tasarladı ve makaleyi oluşturdu. TLF ve MG makaleyi yazdı, inceledi ve düzenledi.
REKABETÇİ ÇIKARLAR
Yazarlar herhangi bir çıkar çatışması beyan etmemektedir.
EK BİLGİLER
Yazışmalar ve malzeme talepleri WZ'ye iletilmelidir.
Açık Erişim
Bu makale Creative Commons Atıf 4.0 Uluslararası Lisansı altında lisanslanmıştır; bu Lisans orijinal yazar(lar)a uygun şekilde atıfta bulunduğunuz sürece herhangi bir ortam veya formatta kullanıma, paylaşıma, uyarlamaya, dağıtıma ve çoğaltmaya izin verir. ) ve kaynak, Creative Commons lisansına bir bağlantı sağlayın ve değişiklik yapılıp yapılmadığını belirtin. Bu makaledeki resimler veya diğer üçüncü taraf materyalleri, materyalin kredi limitinde aksi belirtilmedikçe, makalenin Creative Commons lisansına dahildir. Materyal, makalenin Creative Commons lisansına dahil değilse ve kullanım amacınız yasal düzenleme tarafından izin verilmiyorsa veya izin verilen kullanımı aşıyorsa, doğrudan telif hakkı sahibinden izin almanız gerekir.
For more information:1950477648nn@gmail.com
