RhoGTPazlar ve Enflamasomlar: Efektörle Tetiklenen Bağışıklığın Koruyucuları

Soyut

Patojenler, konakçıları istila etmek ve bağışıklık tepkilerini ele geçirmek için akıllı stratejiler geliştirdiler. Böyle bir strateji, ev sahibinin hedeflenmesidir.RhoGTPazlarhücre iskeleti dinamiği ve bağışıklık süreçlerini kaçırmak için toksinler veya virülans faktörleri tarafından. Konak, bu mikrobiyal saldırıya yanıt olarak, anormal aktiviteyi algılayarak virülans faktörlerinin ve toksinlerin işlevini izlemek için zarif bir strateji geliştirdi.RhoGTPazlar. RhoGTPase'i hedef alan bakteriyel efektörü algılamaya yönelik bu doğuştan gelen bağışıklık stratejisi,efektörle tetiklenen bağışıklık (ETI). Burada, konağın NOD ve NOD benzeri reseptörler (NLR'ler) yoluyla bu toksinlerin aktivitesini algılayabildiği yakın zamanda keşfedilen mekanizmaları gözden geçiriyoruz.

giriiş

Doğuştan gelen bağışıklık sistemi tarafından mikropların tespiti, konak için merkezidir.dokunulmazlık. Son çalışmalar, doğuştan gelen immün izlemenin rolünü vurgulamıştır.RhoGTPazlarhedeflenen virülans faktörlerini algılama aktivitesiRhoGTPazlar. Bu, mikropların yapısal motiflerini izleyen örüntü tanıma reseptörleri (PRR'ler) yoluyla mikrobiyal ilişkili moleküler örüntülerin (MAMP'ler) saptanmasının tersidir [1]. Hedefleme virülans faktörlerinin algılanmasıRhoGTPazlarkonağın anormal aktivitesinin saptanmasına dayanır.RhoGTPazlar. Bu özellik ile ilgiliefektörle tetiklenen bağışıklık (ETI)başlangıçta fitopatoloji çalışmalarından ortaya çıkmıştır [2,3]. Her iki sistem de kritik roller oynar: Çoğu mikrop tarafından ifade edilen mikrobiyal yapısal motiflerin algılanması, kişinin her türlü mikropu algılamasını sağlarken, patojenler tarafından ifade edilen mikrobiyal virülans faktörlerinin saptanması, özellikle patojenlere karşı artan bir bağışıklık tepkisini mümkün kılar.

Araştırmalar göstermiştir kicistanchevücudun virüsler ve bakteriler gibi yabancı istilacılarla savaşmasına yardımcı olabilecek antikor üretimini artırabilir. Vücudun zararlı istilacıları tanımasına ve bunlarla savaşmasına yardımcı olmaktan sorumlu bir tür beyaz kan hücresi olan T hücrelerinin sayısını ve aktivitesini arttırdığı bulunmuştur.

Bağışıklık Sistemi İçin Cistanche Tubulosa'ya Tıklayın

Daha fazlasını iste:

david.deng@wecistanche.com WhatsApp:86 13632399501

Ek olarak, araştırmalar göstermiştir kicistanchesoğuk algınlığı, grip ve diğer viral enfeksiyonların şiddetini azaltabilir. Vücudun viral veya bakteriyel enfeksiyonlardan kurtulması için geçen süreyi azalttığı bulunmuştur.cistancheayrıca bazı virüslerin neden olduğu ateşin süresini kısaltabilir ve ikincil enfeksiyonlara yakalanma riskini azaltabilir.

Ayrıca, cistanche'nin, belirli hastalıklarla ilişkili iltihaplanmayı azaltabilen anti-inflamatuar özelliklere sahip olduğu bilinmektedir. Çalışmalar ayrıca dendrobium'un bazı antibiyotiklerin etkinliğini artırmaya yardımcı olabileceğini göstermiştir.

ETI'nin, aktivitelerini algılayarak mikrobiyal virülans faktörlerinin (yani, efektörler ve toksinler) fonksiyonunu izlemesi önerildi [3-7]. Son 10 yılda, hayvanlarda ETI'nin tanımlanmasına büyük bir katkı, hedeflenen virülans faktörlerinin çalışmasından geldi.RhoGTPazlarve bunların NOD ve NOD benzeri reseptör (NLR) ailesi üyeleri gibi doğuştan gelen bağışıklık sensörleri ile etkileşimi.

30'dan fazla virülans faktörü hedefiRhoGTPazlar[8,9]. memeliRhoGTPazailesi yaklaşık 20 üyeden oluşur ve en iyi karakterize edilen alt aileler Rho, Rac ve Cdc42'dir [10]. Rho proteinleri, iltihaplanma, hücre ölümü ve doku homeostazı dahil olmak üzere çok çeşitli hücresel süreçleri kontrol eden moleküler anahtarlardır [11]. mutasyonlarıRhoGTPazlarveya aktivitelerinin düzensizliği, bağışıklık eksiklikleri, nörolojik bozukluklar veya kanserler ile ilişkilendirilmiştir [12-14]. hedeflemeRhoGTPazlarvirülans faktörlerine göre, ilk önce doğuştan gelen bağışıklık tepkilerine karşı koyarak patojenlere seçici bir avantaj sağladığı gösterildi. Bu, fagositoz ve migrasyonun inhibisyonunun yanı sıra doğal immün yolakların modülasyonunu da kapsar [15]. Patojenler, dünyayı manipüle etmek için birden fazla strateji geliştirmiştir.RhoGTPazdöngü. Bunlar 2 gruba ayrılabilir: RhoGTPase'i aktive eden toksinler ve toksinleri inaktive eden toksinlerRhoGTPazlar. Burada, konakçı bağışıklık sisteminin hedef alan virülans faktörlerini algıladığı moleküler mekanizmayı gözden geçireceğiz.RhoGTPazlarve bu algılama mekanizmalarının sonuçlarını tartışın.

RhoGTPase hedefli toksinler ve virülans faktörleri: Hücresel sinyallemeyi kaçırma

RhoGTPazlarmuhtemelen doğuştan gelen bağışıklık yanıtlarındaki kritik rolleri nedeniyle, virülans faktörlerinin tercihli hedeflerinden biridir.RhoGTPazlarfagositoz ve migrasyona katkıları ve NADPH oksidaz yoluyla reaktif oksijen türlerinin üretimi yoluyla doğuştan gelen bağışıklık tepkisinin kritik düzenleyicileridir [16].RhoGTPazlarGTPaz aktive edici protein (GAP), guanin nükleotit değişim faktörü (GEF) ve guanozin nükleotit ayrışma inhibitörü (GDI) tarafından düzenlenen aktif bir GTP'ye bağlı ve aktif olmayan bir GDP'ye bağlı aşama arasındaki döngü [17].

Bakteriler, konakçıyı manipüle etmek için 2 tür strateji kullanırRhoGTPazlar: (1) taklit eden virülans faktörleri kullanırlar.RhoGTPazlardüzenleyiciler (GAP, GEF veya GDI); ve (2) konakçıyı modifiye eden enzimatik aktivitelerle donanmış virülans faktörlerini kullanırlar.RhoGTPazlar[18]. Bu modifikasyonlar, aktivasyon veya inhibisyon ile sonuçlanır.RhoGTPazlar, her ikisi de aktin hücre iskeletini ve fagositik veya fagositik olmayan hücreler tarafından bakteri alımını etkiler. Manipüle etmenin avantajlarıRhoGTPazlarpatojenler için kapsamlı bir şekilde çalışılmıştır [19-21]. Burada, aynadan geçerek, bu manipülasyonların nasıl olduğunu açıklayacağız.RhoGTPazlardoğuştan gelen bağışıklık sistemi tarafından algılanır.

Transkripsiyonel bir antimikrobiyal yanıtı tetiklemek için RhoGTPase aktivasyonunu algılama

mikrobiyal aktivasyonuRhoGTPazlarproinflamatuar sitokin ve kemokin kodlayan genlerin transkripsiyonunu indükler. İlginç bir şekilde, Rac ve Cdc42 için bir GEF olan Salmonella virülans faktörü SopE'nin, gen transkripsiyonunda birleşen farklı sinyal yollarını aktive ettiği bulunmuştur. İlk olarak, SopE ve SopE2 ifade eden Salmonella, JNK, p38 ve Erk MAPK'yı aktive ederek NF-κB aktivasyonuna yol açar [22]. İlginç bir şekilde, Rac1 ve Cdc42'yi aktive ederek, SopE'nin sitokin üretimini yönlendiren NOD1 ve Rip2 aktivasyonunu tetiklediği gösterilmiştir [23]. Daha yakın zamanlarda SopE'nin, TAK1- ve TRAF6-bağımlı NF-κB aktivasyonuna yol açan bir Cdc42-Pak1 eksenini etkinleştirdiği bulunmuştur [24]. Bu 3 yolun enfeksiyon sırasında birbirine bağlı olup olmadığını veya ayrı ayrı ortaya çıkıp çıkmadığını belirlemek için daha fazla araştırma yapılması gerekecektir. Tarafından tetiklenen ilginç bir antimikrobiyal tepki örneğiRhoGTPazlaraktivasyon CNF1 toksinidir. Üropatojenik Escherichia coli'nin CNF1 toksini, Drosophila ve memeli hücrelerinde IMD-Relish ve Rip1/2 kinazlar-NF-κB sinyal yollarını aktive eden Rac2GTPase'i aktive ederek koruyucu bir antimikrobiyal yanıtı tetiklediği gösterilen bir deamidazdır. sırasıyla [4,25].

Pyrin inflamatuarı tarafından RhoGTPazların inaktivasyonunun algılanması

Ortalama gen (Pyrin proteinini kodlayan), ailesel Akdeniz ateşi (FMF) gibi otoinflamatuar sendromlara dahil olması yoluyla keşfedilmiştir [26,27]. Son çalışmalar, inaktive eden virülans faktörlerinin aktivitesini izleyerek Pyrin inflamatuarı için konakçı koruyucu bir işlev göstermiştir.RhoGTPazlar. Konağı değiştiren bakteriyel toksinlerin bağışıklık tespitiRhoGTPazlarbakteriyel enfeksiyonun önlenmesinde büyük önem taşımaktadır. Bu saptama sistemi ilk olarak Clostridium difficile'den TcdA ve TcdB toksinlerinin Kaspaz-1 aktivasyonunu ve interlökin (IL)-1β olgunlaşmasını indükleyebildiğini gösteren çalışmalar tarafından önerildi [28]. Pyrin inflamatuarının daha sonra Shao ve meslektaşları tarafından RhoGTPase'i inhibe eden toksinler için sensör olduğu gösterildi. Sadece TcdA ve TcdB toksinlerinin değil, aynı zamanda VopS'nin (Vibrio parahaemolyticus'tan), IbpA'nın (Histophilus somni'den), TecA'nın (Burkholderia cenocepacia'dan) Pyrin enflamatuar tarafından tespit edildiğini ortaya çıkardılar. Bu toksinlerin inaktive olması dikkat çekicidir.RhoGTPazlar4 farklı mekanizma yoluyla: glikosilasyon, ADP ribosilasyon, AMPilasyon ve deamidasyon [29–32]. Shao ve meslektaşları, TcdB'nin katalitik olarak aktif olmayan mutantının, korunmuş yapısal motiflerden ziyade algılama aktivitesinin önemini gösteren, iltihaplanmayı aktive edemediğini bildirdi. İlginç bir şekilde, Rac ve Cdc42'yi inaktive eden ancak RhoA'yı etkisizleştiren toksin TcsL (Clostridium sordellii'den), Pyrin enflamasomunu aktive edemedi, bu da Pyrin'in özellikle RhoA'nın aktivasyon durumunu izlediğini düşündürür [30]. Pyrin inflamatuarının aktiviteyi algıladığı artık kabul edilmektedir.RhoGTPaz-Ser/Thr kinazlarını ve mikrotübül stabilitesinin modifikasyonlarını içeren bir sinyal kaskadı yoluyla virülans faktörlerinin etkisiz hale getirilmesi. Kararlı bir durumda Pyrin, reseptörü aktif olmayan bir formda tutan 14-3-3 proteinlerle etkileşime girer. Toksinler tarafından RhoA inhibisyonu, Pyrin fosforilasyonu durumuna bağlı bir şekilde Pyrinden 14-3-3 ayrışmasıyla sonuçlanır [31]. Park ve meslektaşları, RhoA ile etkileşime giren kinazların, protein kinaz N1 (PKN1) ve N2'nin (PKN2), Ser208 ve Ser242'de (murin Pyrin üzerinde Ser205 ve Ser241) insan Pyrini fosforile ettiğini ve 14-3-3-Pyrin etkileşimini Pyrin enflamasomunun inaktif durumu [32]. RhoA'nın bakteriyel toksinler tarafından inaktivasyonu, PKN1/2 tarafından Ser205/Ser241 üzerindeki Pyrin fosforilasyonunu ve müteakip 14-3-3 etkileşimini ortadan kaldırır ve sonuç olarak, Pyrin iltihaplanmasını aktive eder ve IL-1β salgılanmasını tetikler [31, 32] (Şek 1). İlginç bir şekilde, TcdA ve TcdB'yi eksprese eden C. difficile tarafından makrofaj enfeksiyonu, GSDMD'ye bağlı bir şekilde piroptotik hücre ölümünü tetikler [33]. inaktive eden diğer virülans faktörleriRhoGTPazlarPyrin inflamatuarı tarafından algılanır (Tablo 1). RhoA'yı inhibe eden 2 virülans faktörü olan YopE ve YopT'yi eksprese eden Yersinia psödotüberküloz ile enfekte fare makrofajları, Pyrin'in Ser205 fosforilasyonunu ve IL-1ß sekresyonunu tetikler [34]. Yersinia, muhtemelen konak-patojen birlikte evriminden kaynaklanan virülans faktörü etkileşiminin çarpıcı bir örneğini sunar. Gerçekten de Yersinia, Pyrin fosforilasyonunu tetiklemek için PKN1/2 ve RSK kinazlarını bağlayan ve aktive eden efektör YopM'yi enjekte eder, böylece Pyrin enflamasyon aktivasyonunu önler ve böylece Pyrin'in algılamasına karşı koyar.RhoGTPaz-inaktive edici toksinler [35–37]. İlginç bir şekilde, YopO virülans faktörü (Yersinia pestis'te YpkA), Rac'ın yanı sıra RhoA'yı da inhibe eden bir RhoGDI alanına sahiptir [38,39]. Daha ileri çalışmalar, Pyrin'in aktivasyonunu tetikleyerek bu etkileşime katılıp katılamayacağını belirleyecektir. Bu konak-patojen birlikte evrim sürecindeki bir başka adım, insan Pyrin mutasyonlarının seçilmesidir. Bu mutasyonlar, Pyrin'i YopM'ye karşı duyarsız hale getirir ve evrimsel olarak vebanın etken maddesi olan Y. pestis'in neden olduğu enfeksiyona direnmek üzere seçilmiş olabilir [36]. Aktive edici Pyrin mutasyonları taşıyan bireylerde, artan aktivite patojenlere karşı seçici bir avantaj sağlamış olabilir [40]. Bununla birlikte, bu mutasyonlar aynı zamanda Pirin bağımlı otoinflamatuvar bozukluklardan da sorumludur [32]. Mikrotübül dinamikleri, Pyrin enflamatuar aktivasyonunda da rol oynar. Mikrotübüller, 14-3-3 proteinlerinden [31,41] Pyrin defosforilasyonu ve ayrışmasının aşağısında hareket eder. Pirin bağımlı otoenflamatuvar bozukluklarda ilaç hedefli mikrotübüllerin (kolşisin gibi) klinik önemine rağmen, Pyrin enflamasomunun mikrotübül regülasyonunda yer alan mekanizmalar tam olarak anlaşılamamıştır.

Şekil 1. RhoGTPase modifiye edici toksinlerin Pyrin ve NLRP3 enflamasomları tarafından algılanması.(Solda) Pyrin inflamatuarı, çeşitli bakteriyel toksinler tarafından RhoA inhibisyonuna yanıt olarak aktive edilir. Kararlı durumda, aktif RhoA, Pyrini (Ser205 ve Ser241'de) fosforile eden (P) PKN1/2'nin aktivasyonunu indükler ve Pyrini aktif olmayan durumda tutmak için 14-3-3—Pyrin etkileşimini tetikler. RhoA'nın virülans faktörleri tarafından inhibisyonu, bu etkileşimi bozarak Pyrin inflamatuar aktivasyonuna ve müteakip IL-1ß olgunlaşmasına ve GSDMD'nin GSDMD-N'ye bölünmesine yol açar. GSDMD-N, plazma zarına bağlanır ve IL-1ß salgılanmasını ve piroptotik hücre ölümünü tetikler. Pirin bağımlı piroptoz sırasında ESCRT aracılı membran onarımının katılımı henüz tanımlanmamıştır. (Sağda) NLRP3 enflamasyonu, bakteriyel virülans faktörleri tarafından Rac2 aktivasyonunu algılar. Rac2 aktivasyonunun akış aşağısında, Pak1/2 kinazlar Thr659'da NLRP3'ü fosforile ederek iltihaplanma düzeneğine ve müteakip IL-1ß olgunlaşmasına izin verir. Bu bağlamda, IL-1ß salgılanması, GSDMD'den bağımsızdır ve hücre ölümünü tetiklemez ancak başka bir GSDM'yi ve/veya ESCRT'ye bağlı bir zar onarım mekanizmasını içerebilir. GSDM, gasdermin; GSDMD, gasdermin D; IL, interlökin.

NLRP3 inflamatuar yoluyla RhoGTPase aktivasyonunun algılanması

2004 yılında Tschopp ve meslektaşları, NLRP3'ün, otoinflamatuar bozukluklardan sorumlu bir NLRP3-ASC-Caspase-1 enflamasyonuna dönüşebileceğini belirlediler [42]. Daha ileri çalışmalar, NLRP3 inflamatuarının diyabet, ateroskleroz ve gut artriti gibi metabolik hastalıklarda rol oynadığını ortaya koymaktadır [43-46]. NLRP3 iltihaplanmasının ana fizyolojik işlevinin, patojen ve metabolik tetiklenen tehlike sinyallerini algılamak olduğu düşünülmektedir. NLRP3 inflamatuarının konağı bulaşıcı ajanlara karşı korumadaki katkısı yakın zamanda ortaya çıkmıştır. NLRP3 enflamasyonu, gözenek oluşturucu toksinler, hücre dışı ATP, kristal yapılar ve mitokondriyal hasar gibi çeşitli tetikleyiciler tarafından aktive edilir, ancak ETI'deki rolü, RhoGTPaz aktive edici toksinler çalışmasından ancak yakın zamanda ortaya çıkmıştır [45,47-50]. NLRP3, stabilitesini ve hücre altı lokalizasyonunu, konformasyonel değişiklikleri ve adaptör protein ASC ve düzenleyici protein Nek7 [51] gibi enflamasyonla ilgili proteinlerle etkileşimini kontrol eden fosforilasyon ve ubiquitination tarafından düzenlenir. Nek7, NLRP3'ün karboksil terminus lösin açısından zengin tekrarı (LRR) ile etkileşime girer ve NLRP3 oligomerizasyonu ve enflamasyon montajı için gerekli olan bir konformasyonel değişikliği tetikler [52-54].

CNF1 toksini, üropatojenik E. coli tarafından kodlanan gerçek bir RhoGTPase aktive edici toksindir. İlginç bir şekilde, CNF1'in, Drosophila, fare ve insan [4,25,55,56] dahil olmak üzere birçok model kullanılarak in vivo ve selülozda bir enflamatuar bağışıklık tepkisini tetiklediği gösterilmiştir. Bu CNF1-tetiklenen koruyucudokunulmazlıkve hem Drosophila sistemik enfeksiyonları hem de fare bakteriyemisi sırasında indüklenmiş bakteriyel klirens gözlemlenmiştir. Drosophila'daki CNF1-bağışıklık yanıtı, transkripsiyonel antimikrobiyal peptit ifadesi ile sınırlıyken, CNF1-eksprese eden E. coli, farelerde Kaspaz-1 ve IL{{3'e bağlı olarak bir yanıtı tetikledi. }} sinyal [4,25]. Hem CNF1 toksini hem de SopE virülans faktörünü aktive ederRhoGTPazlarKaspaz-1 aktivasyonunu ve IL-1ß olgunlaşmasını ve sekresyonunu tetiklediği bildirilmiştir, ancak ilgili enflamasyon daha yeni tanımlanmıştır. NLRP3 inflamatuarı, sensörüdürRhoGTPazCNF1, SopE ve DNT toksinleri tarafından indüklenen aktivasyon [47] (Tablo 1). NLRP3 inflamatuarı, özellikle Rac2'nin aktivasyonunu algılar. Rac2 aktivasyonunun aşağısında, p21-aktive edilmiş kinaz (Pak) 1 ve Pak2, CNF1, SopE ve DNT aktivitelerinin NLRP3 alevli algılaması için gereklidir. NLRP3 enflamasyon aktivasyonunun kinaz Pak1/2 düzenlemesi, K artı akışa bağlıydı ve Thr659'da Nek7'nin ve enflamasyon montajı ve aktivasyonunun alınmasını sağlayan NLRP3 fosforilasyonu yoluyla gerçekleşti. Fare enfeksiyonları sırasında, hem NLRP3 hem de Pak1 kimyasal inhibisyonu veya gen nakavtı, bakteriyemi sırasında CNF1-indüklediği bakteriyel klirensi önledi. Diğer NLRP3 enflamasyon aktivatörlerinin aksine, CNF1-tetiklenmiş IL-1ß salgılanması, GSDMD'den bağımsızdı ve piroptotik hücre ölümüne neden olmadı (Şekil 1). Toksin kaynaklı IL-1ß salgılanmasında yer alan mekanizmaları belirlemek için daha ileri çalışmalar gerekli olacaktır.RhoGTPazaktivasyon. Heyecan verici bir olasılık, GSDMD ve ESCRT mekanizması için açıklandığı gibi, hücre ölümü ile iltihaplanma arasındaki dengeyi kontrol etmek için bir hücre ölümü engelleme mekanizmasıyla birlikte CNF1-tetiklenmiş IL-1ß salgılanmasına başka GSDM'lerin dahil edilmesi olabilir. membran onarımını kontrol eder [57,58]. İnsan monosit kaynaklı makrofajlarda, CNF1 toksininin Pak/NLRP3 ekseni yoluyla algılanması korunur. Bununla birlikte, insanlarda enfeksiyon sırasında Pak ve NLRP3'ün rolünü ve Pak/NLRP3 sinyal ekseni eksikliklerinin enfeksiyona karşı artan duyarlılıkla ilişkili olup olmadığını belirlemek için daha ileri çalışmalara ihtiyaç vardır. RacGTPazları aktive eden virülans faktörlerinin NLRP3 tarafından algılanması, Salmonella'da sırasıyla SopE ve SptP ile, RacGTPazlar için GEF ve GAP gibi RacGTPazlara karşı antagonistik aktivitelerle virülans faktörlerinin aynı bakterilerde bir arada bulunmasını daha iyi açıklayabilir [59].

son sözler

Pyrin ve NLRP3 yanıcı korumaRhoGTPazlarenflamatuar aktivasyonu kontrol etmek için Ser / Thr kinazların katılımı ve kesin fosforilasyon bölgeleri gibi çarpıcı moleküler benzerlikleri paylaşır. İlginç bir şekilde, PKN fosforilasyonu enflamasyonu inhibe ederken, Pak fosforilasyonu enflamasyonu aktive eder. Bu Rho tarafından düzenlenen doğuştan gelen bağışıklık algılama mekanizmalarının ince ayarı, konağın mikrobiyal enfeksiyon ve iltihaplanma ile başa çıkması için muhtemelen gereklidir. Konak doğuştan gelen bağışıklık sisteminin 2 farklı kullanma nedenienflamasyonlarekranRhoGTPazetkinlik açık bir soru olmaya devam ediyor. Tek kolay cevap,RhoGTPazlarenfeksiyon sırasında konağın hayatta kalması için kritik öneme sahiptir.

teşekkürler

Taslağı eleştirel bir şekilde okudukları için Patrick Munro'ya teşekkür ederiz. Universite´ Cote d'Azur Uluslararası Bilimsel Görünürlük Ofisinden Abby Cuttriss'e profesyonel dil düzenlemesi için teşekkür ederiz.

Referanslar

1. Janeway CA. Asimtota mı yaklaşıyorsun? İmmünolojide Evrim ve Devrim. Cold Spring Harb Symp Quant Biol. 1989; 54(Bölüm 1):1–13.

2. Jones JDG, Dangl JL. Bitki bağışıklık sistemi. Doğa. 2006; 444:323–329.

3. Stuart LM, Paquette N, Boyer L. Efektörle tetiklenen ve modelle tetiklenen bağışıklık: hayvanların patojenleri nasıl algıladıkları. Nat Rev İmmunol. 2013; 13:199–206.

4. Diabate M, Munro P, Garcia E, Jacquel A, Michel G, Obba S, et al. Escherichia coli -hemolysin, bakteriyemi sırasında Rho GTPaz aktive edici toksin CNF1 tarafından tetiklenen anti-virulans doğuştan gelen bağışıklık tepkisine karşı koyar. PLoS Hastalığı. 2015; 11:e1004732.

5. Fischer NL, Naseer N, Shin S, Brodsky IE. Metazoanlarda efektörle tetiklenen bağışıklık ve patojen algılama. Nat Mikrobiyoloji. 2020; 5: 14–26.

6. Stuart LM, Boyer L. RhoGTPazlar—hayvanlarda efektörle tetiklenen bağışıklık için NODes. Hücre Res. 2013; 23:980–981.

7. Vance RE, Isberg RR, Portnoy DA. Patogenez kalıpları: doğuştan gelen bağışıklık sistemi tarafından patojenik ve patojenik olmayan mikropların ayrımı. Hücre Konağı Mikrop 2009; 6: 10–21.

8. Aktörler K. Konak düzenleyici GTPazları modifiye eden bakteriyel protein toksinleri. Nat Rev Mikrobiyol. 2011; 9: 487–498.

9. Gala´n JE. Bakteriyel Efektörlerin Tasarımında ve İşlevinde Ortak Temalar. Hücre Konağı Mikrop. 2009; 5:571–579.

10. Burridge K, Wennerberg K. Rho Rac Merkez Sahnede. Hücre. 2004; 116:167–179.

11. Jaffe AB, Salon A. RHO GTPASES: Biyokimya ve Biyoloji. Annu Rev Cell Dev Biol. 2005; 21:247–269.

12. Lougaris V, Baronio M, Gazzurelli L, Benvenuto A, Plebani A. RAC2 ve birincil insan bağışıklık eksiklikleri. J Leukoc Biol. 2020; 108:687–696.

13. El Masri R, Delon J. RHO GTPazlar: yeni ortaklardan karmaşık bağışıklık sendromlarına. Nat Rev İmmunol. 2021.

14. Clayton NS, Ridley AJ. Kanserde Rho GTPaz Sinyal Ağlarını Hedefleme. Front Cell Dev Biol. 2020; 8:222.

15. Brodsky IE, Medzhitov R. Bağışıklık sinyal ağlarının bakteriyel patojenler tarafından hedeflenmesi. Nat Hücre Biol. 2009; 11:521–526.

16. Bokoch GM. Doğal bağışıklığın Rho GTPazlar tarafından düzenlenmesi. Trendler Hücre Biol. 2005; 15:163–171.

17. Bishop AL, Salon A. Rho GTPazlar ve bunların efektör proteinleri. Biochem J.2000; 348:241–255.

18. Popoff MR. Bakteriyel faktörler, konakçıları içinde istila ve proliferasyonu teşvik etmek için ökaryotik Rho GTPaz sinyal kaskadlarından yararlanır. Küçük GTPazlar. 2014; 5.

19. Finlay BB. Rho GTPazları kullanan bakteriyel virülans stratejileri. Curr Top Microbiol Immunol. 2005; 291:1–10.

20. Schlumberger MC, Hardt WD. Salmonella tarafından tetiklenen fagositoz: RhoGTPase aktivasyonunun/deaktivasyonunun bakteriyel moleküler taklidi. Curr Top Microbiol Immunol. 2005; 291:29–42.

21. Boquet P, Lemichez E. Rho GTPazları hedefleyen bakteriyel virülans faktörleri: parazitlik mi, simbiyoz mu? Trendler Hücre Biol. 2003; 13:238–246.

22. Bruno VM, Hannemann S, Lara-Tejero M, Flavell RA, Kleinstein SH, Gala´n JE. Salmonella Typhimurium Tip III Salgı Efektörleri, Kültürlü Epitel Hücrelerinde Doğuştan Gelen Bağışıklık Tepkilerini Uyarır. PLoS Pathog 2009; 5:e1000538.

23. Keestra AM, Winter MG, Auburger JJ, Fraßle SP, Xavier MN, Winter SE, et al. Küçük Rho GTPazların manipülasyonu, NOD1 tarafından saptanan patojen kaynaklı bir süreçtir. Doğa. 2013; 496:233–237.

24. Sun H, Kamanova J, Lara-Tejero M, Gala´n JE. Salmonella, doğuştan gelen bağışıklık reseptörlerini atlayarak p21-aktive edilmiş kinazlar yoluyla proinflamatuar sinyali uyarır. Nat Mikrobiyoloji. 2018; 3:1122–1130.

25. Boyer L, Magoc L, Dejardin S, Cappillino M, Paquette N, Hinault C, et al. Patojen kaynaklı efektörler, Rac2 enziminin ve IMD veya Rip kinaz sinyal yolunun aktivasyonu yoluyla koruyucu bağışıklığı tetikler. Bağışıklık. 2011; 35:536–549.

26. Jamilloux Y, Magnotti F, Belot A, Henry T. Pirin iltihabı: Toksinleri inhibe eden RhoA GTPazlarını algılamaktan otoenflamatuar sendromları tetiklemeye kadar. Pathog Dis. 2018; 76.

27. Centola M, Aksentijevich I, Kastner DL. Kalıtsal Periyodik Ateş Sendromları: Yeni Bir İltihaplı Hastalık Ailesinin Moleküler Analizi. Hum Mol Genet. 1998; 7:1581–1588.

28. Ng J, Hirota SA, Gross O, Li Y, Ulke-Lemee A, Potentier MS, et al. Clostridium difficile toksininin neden olduğu iltihaplanma ve bağırsak hasarına, iltihaplanma aracılık eder. Gastroenteroloji. 2010; 139:542–552, 552.e1–3.

29. Aubert DF, Xu H, Yang J, Shi X, Gao W, Li L, et al. Bir Burkholderia Tip VI Efektörü, Pirin İltihabını Etkinleştirmek ve İltihabı Tetiklemek için Rho GTPazlarını Deamidize Eder. Hücre Konağı Mikrop. 2016; 19:664–674.

30. Xu H, Yang J, Gao W, Li L, Li P, Zhang L, et al. Pyrin inflamatuarı tarafından Rho GTPazların bakteriyel modifikasyonlarının doğuştan gelen bağışıklık algılaması. Doğa. 2014; 513:237–241.

31. Gao W, Yang J, Liu W, Wang Y, Shao F. Siteye özgü fosforilasyon ve mikrotübül dinamikleri, Pyrin enflamatuar aktivasyonunu kontrol eder. Proc Natl Acad Sci ABD A. 2016; 113:E4857–4866.

32. Park YH, Wood G, Kastner DL, Chae JJ. Otoinflamatuar hastalıklar FMF ve HIDS'de Pyrin inflamatuar aktivasyonu ve RhoA sinyali. Nat İmmünol. 2016; 17:914–921.

33. Kanneganti A, Malireddi RKS, Saavedra PHV, Vande Walle L, Van Gorp H, Kambara H, et al. GSDMD, Ailesel Akdeniz Ateşi fare modelinde otoinflamatuar patoloji için kritiktir. J Uzm Med. 2018; 215:1519–1529.

34. Medici NP, Rashid M, Bliska JB. Yersinia Efektörleri YopE ve YopT Tarafından Tetiklenen Makrofajlarda Pyrin Fosforilasyonu ve Enflamasyon Aktivasyonunun Karakterizasyonu. Bağışıklık bulaştırın. 2019; 87.

35. Chung LK, Park YH, Zheng Y, Brodsky IE, Hearing P, Kastner DL, et al. Yersinia Virülans Faktörü YopM, Pyrin Inflammasome'ın Tip III Efektörle Tetiklenen Aktivasyonunu Engellemek için Konak Kinazları Kaçırır. Hücre Konağı Mikrop. 2016; 20:296–306.

36. Park YH, Remmers EF, Lee W, Ombrelo AK, Chung LK, Shilei Z, et al. İnsan pirinindeki eski ailesel Akdeniz ateşi mutasyonları ve Yersinia pestis direnci. Nat İmmünol. 2020; 21:857–867.

37. Ratner D, Orning MPA, Proulx MK, Wang D, Gavrilin MA, Wewers MD, et al. Yersinia pestis Efektör YopM, Pyrin Enflamasyon Aktivasyonunu Engeller. PLoS Hastalığı. 2016; 12:e1006035.

38. Dukuzumuremyi JM, Rosqvist R, Hallberg B, Akerstro¨m B, Wolf-Watz H, Schesser K. Yersinia protein kinaz A, konakçı faktör ile indüklenebilir RhoA/Rac-bağlayıcı virülans faktörüdür. J Biol Chem. 2000; 275:35281–35290.

39. Dominguez R. Yıkıcı bakteriler, hücre iskeletini ele geçiren cephaneliklerinde yeni numaralar ortaya koyuyor. Nat Yapı Mol Biol. 2015; 22:178–179.

40. Schnappauf O, Chae JJ, Kastner DL, Aksentijevich I. The Pyrin Inflammasome in Health and Disease. Ön Bağışıklık. 2019; 10:1745.

41. Van Gorp H, Saavedra PHV, de Vasconcelos NM, Van Opdenbosch N, Vande Walle L, Matusiak M, et al. Ailesel Akdeniz ateşi mutasyonları, Pyrin enflamatuar aktivasyonunda mikrotübüller için zorunlu gereksinimi kaldırır. Proc Natl Acad Sci ABD A. 2016; 113:14384–14389.

42. Agostini L, Martinon F, Burns K, McDermott MF, Hawkins PN, Tschopp J. NALP3, Muckle-Wells Otoinflamatuar Bozukluğunda Artan Aktiviteye Sahip Bir IL -1 -İşlenen Enflamasyonu Oluşturur. Bağışıklık. 2004; 20:319–325.

43. Ridker PM, Everett BM, Thuren T, MacFadyen JG, Chang WH, Ballantyne C, et al. Aterosklerotik Hastalık için Canakinumab ile Antiinflamatuar Tedavi. N İngilizce J Med. 2017; 377:1119–1131.

44. Masters SL, Dunne A, Subramanian SL, Hull RL, Tannahill GM, Sharp FA, et al. Adacık amiloid polipeptidi tarafından NLRP3 enflamasomunun aktivasyonu, tip 2 diyabette gelişmiş IL-1 için bir mekanizma sağlar. Nat İmmünol. 2010; 11:897–904.

45. Martinon F, Pe´trilli V, Mayor A, Tardivel A, Tschopp J. Gut ile ilişkili ürik asit kristalleri, NALP3 inflamatuarını aktive eder. Doğa. 2006; 440:237–241.

46. ​​Alena Batağan, Florian Hoss, Eicke Latz. Aterosklerozda NLRP3 Enflamasyon ve IL-1 Yolu. Sirk Res. 2018; 122:1722–1740.

47. Dufies O, Doye A, Courjon J, Torre C, Michel G, Loubatier C, et al. Escherichia coli Rho GTPaz aktive edici toksin CNF1, farelerde bakteriyemi sırasında p21-aktive edilmiş kinazlar-1/2 yoluyla NLRP3 enflamasyon aktivasyonuna aracılık eder. Nat Mikrobiyoloji. 2021;1–12.

48. Hornung V, Bauernfeind F, Halle A, Samstad EO, Kono H, Rock KL, et al. Silika kristalleri ve alüminyum tuzları, fagozomal istikrarsızlaştırma yoluyla NALP-3 enflamasyon aktivasyonuna aracılık eder. Nat İmmünol. 2008; 9:847–856.

49. Mariathasan S, Weiss DS, Newton K, McBride J, O'Rourke K, Roose-Girma M, et al. Cryopyrin, toksinlere ve ATP'ye yanıt olarak enflamasyonu aktive eder. Doğa. 2006; 440:228–232.

50. Zhou R, Yazdi AS, Menu P, Tschopp J. NLRP3 inflamatuar aktivasyonunda mitokondri için bir rol. Doğa. 2011; 469:221–225.

51. Yang Y, Wang H, Kouadir M, Song H, Shi F. NLRP3 enflamatuar aktivasyonu ve inhibitörlerinin mekanizmalarındaki son gelişmeler. Hücre Ölüm Dis. 2019; 10:128.

52. He Y, Zeng MY, Yang D, Motro B, Nu´ñez G. Nek7, potasyum akışının aşağısında NLRP3 aktivasyonunun temel bir aracısıdır. Doğa. 2016; 530:354–357.

53. Sharif H, Wang L, Wang WL, Magupalli VG, Andreeva L, Qiao Q, et al. NEK7- lisanslı NLRP3 inflamatuar aktivasyonu için yapısal mekanizma. Doğa. 2019; 570:338–343.

54. Shi H, Wang Y, Li X, Zhan X, Tang M, Fina M, et al. NLRP3 aktivasyonu ve mitoz, yeni bir enflamasyon bileşeni olan NEK7 tarafından koordine edilen birbirini dışlayan olaylardır. Nat İmmünol. 2016; 17:250.

55. Müller AJ, Hoffmann C, Galle M, Broeke AVD, Heikenwalder M, Falter L, et al. S. Typhimurium Efektör SopE, Bağırsak İltihabını Başlatmak için Stromal Hücrelerde Kaspaz-1 Aktivasyonunu İndükler. Hücre Konağı Mikrop. 2009; 6:125–136.

56. Hoffmann C, Galle M, Dilling S, Kapıppeli R, Müller AJ, Songhet P, et al. Makrofajlarda, S. Typhimurium'un SopE ile Kaspaz-1 Aktivasyonu ve Tip III Salgı Sistemi-1, Flagellin Yokluğunda İlerleyebilir. PLoS BİR. 2010; 5.

57. Ruhl S, Shkarina K, Demarco B, Heilig R, Santos JC, Broz P. ESCRT'ye bağımlı membran onarımı, GSDMD aktivasyonunun aşağı akışındaki piroptozu negatif olarak düzenler. Bilim. 2018; 362:956–960.

58. Evavold CL, Ruan J, Tan Y, Xia S, Wu H, Kagan JC. Gözenek Oluşturan Protein Gasdermin D, Canlı Makrofajlardan İnterlökin -1 Salgısını Düzenler. Bağışıklık. 2018; 48:35–44.e6.

59. Fu Y, Gala´n JE. Bir salmonella proteini, Rac-1 ve Cdc42'yi antagonize ederek bakteri istilasından sonra konakçı hücrenin geri kazanılmasına aracılık eder. Doğa. 1999; 401:293–297.

Daha fazlasını isteyin: david.deng@wecistanche.com WhatApp:86 13632399501