IgE Otoantikorları: Adaptif Bağışıklığa Doğuştan Bir Bağlantı

IgE antikoru ilk olarak 1919'da kan nakli sırasında alerjik reaksiyonlara neden olan serum faktörünün aranmasıyla keşfedildi ve daha sonra 1960'larda ayrı bir antikor alt sınıfı olarak tanımlandı.1 IgE çoğunlukla aşırı duyarlılık, parazit enfeksiyonu ve zehir nötralizasyonu. Sistemik olarak, IgE çoğunlukla mukozal yüzeylere yakın lokalizedir ve aerosol maruziyeti yoluyla bile çok küçük miktarlarda antijen tarafından aktive edilebilir. Doğuştan gelen bağışıklık hücrelerini aktive etmek için bağışıklık sisteminde bekçi işlevi görür.2 Bununla birlikte, son araştırmalar, IgE yanıtlarının yabancı antijenlerle sınırlı olmadığını, çünkü birçok otoenflamatuar hastalıkta da bulunabildiklerini ve potansiyel olarak otoimmün yanıtlara katkıda bulunabildiklerini ortaya koymuştur. Tablo I).

Kan transferi ve bağışıklık arasındaki ilişki karmaşıktır. Kan transferi, bağışıklık sistemindeki beyaz kan hücrelerinin sayısını ve işlevini doğrudan etkileyebilir. Aynı zamanda bağışıklık sistemindeki hücreler de kan transferinin oluşmasını ve ilerlemesini etkileyebilir. Spesifik olarak, kandaki beyaz kan hücreleri vücudun farklı bölgelerine göç edebilir ve bağışıklık tepkisine katılabilir. Beyaz kan hücrelerindeki lenfositler, T hücreleri ve B hücrelerine ayrılır. T hücreleri, enfekte olmuş hücreleri doğrudan öldürebilir ve bir bağışıklık tepkisini teşvik etmek için diğer bağışıklık hücrelerine sinyaller gönderebilir. B hücreleri, bağışıklık sisteminin patojenleri tanımasına ve yok etmesine yardımcı olmak için antikorlar salgılayabilir. Bununla birlikte, kan değişimleri meydana geldiğinde, patojenler ve diğer hastalığa neden olan maddeler kan yoluyla vücudun diğer bölgelerine geçerek bağışıklık sisteminin aşırı aktivasyonuna ve enflamatuar tepkiye yol açabilir.

Bu, bağışıklık sisteminin hasar görmesine ve tükenmesine yol açarak vücudun bağışıklığını azaltabilir ve onu diğer enfeksiyonlara karşı daha savunmasız hale getirebilir. Bu nedenle, bağışıklık sisteminin sağlıklı bir durumda kalması, kan nakli ile ilişkili hastalıkların önlenmesi ve tedavisi için çok önemlidir. Bu, makul bir beslenme durumunu sürdürmek, yeterli uyku ve stresi azaltmak gibi bazı yaşam alışkanlıklarını ve ayrıca aşılar ve düzenli bağışıklık izleme gibi önleyici tedbirleri içerir. Bağışıklığı geliştirmenin önemi görülebilir. Cistanche'nin bağışıklığı artırabildiğini ve Cistanche'deki polisakkaritlerin insan bağışıklık sisteminin bağışıklık yanıtını düzenleyebildiğini, bağışıklık hücrelerinin stres yeteneğini iyileştirebildiğini ve bağışıklık hücrelerinin bakterisidal etkisini artırabildiğini bulduk.

Tıklayın cistanche tubulosa faydaları

IgE antikorları üreten B hücreleri, Cε ağır zincirini önceden düzenlenmiş VDJ antijen bağlama alanına bağlayan sınıf değiştirme rekombinasyonu (CSR) yoluyla üretilir. Antikor geni daha sonra somatik hipermutasyon yoluyla antijen bağlanması için güçlendirilir. Her iki sürece de enzim aktivasyonunun neden olduğu deaminaz (AID) aracılık eder ve germinal merkez (GC) reaksiyonu ile birleştirilir. Sınıf değiştirme, erken GC reaksiyonunda veya hatta oluşumundan önce meydana gelen erken bir olaydır.3 IgE söz konusu olduğunda, değiştirme, ya doğrudan saf B hücreleri tarafından eksprese edilen Cm/Cd sabit bölgelerinden ya da IgG1 yoluyla ardışık bir şekilde gerçekleşebilir. (Cg1).4 Ardışık IgE değişiminin, hali hazırda afinite olgunlaşmasından geçmiş olan IgG1- pozitif bellek hücrelerinin yeniden etkinleştirilmesi yoluyla meydana gelmesi muhtemeldir.

Alternatif olarak, IgE'ye geçiş, ekstrafoliküler B hücre yanıtları sırasında da meydana gelebilir. Bu tipik olarak, somatik hipermutasyonun olmaması nedeniyle düşük afiniteli tepkiler üretir. Diğer immünoglobulin alt sınıflarıyla karşılaştırıldığında, IgE yalnızca eser miktarlarda bulunur ve farelerde 8 güne kadar dolaşımda kalabilen IgG'den çok daha kısa yarılanma ömrüne (12 saat) sahiptir.5 IgE antikorları 2 farklı bağlanabilir Fc reseptörleri, yani yüksek afiniteli reseptör FcεRI ve düşük afiniteli reseptör FcεRII (CD23). Bu 2 reseptör, farklı reseptör ailelerine aittir, FcεRI içeren antikor alanları ve CD23, bir C-tipi lektindir. FcεRI, granülosit, monosit ve dendritik hücre (DC) alt popülasyonlarında ifade edilir.

Buna karşılık, CD23 reseptörü, B hücreleri ve foliküler DC'ler tarafından eksprese edilir ve makrofajlar, DC'ler ve eozinofiller üzerinde yukarı regüle edilebilir. IgE'nin Fc reseptörlerine bağlanması glikosilasyondan etkilenir. Sabit alan 3'te spesifik bir N-bağlı sialik asidin FceRI'ye bağlanmak için gerekli olduğu gösterilmiştir. IgE ile birleştirilmiş artan siyalik asit içeren glikosilasyon modelleri, enflamatuar hastalık ve siyalik asidin uzaklaştırılması, azalan anafilaktik tepkiler ile ilişkilidir.6 B hücresi aktivasyonu ve IgE'ye geçiş, CD40-aracılı kostimülasyon ve T'den ekstra sinyaller gerektirir hücreler, özellikle CD41 TH2 hücreleri ve foliküler T yardımcı hücreler (TFH) hücreleri. Sitokinler arasında IL-4/IL-13, IgE CSR'nin en önemli indükleyicisidir.

IFN-g, TGF-b ve IL-2 gibi diğer sitokinler bu yanıtı etkisiz hale getirir. B hücrelerinde IL-4/IL-13 reseptör aktivasyonunun aşağı akış sinyalleri, temel CSR için gerekli olan AID gibi bir transkripsiyon faktörleri ağına ve sinyal dönüştürücü de dahil olmak üzere IgE'ye yönelen faktörlere bağlıdır. ve transkripsiyon 6 (STAT6) ve NFIL-3'nin etkinleştiricisi (Şekil 1). Yakın zamanda yapılan bir çalışma, TFH13 hücreleri (IL-4, IL-5, IL-13 ve azaltılmış miktarlarda IL-21 üreten) adı verilen yeni bir alt kümenin yüksek- afinite IgG1 ve IgE.7 IgE anahtarını çalıştıran IL-4 kaynağı, GATA3hi TH2 hücreleri yerine Bcl61 TFH hücreleridir.

Bu kısmen, TH2 hücrelerinin sekonder lenfoid organlardan ziyade öncelikle periferik dokularda bulunması gerçeğiyle açıklanabilir. IL21 de önemlidir, çünkü daha düşük bir IL-21 seviyesi olduğunda IgE anahtarı daha güçlüdür. B hücrelerinin TFH hücre güdümlü aktivasyonuna, düzenleyici T (Treg) hücre alt kümeleri tarafından karşı konulur. Treg hücrelerinin alt kümeleri ayrıca, TFH hücrelerine ve B hücresi aktivasyonuna ve spesifik olarak IgE'ye sınıf geçişine yönelik baskılayıcı bir işleve sahip timik öncüllerden gelişen, yakın zamanda açıklanan foliküler Treg hücrelerini (Tfr hücreleri) içerir. Fare modellerinde Tfr hücrelerinin silinmesi ayrıca TFH13 hücrelerinin aktivasyonunu arttırır, bu da kendi kendine reaktif IgG ve IgE düzeylerinin artmasına neden olur (Şekil 1).

Geleneksel olmayan T hücreleri, IgE antikor yanıtlarının düzenlenmesinde de yer alır. Bunlardan en çok çalışılan değişmez NKT (iNKT) hücreleridir. Glikolipid güdümlü B hücresi yanıtında, iNKT hücreleri, kostimülasyon ve göç modelleri kapasitesi bakımından TFH hücrelerine benzeyen iNKTFH hücreleri haline gelir. IgE yanıtlarında ve otoimmünitede iNKT hücreleri, B-yardımcı nötrofiller (NBH'ler) tarafından desteklenen negatif düzenleme uygular. Otoinflamasyonu indüklemek için IL-18 kullanan bir model sistemde, NBH'ler, B hücresi aktivasyonunu ve IgE üretimini indüklemek için dalağa göç eder. Bu yanıt, nötrofiller tarafından aktive edilen ve polarize edilen iNKT hücreleri tarafından negatif olarak düzenlendi. iNKT hücreleri, B hücrelerinin otoreaktif IgE antikorları üretmesini önleyen FAS aracılı mekanizmalar yoluyla öldürmeyi indükledi.

Glikolipid, IL-18 ile birlikte enjekte edildiğinde, NKT hücreleri polarizasyonu değiştirerek iNKTFH hücrelerine dönüşür. Bu iNKTFH hücreleri daha sonra bunun yerine yanıtı destekler ve ayrıca bir romatoid artrit modelinde otoimmüniteyi arttırır. IL-18- ve NBH güdümlü IgE yanıtının, TFH13-yöntemli IgE yanıtlarıyla bağlantılı olup olmadığını görmek için daha ileri çalışmalara ihtiyaç vardır. Bir hipotez, yanıtın çok hızlı ve ekstrafoliküler olması nedeniyle, IL-18 kaynaklı IgE değişiminin IgG1 yoluyla gerçekleşmediğidir (Şekil 1). Ayrıca IL-18, IFN-g üretiminin baskın olduğu bir sitokin profilini indükler, bu da tepkinin farklı şekilde başlatıldığını ve düzenlendiğini düşündürür.

IgE üretimine giden potansiyel olarak farklı yollar, muhtemelen IgE belleğinin farklı şekillerde eklenmesine katkıda bulunur. Bu, farelerde gösterildiği gibi (GC fenotipli IgG1 ve IgE B hücrelerinin transferi kullanılarak), yalnızca IgG1 hücrelerinin belleğe yol açtığı gösterildiği gibi, bellek üretimine bağlanabilir. Bu, sıralı anahtarlamanın ve GC yanıtının IgE belleği için daha önemli olduğunu düşündürür. Ek olarak, nötrofillerin, nötrofil hücre dışı tuzakları (NET) oluşumu yoluyla otoantijenlerin kaynağı olduğu öne sürülmüştür, ancak bunun doğrudan oto-IgE yanıtlarına bağlanıp bağlanmadığı belirlenmemiştir.

iNKT hücrelerinin eksikliği, enflamatuar hastalıklarda oto-IgE ile de bağlantılıdır. STAT3 gen mutasyonlarının neden olduğu bir hastalık olan hiper-IgE sendromlu insanlarda azalmış sayıda iNKT hücresi bulunur. iNKT hücrelerindeki azalma, iNKT hücrelerini yeniden programlayan IL-18 dahil olmak üzere oldukça inflamatuar sitokinlerle ilişkilidir. Atopik egzaması olan hastalarda serumda IL-18 seviyesi yükselir ve atopik egzaması ve düzensiz iNKT hücreleri olan hastaların IgE seviyesi ile ilişkilidir. IFN-g ve IL-4 üreten iNKT hücreleri, B hücreleriyle birlikte atopik egzamanın deri lezyonlarındaki hücresel sızmanın bir parçasıdır.9 IgE seviyesini ölçmek için, doku DNA'sı tespit edilerek yerinde geçiş halkaları belirlenebilir CSR'den sonra eksize edilir. Bu yöntemi kullanarak, bir sistemik skleroz çalışmasının yazarları, deride bulunan B hücrelerinde doğrudan ve sıralı geçişin meydana geldiğini gösterdi. Klinik olarak, SLE, otoimmün büllöz hastalıklar, kronik spontan ürtiker, karışık bağ dokusu hastalığı, romatoid artrit ve diğerleri dahil olmak üzere birçok otoimmün hastalıkta serumda artmış self-reaktif IgE antikor seviyeleri bulunmuştur (Tablo I).

Bununla birlikte, IgE'nin varlığı atopi ile ilişkili değildir çünkü astım ve egzama dahil olmak üzere alerji sıklığı, otoimmün bozukluğu olan hastalarda daha yüksek değildir. Bu, etki mekanizmalarının özgüllükle bağlantılı olduğunu düşündürür ve gerçekten de birçok çalışma, spesifik otoreaktif IgE ile hastalık aktivitesi arasında güçlü bir bağlantı olduğunu göstermiştir. IgE güdümlü patoloji için olası bir yol, plazmasitoid DC'leri aktive eden kendi kendine reaktif bağışıklık kompleksleri tarafından üretilen tip 1 interferonlardır. Anti-DNA IgE antikorları, FcεRI'ye bağlanarak pDC'lerde Toll benzeri reseptör 9 aktivasyonlarını artırabilir, bu da artan IFN-g üretimine yol açar. Bu, IgE'nin glomerülonefrit ile bağlantılı olarak iltihaplanmayı teşvik etmek için bazofilleri aktive ettiği, Lyn eksikliği olan lupus eğilimli fareler tarafından kanıtlanır. Hastalık etiyolojisi ile ilgili olarak, LYN geninin polimorfizmlerinin SLE hastalığı ile ilişkili olduğu gösterilmiştir. Ek olarak, otoreaktif olmayan toplam IgE'nin koruyucu etkisinin, FcεRI ile tetiklenen plazmasitoid DC'ler tarafından IFN-a salgılanmasının inhibisyonu yoluyla öne sürülmüştür.10

Otoimmün hastalığın tedavisi için spesifik olarak IgE ve onu üreten B hücrelerini hedeflemenin klinik önemi henüz belirlenmemiştir. Atopik dermatit için anti-IgE tedavisi, çeşitli sonuçlar vermiş ve serum IgE seviyesindeki azalmalara ve granülositlerdeki FcεRI ekspresyonunda azalmaya rağmen, bu tür bir tedavinin klinik semptomlarda çok az iyileşme sağladığı belirlenmiştir. Omalizumabın SLE ve büllöz pemfigoid hastalık aktivitesini hafifletebileceği de gösterilmiştir. Enflamatuar mekanizmaların bir kısmı IgE'den bağımsız olabilir ve bu molekülü spesifik olarak hedeflemek yeterli olmayabilir. Öte yandan, IgE üretimi de dahil olmak üzere otoimmünite vermek için kırılan tolerans mekanizmaları muhtemelen daha geniştir ve burada oto-IgE'nin saptanması, tedavi etkinliğinin veya hastalık aktivitesinin bir göstergesi olabilir. Ayrıca, Fc reseptörü bağlanmasını modüle etmek için antikorların glikosilasyon modellerini hedefleyen tedavilerin geliştirilmesi, tedavi için yeni yollar sağlayabilir.

REFERANSLAR

1. Johansson SG. Astımda yeni bir immünoglobulin sınıfının (IgND) yükseltilmiş seviyeleri. Lancet 1967;2:951-3.

2. Auge J, Vent J, Agache I, Airaksinen L, Campo Mozo P, Chaker A, et al. Nazal alerjen zorluklarının standardizasyonuna ilişkin EAACI görüş belgesi. Alerji 2018; 73:1597-608.

3. Roco JA, Mesin L, Binder SC, Nefzger C, Gonzalez-Figueroa P, Canete PF, et al. Sınıf değiştirme rekombinasyonu germinal merkezlerde nadiren meydana gelir. Bağışıklık 2019;51:337-50.e7.

4. Ramadani F, Bowen H, Upton N, Hobson PS, Chan YC, Chen JB, et al. İnsan IgE eksprese eden B hücrelerinin ve plazma hücrelerinin ontogenezi. Alerji 2017;72:66-76. 5. Vieira P, Rajewsky K. Yetişkin farelerde serum immünoglobulinlerinin yarı ömürleri. Eur J Immunol 1988;18:313-6.

6. Shade KC, Conroy ME, Washburn N, Kitaoka M, Huynh DJ, Laprise E, et al. İmmünoglobulin E'nin siyalilasyonu, alerjik patojenitenin bir belirleyicisidir. Doğa 2020;582:265-70.

7. Gowthaman U, Chen JS, Zhang B, Flynn WF, Lu Y, Song W, et al. Anafilaktik IgE'yi yönlendiren bir T foliküler yardımcı hücre alt kümesinin tanımlanması. Bilim 2019;365.

8. Enoksson SL, Grasset EK, Hagglof T, Mattsson N, Kaiser Y, Gabrielsson S, et al. Enflamatuar sitokin IL-18, doğal öldürücü T hücreleri tarafından düzenlenen kendi kendine reaktif doğuştan gelen antikor tepkilerini indükler. Proc Natl Acad Sci USA 2011;108: E1399-407.

9. Lind SM, Kuylenstierna C, Moll M, E DJ, Winqvist O, Lundeberg L, et al. IL-18, atopik egzamada otoreaktif aktivasyon yoluyla değişmez NKT hücre popülasyonunu çarpıtır. Eur J Immunol 2009;39:2293-301.

10. Augusto JF, Truchetet ME, Charles N, Blanco P, Richez C. Lupus patogenezinde IgE: Dostlar mı, düşmanlar mı? Otoimmün Rev 2018;17:361-5.

For more information:1950477648nn@gmail.com